藥物性肝損傷的中醫(yī)藥研究

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(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029)

藥物性肝損傷是由于長期或過量不當(dāng)使用某種或某些藥物引起的肝臟損傷，近年來發(fā)生率逐年增加[1],有資料[2]顯示臨床上有50%的非病毒性慢性肝炎為藥物所致，在我國藥物性肝損傷患者約占急性肝病住院患者的10%[3]，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。大量的臨床研究資料顯示，中藥具有良好的保護(hù)肝臟、改善肝功能的作用，其作用機制是多靶點、多途徑的，現(xiàn)就相關(guān)的臨床研究成果，報道如下。

1 病因病機

《素問·靈蘭秘典論》言：“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，肝主疏泄，維持氣血津液運行。某些藥物的毒性損害了肝體，使其失于疏泄，致血瘀痰凝，而痰瘀之邪又進(jìn)一步加重氣滯，形成惡性循環(huán)。肝與脾同居中焦，肝氣郁結(jié)，以致脾失健運，痰濕內(nèi)聚，表現(xiàn)為肝強脾弱、虛實夾雜。楊晉翔等[4]發(fā)現(xiàn)藥物性肝病證候?qū)W特點是以脅部不適或脹滿或疼痛、惡心嘔吐、食欲不振、黃疸、腹脹不適、倦怠乏力、口干口渴、心煩口苦、失眠多夢、舌暗紅、苔膩、脈弦滑或滑數(shù)等為主要臨床表現(xiàn)。在79例藥物性肝病的患者中，濕熱者占73.4%，瘀血阻滯者占78.5%，認(rèn)為濕熱瘀毒是發(fā)作期的病機關(guān)鍵，氣虛濕阻瘀血是病機轉(zhuǎn)化的特點。李平教授[5]提出“藥黃”概念,總結(jié)其發(fā)病機制為化學(xué)藥物直接損傷肝脾，引起肝脾失調(diào)，濕熱內(nèi)生，膽汁疏泄失常，發(fā)為藥物性黃疸。

2 辨證治療

2.1 肝脾不調(diào)證 張仲景言：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”，臨床上肝病及脾非常多見，治療上常會用到調(diào)和肝脾之法。章杰[6]采用疏肝健脾法治療，基本方:柴胡10 g,黃芪20 g，香附10 g，郁金10 g，黨參20 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g。崔巖飛等[7]對辨證屬脾虛的結(jié)核患者在抗結(jié)核治療同時服用補氣健脾中藥，方用四君子湯加健脾化濕藥物,發(fā)現(xiàn)可顯著降低藥物性肝損害的發(fā)生率。沈紅梅等[8]在化療同時配合加味小柴胡湯，運用自身對照方法進(jìn)行臨床觀察，藥用：醋柴胡、炒黃芩、法半夏、潞黨參、大棗、炙甘草、生姜、茵陳、丹參、雞內(nèi)金。結(jié)果肝功能損害的發(fā)生率由單純化療時的63.63%降為29.87%，且中藥+化療組的肝損傷程度較輕。小柴胡湯能誘導(dǎo)人淋巴細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞生成白細(xì)胞介素-1,具有增加肝血流量、護(hù)肝和刺激正常肝細(xì)胞增殖的作用。

2.2 濕熱壅滯證 李平教授[5]總結(jié)出臨床治療“藥黃”的治則宜為通腑瀉濁、利濕退黃、活血消腫、疏肝健脾。辨證選用茵陳、梔子、垂盆草等藥物清熱利濕退黃，大黃通腑泄?jié)幔疱X草、車前草、澤蘭等藥物利膽泄?jié)?，茜草、水紅花子活血消腫等，諸藥合用使病理產(chǎn)物濕熱從大小便兩條通路消退，達(dá)到減輕炎性肝細(xì)胞腫脹，促進(jìn)膽紅素代謝，從而降低藥物所致異常增高的轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素。據(jù)張洪俊[9]觀察,長期使用抗癆藥物的患者大多濕重于熱。因此宗“治濕不利小便，非其治也”，用茵陳蒿湯去大黃加四苓散，嘔吐者加半夏、陳皮；肝區(qū)痛者加川楝子；腹脹較顯著者加焦山楂。彭海燕等[10]以豆楮護(hù)肝湯(江蘇省名中醫(yī)鄒良材的經(jīng)驗方)治療，基本方：黑料豆10 g，楮實子10 g，澤蘭10 g，路路通6 g，茵陳10 g，黃芩10 g，姜半夏10 g，枳殼6 g，薏苡仁12 g，生麥芽12 g?？擅黠@緩解癥狀、改善肝功能指標(biāo)。

2.3 氣滯血瘀證 現(xiàn)代病理組織學(xué)觀察到[11]藥物性肝損害表現(xiàn)為肝細(xì)胞水樣變性，肝細(xì)胞脫失及點灶狀壞死，肝細(xì)胞或小膽管瘀膽，活化的kupffer細(xì)胞增生,符合中醫(yī)學(xué)由氣滯發(fā)展至血瘀的病機特點。徐景毅[12]以活血化瘀、和肝運脾為主法，以血府逐瘀湯合平胃散、四君子湯為主方治療：當(dāng)歸、桃仁、紅花、茵陳、炒茅白術(shù)、云茯苓、垂盆草、五味子各10 g，赤芍6 g，紫丹參20 g,并隨癥加減。馬嘉瑾[13]以四逆散加丹參為基本方加減治療，結(jié)果肝功能均在1個月內(nèi)恢復(fù)正常,癥狀也大多在肝功能恢復(fù)正常后消除。

2.4 熱毒瘀結(jié)證 氣郁日久易化火成瘀，對瘀熱互結(jié)者，治療時當(dāng)在活血化瘀的基礎(chǔ)上配合清熱解毒。陳炯抗[14]自擬舒肝湯治療30例抗結(jié)核藥物引起的肝功能異常，其中27例服用中藥的同時繼續(xù)予原來的抗結(jié)核藥物，3例停用原來的抗結(jié)核藥物,均獲得較好的療效。魏一強等[15]對辨證屬熱毒侵肝，瘀血阻絡(luò)者用丹柴保肝湯治療：丹參25 g，醋柴胡、茵陳蒿、生甘草各20 g，虎杖、五味子、板藍(lán)根、白術(shù)、白芍、龍膽草、郁金、土茯苓各15 g，當(dāng)歸、黃芩各10 g。

2.5 肝腎陰虛證 閆祝辰[16]以一貫煎為主方治療，藥用生地黃、當(dāng)歸、沙參、麥冬、枸杞子、白芍、女貞子、旱蓮草、炙黃芪、黨參、黃精、川楝子、制香附、焦三仙、雞內(nèi)金、白花蛇舌草、半枝蓮、甘草。結(jié)果加用中藥湯劑口服的治療組治療2周后轉(zhuǎn)氨酶下降最明顯?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，一貫煎有明顯的護(hù)肝作用，能使ALT降低,肝組織病理損害過程減輕。王小軍[18]以滋水清肝飲為基本方：生地黃、熟地黃、山茱萸、山藥各40 g，澤瀉、牡丹皮、茯苓各30 g，柴胡、酸棗仁、梔子、白芍、當(dāng)歸各50 g。經(jīng)治療后，臨床癥狀隨肝功能恢復(fù)正常而消除。

2.6 虛實夾雜證 根據(jù)藥物性肝損傷的發(fā)病特點，患者常有基礎(chǔ)病、長期用藥，久病邪傷正氣，而藥毒停留體內(nèi)，故治療既要扶正，亦要驅(qū)除藥毒。朱玲玲等[19]藥用：黃芪、虎杖、旱蓮草、補骨脂各20 g，白參12 g，熟地黃20 g，茜草、黃精、女貞子各15 g，蚤休20 g，雞內(nèi)金10 g。若發(fā)熱感染者加大青葉、白花蛇舌草；惡心嘔吐者加法半夏、竹茹；若納差，舌苔厚膩者加砂仁(后下)、木棉花；出現(xiàn)黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高者加茵陳、金錢草、柴胡、黃芩。結(jié)果藥物性肝損害發(fā)生率與肝損害程度分級均優(yōu)于對照組。

藥理學(xué)在對中藥的研究中發(fā)現(xiàn)[20]，甘草具有皮質(zhì)激素樣的抗炎作用，抗炎成分為甘草甜素和甘草次酸，能恢復(fù)肝功能，降低ALT的活力，以及對乙型肝炎表面抗原及e抗原的抑制作用；活血化瘀藥，如赤芍、郁金等，具有改善微循環(huán)，促進(jìn)受損肝細(xì)胞的再生與修復(fù)，降低門脈高壓抗纖維化等中藥藥理作用；板藍(lán)根、黃芩、柴胡等具有不同程度的保肝、降酶的作用。臨床用藥時，可在辨證的基礎(chǔ)上適當(dāng)配合使用這些具保肝降酶作用的中藥。

3 中成藥治療

抗癆藥物、抗精神病藥物、抗癌化療藥物等常有不同程度的肝毒性，若造成嚴(yán)重肝損害則被迫停藥，直接影響到原發(fā)病的治療，中成藥可以明顯減少藥物性肝損害的發(fā)生與病變程度，且服用方便，能為廣大患者接受。護(hù)肝寧片[21]能啟動肝臟自愈轉(zhuǎn)系統(tǒng)，促使機體發(fā)揮正常免疫功能，阻斷自身免疫反應(yīng)，增強體質(zhì)及抵抗病毒的能力；也能改善肝功能，恢復(fù)肝臟正常解毒功能，使人體運行正常；同時還可以保護(hù)肝臟，抗肝臟損傷。黃肖梅[21]在原有抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，對觀察組加用護(hù)肝寧片，對照組加用護(hù)肝片，結(jié)果觀察組明顯優(yōu)于對照組。

張超賢等[22]應(yīng)用由張仲景的“鱉甲煎丸”化裁而成復(fù)方三甲益肝沖劑，患者在治療期間均停服抗結(jié)核藥物,結(jié)果1周后臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，因而認(rèn)為是治療抗結(jié)核藥物所致肝損害的理想藥物；對改善肝臟微循環(huán)、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)、再生有良好作用。田紅平[23]用自制的復(fù)方松芨片與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用治療肺結(jié)核，發(fā)現(xiàn)治療組的肝功能異常及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組。

4 中藥注射劑

從有效的中藥中提取有效成分研發(fā)的注射劑，也顯示出明顯的護(hù)肝作用。付留俊等[24]對使用抗結(jié)核藥物的患者以黃芪30 mL靜滴每天1次，治療組肝功能損害出現(xiàn)率為16.2%，對照組為30.4%。中醫(yī)認(rèn)為黃芪甘溫，善入脾胃，為補中益氣要藥，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。而近年來的研究也表明，黃芪具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、激活干擾素系統(tǒng)的作用，增強機體清除病毒的能力。杜可周等[25]治療組用丹參注射液，結(jié)果在肝功能方面與對照組比較具有明顯優(yōu)勢。

林鈞華等[26]對肝癌介入治療后肝損傷患者用醒腦靜注射液治療。醒腦靜注射液用于肝昏迷有肯定的療效，林鈞華將其首次臨床試用于化學(xué)藥物性肝損害，發(fā)現(xiàn)其保肝作用持久而無聯(lián)苯雙酯停藥后ALT反跳之虞,認(rèn)為可作為臨床肝癌介入治療后保肝的首選藥。王子玉[27]用痰熱清注射液聯(lián)合甘利欣治療藥物性肝炎發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥者臨床癥狀改善率和肝功能復(fù)常率明顯優(yōu)于單用甘利欣組。痰熱清注射液中所含的綠原酸、黃芩苷、熊去氧膽酸具有保肝利膽退黃的作用，并且能夠活化單核-吞噬細(xì)胞，誘生干擾素，清除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜。

5 結(jié)語

導(dǎo)致藥物性肝損傷的基本致病因素是外來藥物毒邪，其病理性質(zhì)當(dāng)屬正虛邪實，其中正虛是發(fā)病和邪氣留阻的關(guān)鍵，而肝臟局部的氣滯血瘀是邪實的主要特點。在治療中，應(yīng)以扶正祛邪為原則，一方面調(diào)理肝脾，補養(yǎng)氣血；另一方面，解毒排毒，活血化瘀。從已有的臨床資料看，養(yǎng)肝健脾、化瘀解毒的中藥方劑或注射劑有肯定的保肝護(hù)肝作用，其作用機制具有多靶點、多途徑的特點。

中醫(yī)著作中雖然沒有“藥物性肝損傷”的病名，但關(guān)于藥物毒性的記載明確詳細(xì)。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》不僅對于藥物本身的毒性有說明，而且在藥物配伍之后是否有毒性有詳細(xì)說明。查閱歷代中藥著作，在用藥時強調(diào)“衰其大半而止”，防止藥物過量傷及正氣，可見用藥之謹(jǐn)慎。但是，我們也看到，近年來有一些關(guān)于中藥引起肝損傷的報道，如廖宗琳等[28]報道12例患者服用消核丸15 d～1年,出現(xiàn)與藥物直接相關(guān)的肝損傷。影響中藥是否導(dǎo)致肝毒性的因素復(fù)雜，包括辨證的準(zhǔn)確與否、中藥的加工炮制、藥物配伍、給藥途徑、用量、用藥時間，還有個體差異等。根據(jù)數(shù)千年的中藥使用經(jīng)驗，只要嚴(yán)守常規(guī)用法用量，中藥的安全性還是能保障的。

綜上所述，中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷療效肯定，初步研究提示中藥抗肝損傷的作用是多途徑、多靶點的，與抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能、改善肝臟微循環(huán)等有關(guān)，但一些臨床觀察缺少前瞻性設(shè)計及嚴(yán)格對照，證據(jù)不夠充分，關(guān)于本病的中醫(yī)證候?qū)W特點研究缺乏大樣本多中心流行病學(xué)的調(diào)查資料，關(guān)于中藥的作用機理研究深度不夠，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的中藥篩選開發(fā)尚不足，提示我們應(yīng)不斷汲取現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的最新成果，加深中藥機理研究，為開發(fā)有效的保肝中藥奠定堅實基礎(chǔ)。

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