原發(fā)性膽管細(xì)胞型肝癌診治進(jìn)展

袁紅利

(陜西省扶風(fēng)縣人民醫(yī)院 陜西 扶風(fēng) 722200)

原發(fā)性膽管細(xì)胞型肝癌(cholangiocarcinoma，CC)是僅次于肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular－carcinoma，HCC)的第二大原發(fā)性肝癌，占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的5% ～30%[1]。CC缺乏特異性影像學(xué)表現(xiàn)和血清學(xué)檢查，導(dǎo)致CC術(shù)前診斷十分困難，診斷符合率低。根治性手術(shù)切除是膽管細(xì)胞癌最佳的治療方法，但是許多患者一經(jīng)診斷，病變已進(jìn)入晚期，腫瘤常無法切除，根治性手術(shù)切除率僅為12%[2]，預(yù)后很差。近半個世紀(jì)以來，全球CC發(fā)病率有明顯的上升趨勢。美國的一項調(diào)查結(jié)果顯示，從1976年到2000 年，發(fā)病率增加了 1 倍，為0.71/10 萬[3]。

1 原發(fā)性膽管細(xì)胞型肝癌的病因

原發(fā)性膽管細(xì)胞型肝癌病因還不明確，目前的研究發(fā)現(xiàn)可能與下列因素關(guān)系密切:① 膽管結(jié)石。這在西方國家非常少見，而在亞洲相當(dāng)普遍。在日本，有6% ～18%手術(shù)的CC患者同時發(fā)現(xiàn)有肝內(nèi)膽管結(jié)石，在中國臺灣則高達(dá)70%。我國一項調(diào)查顯示，約1/3的CC患者合并膽管結(jié)石。② HBV/HCV感染。日本有學(xué)者對600例HCV患者隨訪0～18.5年，平均7.2年，CC的發(fā)病率為0.3%，高于當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳旱?000倍。我國的CC患者HBV的感染率高達(dá)48.4%，HCV僅為2.9%，提示在我國HBV是CC發(fā)生的主要原因。這是由于西方國家多為HCV感染，而我國則是主要是HBV感染[2]。③寄生蟲感染，包括麝貓后睪吸蟲和華支睪吸蟲。麝貓后睪吸蟲是CC的確定致病因素。麝貓后睪吸蟲流行的國家(泰國、老撾等)CC的發(fā)生率高，泰國CC的發(fā)生率最高(87/10萬)。華支睪吸蟲感染主要流行于中國，朝鮮等地。④ 纖維性多囊肝、膽總管囊腫和卡羅利綜合征(先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥)等。增生－發(fā)育不良－癌變這一順序性變化在膽管致癌作用中很明顯，被認(rèn)為是CC的癌前病變或是臨界病變。⑤原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。在PSC診斷后第1年內(nèi)有37%的患者將發(fā)展成膽管癌，以后隨時間的延長癌變的發(fā)生率增加。PSC合并潰瘍性結(jié)腸炎是最確切的危險因素之一。⑥化學(xué)致癌物。暴露二氧化釷(早期使用的造影劑)與膽管癌的發(fā)生強(qiáng)烈相關(guān)，其危險性比普通人群增加300倍。⑦其他可能的病因還有酒精性肝病、非特異性肝硬化、糖尿病、炎癥性腸病。上述致病因素均可導(dǎo)致膽管的慢性炎癥，引起上皮細(xì)胞死亡、增殖進(jìn)而發(fā)生腫瘤。

2 病理學(xué)分型

目前最普遍的是日本肝癌協(xié)會提出的分類方法，該方法對CC的大體外觀、生物學(xué)行為、生長特征均做了描述，有助于放射學(xué)解釋、臨床優(yōu)化治療方案以及判斷預(yù)后，被認(rèn)為是目前最合理的分類方法。根據(jù)肉眼分類，CC可分為腫塊型、膽管周圍浸潤型、膽管內(nèi)型和腫塊加膽管周圍浸潤型(混合型)。① 腫塊型:病理大體觀腫塊型呈質(zhì)硬灰白色，浸潤性生長。由不同分化程度的管狀結(jié)構(gòu)形成導(dǎo)管及致密的纖維基質(zhì)組成，邊緣不規(guī)則，邊界清楚無包膜，周圍常有衛(wèi)星結(jié)節(jié)。該型CC常見，多發(fā)生于外周小膽管，向外穿透血管壁后呈膨脹性生長形成結(jié)節(jié)狀腫瘤，也可通過淋巴管侵犯Glisson鞘。生物學(xué)行為和HCC相似，易侵犯門靜脈分支，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。黏液腺癌罕見，以膽管內(nèi)分泌大量黏液為特點(diǎn)，也稱膠樣癌，產(chǎn)生黏液的CC相對預(yù)后較好。②膽管周圍浸潤型:大體觀為灰白色硬化結(jié)節(jié)，呈伸長的、針狀或樹枝狀，膽管壁不規(guī)則增厚，管腔部分狹窄甚至完全閉塞。多發(fā)生于較大的肝內(nèi)膽管，沿膽管壁經(jīng)門管區(qū)Glisson鞘的神經(jīng)和神經(jīng)周圍間隙向肝門方向擴(kuò)散，易侵犯周圍肝組織，包繞大的血管，發(fā)生肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。③ 膽管內(nèi)型:大體觀為擴(kuò)張膽管內(nèi)乳頭狀或顆粒狀腫瘤，有時很像瘤栓。該型較少見，多發(fā)生在近肝門的較大肝內(nèi)膽管，易產(chǎn)生粘液，并可沿黏膜層形成多發(fā)腫瘤，預(yù)后相對較好。④ 混合型:腫塊并膽管周圍浸潤型是最常見的混合類型，兼有腫塊型和膽管周圍浸潤型的生長方式和形態(tài)特征，預(yù)后最差。組織學(xué)分類可分為腺癌(乳頭狀腺癌、黏液腺癌、透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞癌)、腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌，其中腺癌最常見，約占90%。根據(jù)腫瘤組織分化程度可分為高分化、中分化、低分化和未分化。CC主要以高分化和中分化為主，低分化較少，未分化罕見。腫塊型以中低分化癌居多;膽管周圍浸潤型則大多為高分化癌，其內(nèi)含有豐富的纖維組織，管內(nèi)生長型大多為惡性程度較低的乳頭狀腺癌。

3 臨床表現(xiàn)

原發(fā)性膽管細(xì)胞型肝癌缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，最常見的3大癥狀是腹痛、貧血和體重減輕，黃疸的發(fā)生率很低。肝臟代償功能好的患者，即使疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期，也沒有明顯的癥狀，往往是在體檢中意外發(fā)現(xiàn)肝臟病變。我們的20例CC患者中有40%為意外發(fā)現(xiàn)。肝功檢查中ALT、AST對CC的診斷幫助不大，ALP、GGT升高可能反映了腫瘤造成的局部膽管引流障礙，對CC的診斷有很好的預(yù)示作用。CA19－9是目前最常用的檢查CC的腫瘤標(biāo)志物，高于129U/mL的敏感性和特異性明顯提高，但在膽管炎，酒精性肝病和其他惡性腫瘤中也可以升高。CEA、CA125等多無特異性，陽性率低。有研究認(rèn)為CK7、CKl9、CK20、EMA和CEA是膽管上皮來源的腫瘤的標(biāo)志物[4]。

4 影像學(xué)檢查

4.1 B超檢查 B超檢查很難定性，但可以發(fā)現(xiàn)病變及局部擴(kuò)張的膽管，CC具有“蝴蝶征”(即回聲不均的腫瘤團(tuán)塊與其周圍擴(kuò)張的左右膽管)的特征性表現(xiàn)。多普勒超聲能探查到腫瘤的血供及淋巴結(jié)、肝動脈、門靜脈受侵犯情況。腫瘤內(nèi)部門靜脈分支血流信號消失亦是CC的特征性聲像改變。超聲內(nèi)鏡和膽管內(nèi)超聲可清楚顯示腫瘤和周圍臟器的關(guān)系。還可在超聲引導(dǎo)下行淋巴結(jié)穿刺活檢，但此方法會導(dǎo)致腫瘤播散，不提倡使用。

4.2 CT平掃 CT平掃對CC的定性診斷幫助不大，但可以判斷腫瘤是否侵犯門靜脈及肝動脈，對分期、術(shù)前準(zhǔn)備和血管周圍浸潤評估方面等很有幫助。螺旋CT可作為CC較好的檢查方法，增強(qiáng)掃描有利于提高定性診斷的能力和檢出率。CC最常見的增強(qiáng)模式是“延期強(qiáng)化”，這是因為腫瘤的外周由大量的癌細(xì)胞和少量纖維組織構(gòu)成，而腫瘤的中心區(qū)主要由纖維組織構(gòu)成，造影劑在纖維組織間質(zhì)與血管之間彌散緩慢，而后從纖維間質(zhì)經(jīng)血管清除也慢，就出現(xiàn)了“延期強(qiáng)化”這一有診斷意義的征象。CT肝動脈造影以及CT肝動脈性門靜脈造影是把CT動態(tài)掃描與血管造影技術(shù)相結(jié)合的檢查，可提供有關(guān)門靜脈、肝靜脈受累以及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的更多信息。三維螺旋CT膽道造影診斷CC的準(zhǔn)確性高于CT和超聲，與ERCP相似，是一個有應(yīng)用前途的診斷手段。

4.3 MRI MRI是最有效的影像學(xué)檢查方法。在MRI上，CC的特征為T1加權(quán)像上低信號，T2加權(quán)像上高信號，在T2加權(quán)像上中央低信號表示腫瘤中央壞死，動態(tài)增強(qiáng)掃描早期表現(xiàn)為不全性邊緣強(qiáng)化，晚期則表現(xiàn)為進(jìn)行性同心性強(qiáng)化，這種現(xiàn)象在CC中最為常見。MRCP(磁共振胰膽管成像技術(shù))更能提高對腫瘤周圍輕度擴(kuò)張膽管的顯示率。腫瘤周圍肝內(nèi)膽管局部擴(kuò)張是CC診斷的重要特征之一，肝臟被膜回縮的征象亦有一定的特征性。

4.4 PTC(經(jīng)皮肝穿刺膽管造影)和ERCP(內(nèi)鏡逆行膽胰管造影) PTC和ERCP分別從膽管近端和遠(yuǎn)端顯示腫瘤形態(tài)、部位及侵襲范圍，主要用于管周浸潤型和管內(nèi)生長型的診斷，可直觀顯示膽管狹窄及管內(nèi)充盈缺損情況。ERCP為有創(chuàng)檢查，如果膽管有梗阻，容易發(fā)生梗阻上方膽管的感染。國外有ERCP下對膽汁取樣，檢查膽汁細(xì)胞學(xué)，聯(lián)合組織學(xué)活檢來診斷CC。PTC可行膽道引流，對肝門部阻塞病變的病因診斷也有幫助。

4.5 PET(正電子發(fā)射斷層顯像) PET上CC表現(xiàn)為高代謝灶，在顯示腫瘤性質(zhì)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尤其是遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面PET具有明顯優(yōu)勢，可以避免不必要的開腹。雖然PET敏感性較高，但膽管有炎癥時會有假陽性結(jié)果。

鑒于CC患者肝外膽管很少受累，不提倡使用復(fù)雜的檢查如ERCP，MRCP等來評價。

5 鑒別診斷

膽管細(xì)胞型肝癌需與肝細(xì)胞肝癌(特別是存在膽管癌栓)、肝細(xì)胞－膽管細(xì)胞混合型肝癌以及肝門部膽管癌、肝轉(zhuǎn)移癌、肝血管瘤、肝內(nèi)脂肪浸潤、慢性肝膿腫、肝局灶性結(jié)節(jié)性增生等疾病鑒別。CC最容易診斷為HCC，其次是肝血管瘤。Portolani等[5]發(fā)現(xiàn)，8.96%(6/67)的CC患者被誤診為肝血管瘤，其中 B超3例，CT 4例，MRI 2例。分析原因可能是早期的CC中，纖維組織含量較少，因而也可以出現(xiàn)“快進(jìn)慢出”的與血管瘤類似的增強(qiáng)表現(xiàn)。CC的明確診斷有賴于組織學(xué)檢查，但不提倡術(shù)前穿刺活檢，因為活檢組織量少，有時不能明確診斷，且可能引起針道種植轉(zhuǎn)移、出血及膽漏等并發(fā)癥。

6 治療

6.1 手術(shù)治療 CC往往不伴肝硬化，肝臟儲備功能良好，目前可能治愈CC的唯一方法是根治性切除(R0切除)。故應(yīng)積極手術(shù)，盡量達(dá)到R0切除。但CC癥狀隱襲，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)大多已是晚期，手術(shù)切除率極低。Jensen等[2]總結(jié)了3756例CC患者，發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)的僅有446例患者(12%)。盡管切除率不高，但仍應(yīng)爭取，以提高長期生存率。不能手術(shù)的原因包括門靜脈主干浸潤，特別是對側(cè)浸潤;其次是腹腔干、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。

根治性手術(shù)方式包括左、右半肝切除，左、右三葉切除，尾狀葉切除，肝葉楔形切除和肝段切除等。CC患者早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和周邊衛(wèi)星灶，因此需行淋巴結(jié)清掃。肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率最高，肝右葉和左葉分別為100%(6/6)和93.7%(15/16)[6]，因此術(shù)中應(yīng)仔細(xì)清掃。肝儲備功能允許時，加做膽管切除、肝管空腸Roux－en－Y吻合術(shù)。肝左葉的CC要求切除小網(wǎng)膜并廓清胃小彎側(cè)淋巴結(jié)，必要時清除腹主動脈旁腫大的淋巴結(jié)。對有黃疸的患者，如不能切除腫瘤可行姑息性手術(shù)，包括肝管－膽囊－十二指腸、空腸吻合、T管引流等，以減輕黃疸與膽管炎，延長生存期。切緣有腫瘤侵犯療效明顯降低，與保守治療的結(jié)果相近。在擬行根治性切除病例，如殘留肝臟體積較小，可先采用門靜脈栓塞(portal vein embolization，PVE)誘導(dǎo)病側(cè)肝臟萎縮，對側(cè)肝臟增生，2～4周后行患側(cè)肝葉切除，提高CC患者的整體療效[7]。

6.2 肝移植治療 CC因復(fù)發(fā)時間早，遠(yuǎn)期生存率低(3年約20.0%，5 年 5.0% ～15.0%)[8]，一般不適用于 CC 患者。

6.3 輔助治療 以放療或化療為主，但CC對這兩種治療均不敏感。術(shù)后輔助治療沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并且臨床試驗結(jié)果也不推薦使用。CC經(jīng)動脈化療栓塞應(yīng)用于幾個小樣本非對照試驗顯示，中位生存期為12到26個月，對生存期改善不明顯。

6.4 靶向性藥物治療 Vandetanib(ZD6474)在體外實(shí)驗中可以抑制CC血管內(nèi)皮生長因子及表皮生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少腫瘤組織中的血管生成，從而抑制腫瘤生長，在將來有望成為具有潛力的治療CC的方法[9]。

7 預(yù)后

CC的預(yù)后很差，Jensen等[2]研究發(fā)現(xiàn)，病變局限和非局限的手術(shù)后平均總生存時間分別為44個月和8個月;術(shù)后5年生存率分別為42%和4%，無肝硬化CC患者即使行根治性切除，也有很高的復(fù)發(fā)率(46.7%)[9]，復(fù)發(fā)最常見部位為肝臟，少數(shù)也可見于肺、腹膜和骨。

CC相對少見，對CC的研究遠(yuǎn)不及HCC深入。目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、化療、放療以及其他有效的輔助治療方案，臨床診斷和治療的經(jīng)驗需要進(jìn)一步積累，大規(guī)模的前瞻性病例對照研究有助于CC診斷和治療水平的提高。全面的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究有助于探索CC發(fā)病機(jī)制，確定敏感的腫瘤標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)特異性的靶向藥物，這些對提高CC的療效尤為重要。

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