終末期腎病與惡性腫瘤相關(guān)因素探討

彭大振綜述,王立新審校

（中國人民解放軍第二一〇醫(yī)院泌尿外科,遼寧大連116021）

近年來,隨著人們生活水平的提高,自我保健意識(shí)的增強(qiáng)及醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步使得終末期腎?。‥SRD）患者的生存期有了明顯延長,ESRD患者伴發(fā)腫瘤的發(fā)生率亦呈上升趨勢,使得ESRD伴發(fā)腫瘤已成為影響患者預(yù)期壽命的主要因素之一。為了對(duì)ESRD伴發(fā)腫瘤做到早診斷、早治療,延長患者壽命,現(xiàn)將ESRD患者的可能致癌的潛在危險(xiǎn)因素作一綜述。

1 ESRD惡性腫瘤的流行病學(xué)

1993年美國對(duì)72484例尿毒癥患者的研究顯示,其患惡性腫瘤的相對(duì)危險(xiǎn)性比正常人群平均增加7.6倍,特別是透析并發(fā)獲得性囊性腎?。ˋCKD）與腎癌相關(guān)性較大。ESRD患者長期接受血液透析,其惡性腫瘤的發(fā)病率是正常人的20～40倍[1]。有學(xué)者對(duì)長期透析治療的患者進(jìn)行橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌占68.4%,移行細(xì)胞癌（TCC）占43.8%[2]。在一項(xiàng)研究中的大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn),腎移植受者睪丸癌和膀胱癌的發(fā)病率增加了5倍,腎癌的發(fā)病率上升了15倍[3]。

2 ESRD發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素

2.1 年齡 近年一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示,惡性腫瘤發(fā)病率20年間升高約50%,而人口老齡化是惡性腫瘤發(fā)病率上升的決定性因素[4]。年齡每增加 1歲,惡性腫瘤發(fā)病率上升約11.44/10萬。目前透析人群的年齡亦趨向于老齡化,因而年齡成為透析患者腫瘤高發(fā)的獨(dú)立因素。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在1646例ESRD患者中,腎細(xì)胞癌（RCC）占0.5%,年齡（66.8±14.6）歲[5]。

2.2 藥物 首先,免疫抑制藥物如硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺特別是環(huán)孢菌素不但可以引起皮膚、口唇、子宮、膀胱和肝癌,而且引發(fā)淋巴瘤和肉瘤。大多數(shù)腎小球腎炎或腎移植術(shù)患者使用免疫抑制劑增加了患惡性腫瘤的可能性[6]。腎移植術(shù)后并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率比正常人明顯增高,其主要原因可能與長期使用免疫抑制藥物相關(guān)。長期使用免疫抑制劑,尤其是免疫過度抑制,使機(jī)體監(jiān)視和清除體內(nèi)突變腫瘤細(xì)胞的能力下降,并使某些腫瘤病毒得以侵入或激活,如EB病毒、Kaposi肉瘤相關(guān)的皰疹病毒（KSHV）、人乳頭狀瘤病毒等,從而誘發(fā)腫瘤。某些免疫抑制劑本身也可能有致癌作用,但目前尚缺乏直接充分的證據(jù)。另外,不同免疫抑制劑以及用藥劑量對(duì)腎移植后惡性腫瘤發(fā)生率的影響也不同,尤其是單克隆抗體（OKT3）及抗胸腺球蛋白（ATG）的應(yīng)用。其次,濫用止痛藥與泌尿道腫瘤轉(zhuǎn)化之間的聯(lián)系已引起學(xué)者的普遍關(guān)注。止痛藥物性腎炎與腎細(xì)胞癌有關(guān),特別是在腎移植術(shù)后,大約10%～20%透析患者長期濫用止痛藥可引起腎細(xì)胞癌。有實(shí)驗(yàn)研究了65例腎移植術(shù)后患者,由于使用止痛藥而引發(fā)腎腫瘤占15.4%,膀胱癌占10.8%,盆腔癌占9.1%。再者,利尿藥的慢性吸收可能誘發(fā)腎細(xì)胞癌。有研究分別對(duì)男、女患者及對(duì)照組各120例研究發(fā)現(xiàn)男性組39%和對(duì)照組24%患者及女性組54%和對(duì)照組40%患者在診斷腎細(xì)胞癌時(shí)有2年以上使用利尿劑的歷史[7]。特別是使用5年以上的患者與從未使用利尿劑的患者相比危險(xiǎn)性增加2倍,并且利尿劑持續(xù)使用期間危險(xiǎn)性每年增加6%。利尿劑對(duì)腎臟有致癌作用,可能與長期對(duì)腎小管損傷,引起間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤及不可逆的間質(zhì)纖維化等因素有關(guān)[8]。另外,長期口服含有馬兜鈴酸的藥物,如龍膽瀉肝丸、冠心蘇和丸等除了由于馬兜鈴酸的細(xì)胞毒性引起腎臟損害外,還可引發(fā)泌尿系統(tǒng)腫瘤,如膀胱癌、腎盂癌及輸尿管移行上皮細(xì)胞癌等[9]。最近有報(bào)道認(rèn)為馬兜鈴酸在體內(nèi)可使原癌基因ras發(fā)生活化,以及抑癌基因 p53發(fā)生突變,而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[10]。在對(duì)膀胱上皮癌的研究中顯示,馬兜鈴酸在體內(nèi)的蓄積量超過200g將增加患病的危險(xiǎn)性[11]。

2.3 透析

2.3.1 透析膜本身可能增加患惡性腫瘤的危險(xiǎn)性。在血液透析初始階段,接觸到纖維膜時(shí),血清中補(bǔ)體C3a和C5a迅速增加,而后逐漸下降,補(bǔ)體的下降增加了炎癥反應(yīng)。造成了血清中白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的減少。補(bǔ)體C5a在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起到主要作用,增加了白細(xì)胞的黏附和聚集,增加了活性氧的產(chǎn)生,刺激單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子[12]。

2.3.2 在血液透析中細(xì)胞因子的釋放主要依賴單核細(xì)胞,存在于透析液中的活化補(bǔ)體或者透析膜本身的內(nèi)毒素,可直接激活單核細(xì)胞引起細(xì)胞因子的過表達(dá)[13]。

2.3.3 透析損害DNA的修復(fù)。細(xì)胞修復(fù)損傷的DNA是抗腫瘤的一個(gè)重要機(jī)制。多種原因可引起DNA修復(fù)受損,包括DNA甲烷化減少或細(xì)胞鈣內(nèi)流增加等。尿毒癥患者淋巴細(xì)胞內(nèi)鈣含量提高,高甲狀旁腺素（PTH）使鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加也導(dǎo)致鈣離子抑制DNA的修復(fù)。DNA修復(fù)功能損傷可能與氧化應(yīng)激相關(guān)[14]。

2.3.4 獲得性囊性腎病（acquired cystic kindney disease，ACKD）是慢性腎功能衰竭長期透析的易發(fā)病之一,并隨著透析時(shí)間延長,在腎囊腫的基礎(chǔ)上可繼發(fā)腎腫瘤[15-16]。ESRD腎臟顯示腎小管萎縮,間質(zhì)炎癥和纖維化,動(dòng)脈和腎小球硬化,由于結(jié)構(gòu)完整性損失,導(dǎo)致獲得性囊腫[17]。這些病理改變成為獲得性腎囊腫惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。ACKD系指慢性終末期腎功能衰竭、長期血液透析或腹膜透析的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的多發(fā)性、雙側(cè)性腎囊腫。ACKD繼發(fā)腎腫瘤的可能原因?yàn)椋海?）尿毒癥患者自身免疫系統(tǒng)功能障礙,免疫監(jiān)視能力下降,自身對(duì)細(xì)胞內(nèi)DNA的突變殺傷能力減弱；（2）血清毒素和中分子毒素的長期作用；（3）腎囊腫內(nèi)物質(zhì)長期的物理、化學(xué)刺激作用。慢性腎衰、長期透析引起ACKD并進(jìn)而發(fā)生腫瘤的機(jī)制尚未完全清楚,有腎小管基底膜改變、誘變因子（mutagen）促細(xì)胞分裂劑（mitogen）、生長因子（如表皮生長因子、血小板衍化生長因子）、原癌基因CerbB-2、向腎因子（renotropic factor）等各科學(xué)說。其中有學(xué)者1989年提出的向腎因子為較多人所接受,即當(dāng)ESRD大量腎單位減少時(shí),人體內(nèi)向腎因子增多,該因子可促進(jìn)殘余腎組織的系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞等代償性增生,間質(zhì)纖維化形成囊腫,其變化規(guī)律似腎5/6切除。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,將鼠腎切除5/6后,給高蛋白飲食,殘余腎小管產(chǎn)生明顯的囊性病變。因而提出“向腎因子”的說法[18]。ESRD腎單位數(shù)量大大減少,向腎物質(zhì)增加,持續(xù)刺激腎小球、腎小管、集合管引起系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞等增生,同時(shí)晚期腎癌患者尿中草酸鹽呈飽和狀態(tài),易沉積在腎小管,阻塞腎單位。β2-微球蛋白在腎小管形成微結(jié)石也可引起腎單位梗阻,加速囊腫的形成。

2.4 免疫炎癥 免疫抑制是尿毒癥透析患者中普遍存在的問題,免疫抑制同時(shí)帶來免疫監(jiān)測缺損[14],自然殺傷細(xì)胞的活性明顯降低,繼而導(dǎo)致頻發(fā)感染及惡性腫瘤的發(fā)生。此外,非殺傷性淋巴細(xì)胞數(shù)量增加、致腫瘤病毒的活化等均促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。雖然,透析具有抗炎癥作用和促氧化作用,并且已應(yīng)用于體外治療,但是其存在的危害可能是由于材料的生物不相容性和細(xì)菌細(xì)胞壁成分對(duì)透析液污染[19]。此外,在腹膜透析中,高糖濃度、透析液生物不相容性、液體超負(fù)荷以及相關(guān)的感染均可能是引發(fā)慢性免疫反應(yīng)的刺激因素。尿毒癥毒性（不依賴于透析）可作為慢性腎病免疫反應(yīng)的觸發(fā)因素。尿毒癥毒素的組成包括有機(jī)化合物和促炎癥效應(yīng)肽[20]。尿素是由腎臟排出最重要的溶質(zhì),并且是在腎功能衰竭患者血液中發(fā)現(xiàn)的第1種有機(jī)溶質(zhì)。雖然尿素本身只有一小部分是尿毒癥的病因,并且血液透析和腹膜透析都是目前普遍認(rèn)為可以清除尿素達(dá)到目標(biāo)值的治療方法。但是,不可能完全清除殘留的尿毒癥毒素對(duì)腎功能的損害[21]。炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的其他因素還包括在慢性腎病中,液體超負(fù)荷是慢性腎病的常見并發(fā)癥,與炎癥激活密切相關(guān)[22]。而炎癥的激活可能是由于細(xì)菌或內(nèi)毒素移位到水腫的胃腸道,過大的容量負(fù)荷進(jìn)一步導(dǎo)致了促炎因子的產(chǎn)生。

2.5 其他因素 腎功能不全患者出現(xiàn)尿量減少,大大降低了對(duì)泌尿系統(tǒng)的沖刷作用,增加了血清毒素的刺激作用,造成致癌物的蓄積,對(duì)腫瘤發(fā)生與發(fā)展具有促進(jìn)和放大作用。同時(shí),尿毒癥患者,特別是在透析狀態(tài)下,體內(nèi)多種抗氧化物質(zhì)降低,清除自由基的多種酶類水平與活性下降,導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力減弱,同時(shí)反應(yīng)性氧自由基形成增多,在腎細(xì)胞癌的透析患者中,氧化應(yīng)激的標(biāo)志物如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧化酶2（COX-2）、活性氧產(chǎn)生的DNA修飾產(chǎn)物表達(dá)增加,因此,機(jī)體處于長期的氧化應(yīng)激狀態(tài),可能參與了透析患者惡性腫瘤的形成與發(fā)展[23]。有學(xué)者指出,血紅蛋白水平是腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。惡性腫瘤存在時(shí)可因?qū)﹁F代謝的影響、紅細(xì)胞破壞增加、骨髓侵犯、失血、溶血等導(dǎo)致貧血,因此當(dāng)尿毒癥患者伴發(fā)惡性腫瘤時(shí),常表現(xiàn)為常規(guī)應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素但難以糾正貧血。最近有研究發(fā)現(xiàn),在透析患者中,出現(xiàn)高降鈣素血癥的患者約占46%,并且男性患者高于女性患者[24]。另外,腎功能不全患者,甲狀旁腺激素濃度升高,其升高程度與腎功能狀態(tài)相一致,與惡性腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性,其可能原因?yàn)槟I小球?yàn)V過率降低而致甲狀旁腺激素潴留,肝、腎對(duì)甲狀旁腺激素分解代謝降低。

3 治療

對(duì)ESRD患者應(yīng)高度警惕其并發(fā)腫瘤的可能性。應(yīng)定期作超聲及CT檢查,以早期發(fā)現(xiàn)腎囊腫及腫瘤的存在。對(duì)無癥狀的ACKD并不急于作特殊處理,但應(yīng)對(duì)囊腫形態(tài)進(jìn)行追蹤觀察。有學(xué)者提倡半年作1次B超檢查,以判定囊腫增長情況。有研究比較腎移植與透析治療發(fā)現(xiàn),腎移植后ACKD發(fā)生率明顯下降23%,提示腎移植可以預(yù)防腎癌的發(fā)生[25]。而維持性透析患者作為1組特殊人群,在合并腫瘤治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的全身狀況、腫瘤部位、有無轉(zhuǎn)移等情況合理制訂治療方案。早期診斷有助于及早治療,改善預(yù)后。一旦診斷尿路上皮腫瘤,手術(shù)是最佳的治療方法,腎衰竭患者一般不適合放、化療。在選擇手術(shù)方式時(shí),應(yīng)考慮到患者的腎臟功能,以及可能合并貧血、高血壓心臟病、心肺功能不良等并發(fā)癥,對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷及失血的耐受性較差,因尿少或無尿需限制輸液量,所以要盡量減少手術(shù)的創(chuàng)傷,縮短手術(shù)時(shí)間。

4 結(jié)論

大量研究表明,ESRD患者無論透析與否均為發(fā)生惡性腫瘤的高危人群,有多種因素促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,包括年齡、免疫抑制、藥物、透析及其他因素,如患者由于排尿減少,導(dǎo)致泌尿系沖洗作用明顯減弱,致使腫瘤復(fù)合物聚積、慢性感染、內(nèi)分泌異常、人體的免疫功能紊亂、DNA修復(fù)機(jī)制受損、氧化應(yīng)激狀態(tài)等。因此,進(jìn)一步研究探索腫瘤的易患因素,避免其對(duì)患者的不利影響,降低患者的腫瘤發(fā)病率,以期預(yù)防或早期診斷ESRD患者潛在的惡性腫瘤,根據(jù)患者的具體情況選擇合理的治療方案,提高患者的生活質(zhì)量,延長患者的預(yù)期壽命。

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