卒中后語言功能重組的機制

謝琪

過去10年的功能成像研究揭示了卒中后語言系統(tǒng)重組的模式。語言功能復蘇被假設為發(fā)生在現有的前顳葉神經網，依靠仍保留未受破壞的神經網的功能上調。具體機制包括超損傷結構的填補和同源語言區(qū)的卷入。但以上研究是局限于對卒中后慢性期的檢查，且研究對象的語言功能恢復程度不同，因此研究所觀察到的激活體現的應該是已重組的語言網絡，而不是重組過程。只有極少數的研究對患者進行重復的測量，以使功能成像激活改變與語言功能的改善相關聯。Heiss等[1]曾對額葉、顳葉和皮層下損傷的失語癥患者，于卒中后2周和8周時進行PET研究，研究結果揭示語言功能的有效復蘇是依賴于被維護的左顳葉皮層。Cardebat等[2]對左大腦中動脈梗塞后有不同程度語言損害的患者進行中風后第2和第11個月的掃描fMRI測試，掃描同時要求患者完成詞的產生作業(yè)。他們發(fā)現了患者語言測試成績的提高與測試任務相關激活之間存在積極和消極的關聯，這些任務相關的激活出現在雙側大腦邊緣葉和額葉區(qū)域的，但該研究沒有總結出語言重組的系統(tǒng)化模式。de Boissezon等[3]使用相同的實驗設置對皮層下失語患者進行研究發(fā)現，語言行為測試時某項任務成績的提高僅與兩側顳葉激活的增加有關。因此，卒中后不同時期左、右半球不同語言區(qū)存在的激活增加或減少是否可歸因于語言功能的改善，這仍然存在爭論。來自于運動系統(tǒng)的證據表明，腦卒中后亞急性期應該是“過度活躍狀態(tài)”，其后才是激活圖像的逐漸正常化。我們推測中風后的運動系統(tǒng)的重組原則可以推廣到語言系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者來自醫(yī)學中心神經病學部的卒中單元。198例失語癥患者在22個月（2003年5月～2005年2月）間被篩選納入此研究中，篩選了4例符合標準入觀察組，11男3女，年齡16～68歲，平均(51.9±14.2)歲。其中4例患者因為健康或不能應付測試的情況而終止試驗。納入標準構成：①左大腦中動脈第一次梗塞性中風；②來自亞琛失語癥床邊試驗（AABT）所提供的失語證據，對于較不嚴重受損病例則要有來自亞琛失語癥測驗（AAT）的失語證據；③母語為德語。排除標準為：年齡≥70歲；有聽力障礙；由于失語的嚴重性無法執(zhí)行的語言任務；由于患者一般健康狀況差不能耐受20 分鐘fMRI檢查；顯著的小血管疾病。急性期伴有長期的持續(xù)性血管閉塞引起功能受損和激活減少的病例被排除。

所有患者都存在MCA梗死，其中4例患者有額葉梗死（2例還伴顳葉損害），5名患者存在顳葉梗死（2例伴皮層下病灶），4例有紋狀體梗死（兩例伴有多發(fā)的小皮層病灶）和1名患者（第14例）存在額葉和頂葉皮質梗死。其中6例患者大腦中動脈干閉塞和8例患者大腦中動脈分支閉塞。

年齡匹配的對照組來自功能成像實驗室志愿者庫，11男3女，年齡介于18～66歲（平均48.6±13.9歲）。對照組沒有神經系統(tǒng)疾病或精神病史，無定期服藥史。此研究獲得所有受試者充分的書面同意，獲得當地的倫理委員會批準。

1.2 行為學評估方法

我們在每次MRI掃描同時進行的失語癥測試組是由針對急性和慢性失語的多個測試組成的：①AABT；②來自AAT測驗的子測試重復、書面語、命名、聽力與閱讀理解；③來自AAT的標記測驗TT子測試;④分析自發(fā)的講話（SPS）（V）、交際的有效性指數（CETI）。以上五種評估中每一種分數都進行單獨總結。在匯總測試成績時，通過由最大可能錯誤評分減去所得到的錯誤分數，TT分值被轉換以使高分反映正確的語言行為。因此，每個患者每次檢查由六個語言測試組成。這些分數被標準化成“整體語言復蘇評分”的綜合評分{LRS語言復蘇評分= [AABTnor +AAT(無TT和SPSnor)+TTnor+SPSnor+CETInor+Tasknor]/6}。

1.3 研究設計和功能磁共振成像語言方式

治療組在腦卒中后第0～4天進行首次掃描（ex1，平均卒中后1.8天）和此后兩星期內行再次掃描（ex2，平均卒中后12.1天）。慢性期掃描在中風后第4至第12個月內進行第三次掃描（ex3，平均卒中后321天）。對照組掃描1次。

功能磁共振成像研究方式：在Baumgaertner等的研究基礎上，修改而制定的由聽覺理解任務構成。所有的句子都既有正確的表達方式（例如：飛行員在駕駛飛機），同時又有另一種語義錯誤的表達方式（例如：飛行員在吃飛機）。因此在同一相關事件的設計中，包含46條正確語義表達的句子，46條歪曲語義表達的句子和92條相反語義表達的的句子，它們被分配到六個組中。掃描同時要求患者通過判斷合理或語義錯誤的句子而進行按鈕操作。患者在掃描時戴眼罩。

1.4 數據采集

fMRI檢查由3TSiemens TRIO system掃描儀（Siemens,Erlangen,Germany)完成。每個理解小組共有115次功能磁共振成像掃描，每節(jié)包涵32張連續(xù)的全大腦中軸片，（3ms厚，1ms間距），使用梯度回波成像（EPI）獲得圖像，（重復時間=1.83s，回聲時間=25ms，倒轉角=70。基片=64×64，視野=192×192mm）。考慮到T1平衡的效果，因此排除最先5卷。利用1.5T西門子系統(tǒng)自旋回波成像序列（TR=4800ms，TE=105.2ms，層厚=6mm，0.6毫米間距，視野＝240×240mm，基片=256×256）檢測獲得梗塞急性期的彌散加權成像。

1.5 圖像分析

通過MATLAB6.5(Mathworks,Natick,MA,USA)使用統(tǒng)計參數繪制圖（SPM2;Wellcome Department of Imaging Neuroscience)進行影像數據分析。

1.5.1 統(tǒng)計分析

分兩個階段實施。在第一個階段，正確的句子、語義歪曲的句子和反向的兩種句子作為四個獨立的成分組成。利用SPM2的最小限度拉丁方試驗對所有條件的回歸系數進行估計，并產生每個條件的T-統(tǒng)計（SPM〈t〉）的統(tǒng)計參數圖。該階段，我們計算其余每個實驗條件的反差，從而為每個患者的每個后續(xù)fMRI產生四個單獨的對比圖片。

分析的第二階段，兩組每次檢查中四個條件的對照圖像被做成方差分析模型。我們對比合理的講話與語義錯誤的講話。我們還尋找測試時間與語言條件間的相互影響，以對比不同階段的模式形成。使用SPSS13.0軟件進行重復方差分析，分析每個語言區(qū)隨時間推移發(fā)生的重大變化。對隨時間推移有顯著變化的腦區(qū)進行配對t檢驗。對于患者組和對照組的比較，我們使用兩樣本t檢驗。

1.5.2 統(tǒng)計推論

對于失語癥組和對照組不同階段的語言激活，我們所觀察的區(qū)域呈現出顯著差異（全腦內多重對比校正P<0.05）；將統(tǒng)計閾值減低到P<0.001（未經全腦多重比較校正），比較患者的不同階段，比較患者組和對照組以及進行相關性分析。

2 結果

2.1 行為學結果

12名對照組成員和12例患者在“愛丁堡用手測試”中使用右手均>90分。所有的對照組成員都能充分完成任務。入院時，9名患者屬于非流暢性失語，另外5名評定為流暢性失語。在最后一次功能磁共振成像檢查，AAT評估表明：6名患者已完全康復，4名患者表現出持續(xù)性最小程度的語言障礙，其余4名患者仍屬于失語癥表現。LRS值表明，患者急性期表現出不同程度的語言障礙，亞急性階段語言障礙得到顯著改善（P<0.001），慢性期語言障礙又得到進一步顯著改善（P<0.001）。所有患者在神經康復診所住院接受標準化語言治療3周以上。

2.2 fMRI結果

2.2.1 語言激活 失語癥組和對照組不同階段的表現

對照組最強的激活位于以下區(qū)域：左上部和中顳回部（韋尼克區(qū)），左額下回的標準框和三角部(IFG)（包括布洛卡區(qū)的前部分）及伴背部擴展至運動皮層（PMC），右島葉和右IFG（布洛卡區(qū)同源），左顳葉和左梭形回的前部分。

失語癥患者急性期（Ex1）時只在左側IFG區(qū)觀測到極少數激活，同時在標準框和三角部顯現2個激活高峰。在亞急性期（Ex2），右側IFG區(qū)以及與該區(qū)相鄰的雙側大腦半球的相鄰島葉語言區(qū)呈現激活高峰。在慢性期（Ex3），語言激活回到了比較正常的模式，語言激活高峰重新移位至左側半球，最高激活處于左半球、左顳回、SMA和右IFG區(qū)。

比較對照組和治療組急性期的表現，對照組雙側半球語言區(qū)存在更高激活。比較亞急性期，治療組的雙側IFG和SMA區(qū)有更高的激活。慢性期兩組間無顯著差異。

通過3個功能磁共振成像檢查計算，探討患者組整體的語言特定的激活，以限定的語言區(qū)逐個檢查語言特定的激活全過程。激活高峰主要存在于左側IFG（標準框和三角部）、左中央顳回、右島葉、右IFG（三角部）和SMA區(qū)。參數估計圖表顯示出不同的語言顯示復蘇曲線：左IFG和左顳中回后部顯示出激活持續(xù)增加的單相過程；而島葉、右IFG和SMA出現激活早期增加后期減少的雙相曲線。

2.2.2 語言功能障礙和fMRI語言激活在不同階段的相關性

線性回歸分析結果表明，患者的LRS值與其語言激活相關。在急性期，左側IFG區(qū)(r=0.93,P<0.001)和SMA區(qū)(r=0.88,P<0.001)的LRSEx1與語言激活存在2大集群的顯著正性線性相關，右側IFG區(qū)與語言激活也有小范圍集群的顯著正性線相關(r=0.79,P<0.001)。換言之，較好的最初語言能力與以上區(qū)域的激活上調有關。急性期LRS和語言激活沒有負相關，在亞急性和慢性階段以上兩者間既不呈正性也不呈負相關的。

2.2.3 語言能力的提高和語言激活的連續(xù)變化間的相關性

行為數據的預分析表明，3次檢查間語言功能存在顯著改善，而有關fMRI語言激活改變的分析也表明Ex1、Ex2以及Ex3之間激活呈遞加，而Ex2到Ex3激活呈減少。進一步線性回歸分析表明，僅早期階段的語言功能改善(LRSEx2/Ex1)和語言激活的增加(Ex2>Ex1)之間的關聯存在顯著性。這種相關性顯示出在SMA和右側IFG區(qū)存在強大的激活。即說明，在以上語言區(qū)存在更多的初始改善以及更多的激活增加。

3 討論

本研究為目前唯一對失語癥整個言語復蘇過程進行觀察的功能成像研究，時間跨度包括卒中后急性發(fā)作期的前幾天至慢性期階段。通過對患者進行三次fMRI檢查，掃描同時要求受試者執(zhí)行恒定的語言理解任務，以此探討語言功能重組過程和語言康復三階段的系統(tǒng)化模式。

雙額葉和SMA區(qū)出現強勁激活的原因，可能與任務的完成部分相關，主要涉及選擇的決定和機動反應；相反不帶任何判斷的句子單純傾聽則導致額葉極少的激活。這與Crinion[4]等的研究結論相似，但在他的研究中額葉作用區(qū)只限于前額葉左腹外側。

對患者的急性、亞急性和慢性階段所進行的重復fMRI檢查揭示，語言復蘇的三個不同階段。在急性期，可觀察到左側IFG區(qū)的弱激活。此時，患者的言語能力在卒中后被中斷，導致失語檢查中的低LRS值。2周后的第2次fMRI檢查表明，整個語言網絡存在強大的功能上調，同時右側IFG區(qū)出現激活的峰值。此期平行的語言測試表明言語能力有顯著改善。卒中幾個月后即慢性階段，fMRI提示激活標準化，同時激活峰值重新轉向左半球。在大多數患者中這種激活的標準化與語言障礙的進一步顯著改善有關，并導致下一步的幾乎完全的康復。

本研究還觀察到雙側半球語言區(qū)存在語言激活的不同發(fā)展模式。在復蘇過程，右側IFG和SMA區(qū)體現出一個明顯的早期強烈增加而晚期減少的雙相性過程，左側半球語言區(qū)顯示出激活不斷增加的單相過程。

在以往對語言復蘇過程的縱向研究中，急性期往往被忽略。我們認為卒中后語言能力的保持與左側IFG區(qū)激活有關，該區(qū)域激活是急性階段早期功能活化的關鍵信息。

整個語言網絡尤其是右下額葉皮層的功能上調是早期恢復的基礎，其上調開始于卒中后幾小時至幾天后。右側語言功能激活特別是右下額葉激活的功能關聯問題在語言康復學術界存在長期辯論。Naeser等[5]認為這種活化應被解釋為“適應不良的對策”，即這種活化反映失控而不是反映因左側額葉梗死而引起的右側額葉正常運行。然而與我們的研究相比，Naeser的研究是在慢性期進行的，他們獲得的應是卒中后幾年，已經顯示出適應不良的機制過程。而Winhuisen等[6]的經顱磁刺激研究表明，右下額葉區(qū)域激活的原因是由于功能的恢復。

本研究中，語言功能的早期改善與右側IFG區(qū)激活的增加高度相關。這種相關性為右側額葉區(qū)域在從失語到康復方面的功能性意義提供了進一步依據 。

語言復蘇三個階段的模型可能會影響未來對失語治療的觀念。血管再通后語言網絡的早期（補償）上調可用于發(fā)展早期非特異性語言治療，這種語言治療主要由刺激技術組成。這是因為所有語言處理的潛在區(qū)域是以補償不足為激活目標的。其他的關聯是與語言康復慢性階段有關的。我們認為，慢性期的強化訓練可引起經常性的語言網絡上調，就象系統(tǒng)的模型導向治療的神經相關一樣。

4 結論

本文提出語言復蘇三個階段的模型，可運用到其它系統(tǒng)作為局部腦損傷后功能重組的一般觀念。早期語言激活圖像和語言測試成績的相關分析結果證實了未受損的左半球語言區(qū)對于早期語言處理的重要性。此外，激活的早期增加與語言功能改善之間的相關性也顯示出右額葉區(qū)在卒中后亞急性期語言復蘇的重要功能意義。這些研究成果促進了我們對語言功能復蘇動態(tài)過程的了解，并可指導我們對失語癥治療策略的制定。

[1]Heiss WD,Kessler J,Thiel A,et al.Differential capacity of left and right hemispheric areas for compensation of poststroke aphasia[J].Ann Neurol,1999,45:430-438.

[2]Cardebat D,Demonet JF,De Boissezon X,et al.Behavioral and neurofunctional changes over time in healthy and aphasic subjects:a PET Language Activation Study[J].Stroke,2003,34:2900-2916.

[3]de Boissezon X,Demonet JF,Puel M,et al.Subcortical aphasia:a longitudinal PET study[J].Stroke，2005,36:1467-1473.

[4]Crinion J,Price CJ.Right anterior superior temporal activation predicts auditory sentence comprehension following aphasic stroke [J].Brain,2005,128:2858-2871.

[5]Naeser MA,Martin PI, Nicholas M,et al.Improved picture naming in chronic aphasia after TMS to part of right Broca’s area:an open-protocol study[J].Brain Lang,2005,93:95-105.

[6]Winhuisen L,Thiel A,Schumacher B,et al.Role of the contralateral inferior frontal gyrus in recovery of language function in poststroke aphasia:a combined repetitive transcranial magnetic stimulation and positron emission tomography study[J]. Stroke,2005;36:1759-1763.