美金剛口服液治療中重度阿爾茨海默病的療效及安全性

白 燕 姜紅燕 許秀峰 (昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神科,云南 昆明 650032)

阿爾茨海默病(AD)是老年人的常見病,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性進(jìn)行性變性疾病,主要病變部位在大腦皮質(zhì),主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能障礙和日常生活能力受損〔1〕。 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸受體亞型,廣泛參與大腦的功能,包括突出傳遞和記憶形成等〔2〕,谷氨酸刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng) NMDA受體,使其持續(xù)興奮狀態(tài)及對(duì)抑制和興奮平衡的重新調(diào)整〔3〕,而美金剛作用于大腦中的谷酰系統(tǒng),為具有低到中等親和力的非競爭性的NMDA拮抗劑,有效調(diào)控興奮性遞質(zhì),減緩神經(jīng)退化過程。目前我國尚未研制出治療中重度 AD的藥物,本文為驗(yàn)證國產(chǎn)美金剛口服液治療中重度 AD的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年 7月至 2008年 10月本院門診患者,性別不限,年齡 60～85〔平均(71.64±6.48)〕歲,獲得受試者法定監(jiān)護(hù)人在試驗(yàn)前簽署書面知情同意書,符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)第四版(DSM-Ⅳ)中 AD的診斷標(biāo)準(zhǔn);簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分≥5分的中重度患者,即中學(xué)以上≤20分;小學(xué)≤17分;文盲≤14分;Hachinski缺血量表評(píng)分≤4分;漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(HAMD)17項(xiàng)≤10分。排除:①血管性癡呆、其他疾病引起的癡呆;②嚴(yán)重軀體疾病;③癲癇;④長期使用精神活性藥物致無法正確評(píng)價(jià)認(rèn)知功能者;⑤隨機(jī)前 2 w內(nèi)服用促智藥物者;⑥美金剛過敏者。治療期間非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥者、不符合或違反方案者、服藥依從性小于80%或大于 120%者,予以剔除。按上述條件共入組 48例。美金剛口服液組:24例,男 11例,女 13例,年齡(71.38±5.50)歲;美金剛片組:24例,男 8例,女 16例,年齡(71.83±7.44)歲。兩組受試者年齡、性別、婚姻狀況、受教育程度、民族、職業(yè)、居住情況、癥狀、過敏史、既往治療史、目前患其他疾病、合并用藥、身高、體重、生命體征、Hachinski缺血指數(shù)總評(píng)分、HAMD總評(píng)分、MMSE量表癡呆程度、治療前實(shí)驗(yàn)室檢查及體格檢查經(jīng)符合全方案數(shù)據(jù)集(FAS)和符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)的χ2檢驗(yàn)或 t檢驗(yàn)分析,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療 采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、美金剛片和美金剛口服液(1∶1)平行對(duì)照研究,48例患者隨機(jī)分入美金剛口服液組和美金剛片組,服用治療癡呆藥物者安慰劑清洗 2 w,未服用治療癡呆藥物者,直接進(jìn)入隨機(jī)雙盲治療期,治療 16 w。服藥方法為口服,美金剛口服液第 1周 1支/d,第 2周 2支/d,第 3周3支/d,第 4周 4支/d;美金剛片第 1周 0.5片/d,第 2周1片/d,第 3周 1.5片/d,第 4周 2片/d。篩查時(shí)、治療 2個(gè)月時(shí)和治療結(jié)束時(shí)行心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、血液生化學(xué)檢查,其中受試者篩查時(shí)行甲狀腺素(T3,T4)、促甲狀腺激素(TSH)、VitB12及梅毒血清學(xué)檢查等。美金剛口服液(煙臺(tái)榮昌制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):070502)5 mg/10ml/支,美金剛片(商品名為易倍申,丹麥靈北制藥公司 H.Lundbeck A/S生產(chǎn),批號(hào):610481)10mg/片,美金剛口服液模擬劑(煙臺(tái)榮昌制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):070501)5mg/10ml/支,或美金剛片模擬片(煙臺(tái)榮昌制藥有限公司生產(chǎn)生產(chǎn),批號(hào):070501)10 mg/片。

1.2.2 合并用藥 ①合并疾病在不影響試驗(yàn)藥物療效判定的前提下,可對(duì)癥用藥。②如有精神行為癥狀,可使用非典型抗精神病藥和對(duì)認(rèn)知功能影響較少的新型抗抑郁藥,應(yīng)在癥狀基本控制和藥物劑量穩(wěn)定 1個(gè)月后入組,研究期間藥物劑量盡可能不變。③可短時(shí)期合并使用唑吡坦、佐匹克隆等短效藥物,如果已經(jīng)使用如艾司唑侖、阿普唑侖和勞拉西泮 1個(gè)月以上,應(yīng)在試驗(yàn)中維持劑量的穩(wěn)定。

1.2.3 禁止用藥 ①腎上腺皮質(zhì)激素、中樞興奮劑及促智藥。②NMDA拮抗劑。③產(chǎn)生相互作用的藥物。④左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑和抗膽堿藥物。⑤解痙藥物。⑥與金剛烷胺類似的其他藥物。⑦含氫氯噻嗪(HCT)的復(fù)方制劑。

1.2.4 觀察指標(biāo) 主要療效指標(biāo):AD評(píng)定量表認(rèn)知次級(jí)量表(ADAS-Cog)評(píng)定認(rèn)知功能;次要療效指標(biāo):ADL評(píng)定日常生活功能、臨床療效總評(píng)量表(CGI)評(píng)定臨床總體治療;安全性指標(biāo):心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查和生命體征等評(píng)定不良事件和反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS9.1統(tǒng)計(jì)軟件,根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮唾Y料類型分別采用 t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、確切概率法、Wilcoxon秩和檢驗(yàn),所有顯著性檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 主要療效 ADAS-Cog總評(píng)分:美金剛口服液組與美金剛片組在基線時(shí)、治療 4 w時(shí)、4 w與基線差值、治療 8 w時(shí)、8 w與基線差值、治療 12 w時(shí)、12 w與基線差值、治療結(jié)束時(shí)、結(jié)束與基線差值,兩組間 ADAS-Cog總評(píng)分經(jīng)成組 t檢驗(yàn),除 PPS分析中訪視 3-基線和治療后-基線兩組間有顯著性差異外(P＜0.05),其余兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),但兩組在治療 4 w、8 w、12 w和結(jié)束后 ADAS-Cog總評(píng)分與基線評(píng)分比較皆有顯著下降,經(jīng) t檢驗(yàn)有顯著差異(P＜0.01),FAS與PPS結(jié)果一致,提示美金剛口服液組與美金剛片組對(duì)AD均有顯著改善,療效相當(dāng)。見表 1。

表1 ADAS-Cog量表總評(píng)分各個(gè)訪視兩組比較(±s)

表1 ADAS-Cog量表總評(píng)分各個(gè)訪視兩組比較(±s)

與片劑組比較:1)P＜0.05,與治療后比較:2)P＜0.01,與治療后基線比較:3)P＜0.01

ADAS-Cog評(píng)分 FAS口服液組 片劑組PPS口服液組 片劑組基線 52.22±7.73 53.46±8.09 52.70±7.96 53.50±8.26訪視 1 45.87±8.522) 48.63±10.302) 45.50±8.892) 48.55±10.522)訪視 1-基線 -6.35±4.623) -4.83±4.333) -7.20±4.313) -4.95±4.493)訪視 2 40.65±9.122) 43.46±11.672) 39.65±9.072) 43.23±11.712)訪視 2-基線 -11.57±5.773)-10.00±5.483)-13.05±4.443)-10.27±5.443)訪視 3 37.26±8.972) 41.00±10.992) 35.90±8.352) 40.64±10.822)訪視 3-基線 -14.96±6.873)-12.46±5.483)-16.80±4.991)3)-12.86±5.233)治療后 35.83±8.83 39.96±11.58 34.25±7.85 39.50±11.43治療后-基線 -16.39±8.14 -13.50±6.14 -18.45±6.351) -14.00±5.89

表2 ADL量表總評(píng)分各個(gè)訪視兩組比較

2.2 次要療效 ADL總評(píng)分:兩組受試者在基線時(shí)、治療4 w時(shí)、4 w與基線差值、治療 8 w時(shí)、8 w與基線差值、治療 12 w時(shí)、12 w與基線差值、治療結(jié)束時(shí)、結(jié)束與基線差值,兩組間ADL總評(píng)分經(jīng)成組 t檢驗(yàn),除 PPS分析中訪視 2-基線、訪視 3-基線和治療后-基線兩組間有顯著性差異外(P＜0.05),其余兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),但兩組治療 4、8、12 w和結(jié)束后 ADL總評(píng)分與基線評(píng)分比較有顯著下降,經(jīng) t檢驗(yàn)有顯著性差異(P＜0.01),FAS與PPS結(jié)果一致,也提示美金剛口服液組與美金剛片組對(duì)AD均有顯著改善,療效相當(dāng)。見表 2。CGI評(píng)分:兩組受試者在基線時(shí)、治療 4 w時(shí)、治療 8 w時(shí)、治療 12 w時(shí)和治療結(jié)束時(shí),兩組間 CGI疾病嚴(yán)重程度和副作用經(jīng)卡方檢驗(yàn)/Fisher精確概率檢驗(yàn),FAS和 PPS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),總體療效在訪視 3和訪視4時(shí)有差異,余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示兩組間疾病的嚴(yán)重程度和副作用方面是一致,雖總體療效在訪視3和治療結(jié)束時(shí)有顯著性差異,仍美金剛口服液組與美金剛片組對(duì) AD均有改善。見表 3,表 4。

表3 CGI量表總體療效兩組比較(FAS)

表4 CGI量表總體療效兩組比較(PPS)

2.3 安全性分析 研究中無嚴(yán)重不良事件發(fā)生,不良反應(yīng)以乏力常見,美金剛口服液組不良事件發(fā)生 4例(16.67%),不良反應(yīng)發(fā)生 3例(12.50%),美金剛片組不良事件發(fā)生 5例(20.83%),不良反應(yīng)發(fā)生 2例(8.33%)。經(jīng) χ2檢驗(yàn)/Fisher精確概率檢驗(yàn),兩組間不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(P＞0.05),兩組間不良事件的嚴(yán)重程度、是否采取措施、對(duì)研究藥物劑量的影響、與研究藥物的關(guān)系、不良事件的結(jié)局也無顯著性差異(P＞0.05)。

2.4 藥物依從性及合并用藥 美金剛口服液組有 3例服藥依從性差,美金剛片組有 2例服藥依從性差,兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。美金剛口服液組有 19例(79.17%)合并用藥,美金剛片組有 17例(70.83%)合并用藥,兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05),說明兩組藥物在研究期間具有可比性。

3 討 論

美金剛片(易倍申)對(duì)中重度 AD的療效已被多項(xiàng)研究證實(shí)。美國一項(xiàng) 28w多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究提示,每日口服美金剛 20 mg可減緩中重度AD患者的臨床惡化〔4〕。該研究結(jié)束后,Reisberg等繼續(xù)進(jìn)行為期 24 w的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究〔5〕,結(jié)果由安慰劑改為美金剛治療的患者全部療效評(píng)估指標(biāo)都有顯著改善,進(jìn)一步證實(shí)美金剛對(duì)中重度 AD的療效。此外,有報(bào)道美金剛對(duì)中重度 AD患者總體狀況、認(rèn)知能力、日常生活能力和行為均有改善〔6〕。

本研究提示美金剛口服液組和美金剛片組治療 AD患者的臨床癥狀緩解相當(dāng),日常生活能力皆有提高均有肯定的療效。美金剛片的結(jié)果與國外研究結(jié)果一致〔4,7～10〕。也與國內(nèi)研究〔11〕結(jié)果中 ADAS-Cog評(píng)分和 CGI評(píng)分治療后降低一致,但胡洪濤等的研究中多奈哌齊組和美金剛組患者的 ADL均未有顯著改善,原因可能是胡洪濤等的研究對(duì)象為輕中度 AD患者,多奈哌齊主要治療輕中度 AD,且美金剛的劑量為每日 10 mg,劑量偏低所致。

Reisberg等研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)用藥52 w的患者,美金剛?cè)匀皇前踩摹?〕。此外,美金剛在德國應(yīng)用已經(jīng)超過 20年,從未有對(duì)其安全性產(chǎn)生質(zhì)疑的事件〔4〕。本研究中無嚴(yán)重不良事件發(fā)生,不良反應(yīng)以乏力常見,兩組間不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異,均有較好的安全性和耐受性,盡管受試者同時(shí)使用其他抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑和抗精神病藥等,可能掩蓋一些藥物不良反應(yīng),但這些藥物在兩組同時(shí)應(yīng)用,不干擾對(duì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較,與國內(nèi)外報(bào)道一致〔6,8,11～13〕。

1 Bakchine S,Loft H.Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer′s disease:results of a randomised,double-blind,placebocontrolled 6-month study〔J〕.J Alzheimers Dis,2008;13(1):97-107.

2 Johnson JW,Kotermanski SE.Mechanism of action of memantine〔J〕.Current Opin Pharmaco,2006;6(1):61-7.

3 Schmitt HP.On the paradox of ion channel blockade and its benefits in the treatment of Alzheimer disease〔J〕.Med Hypotheses,2005;65(2):259-65.

4 Reisberg B,Doody R,Stoffler A,et al.Memantine in moderate to severe Alzheimer′s disease〔J〕.N Engl J Med,2003;348(14):1333-41.

5 Reisberg B,Doody R,Stoffler A,et al.A 24 week open label extension study of memantine in moderate to severe Alzheimer disease〔J〕.Arch Neurol,2006;63(1):49-54.

6 Bullock R.Efficacy and safety of memantine in moderate tosevere Alzheimer disease:the evidence to date〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord,2006;20(1):23-9.

7 Tariot PN,Farlow MR,Grossberg GT,et al.Memantine treatment in patientswith moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA,2004;291(3):317-24.

8 Rustembegovica A,Soficb E,Sapcaninb A.A placebo-controlled study of memantine in dementia of Wernicke-Korsakoff syndrome,Alzheimer′s disease and in vascular dementia〔J〕.J Neurol Sci,2009;240(320):283.

9 Sonkusare SK,Kaui CL,Ramarao P.Dementias of Alzheimer′s disease and other necurodegenerative disorders memantine,a new hope〔J〕.Pharmacol Res,2005;51(1):12-7.

10 Plosker CL,Lyseng-Willjamson KA.Memantine:a pharmacoeconomic review of itsuse in moderate to severe Alzheimer′s disease〔J〕.Pharmacoeconomics,2005;23(2):193-206.

11 胡洪濤,張振馨,姚景莉,等 .鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)〔J〕.中華內(nèi)科雜志,2006;45(4):277-80.

12 Wilkinson D.Efficacy of memantine in moderate to severe Alzheimer′s disease〔J〕.Eur JNeurol,2006;13(2):318.

13 Robinson DM,Keatinq GM.Memantine:a review of its use in Alzhiemer′s disease〔J〕.Drugs,2006;66(11):1515-34.