三陰性乳腺癌研究新進(jìn)展

范原銘綜述,顧 玲審校

(1.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院外科 401220;2.重慶市江北區(qū)石馬河社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心普外科 400021)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,在中國(guó)占全身各種惡性腫瘤的7%～10%,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。部分大城市報(bào)道乳腺癌占女性惡性腫瘤之首位[1]。通常經(jīng)過(guò)免疫組化檢測(cè)后雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)均表達(dá)陰性的乳腺癌患者則由于其缺乏特異的靶向治療,預(yù)后較差,故有學(xué)者為此提出了三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的概念。本文著重闡述三陰性乳腺癌的流行病學(xué)、病理學(xué)、臨床特點(diǎn)以及治療預(yù)后等相關(guān)方面的新進(jìn)展。

1 三陰性乳腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

Anders等統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明:全球每年約100萬(wàn)婦女確診為乳腺癌,其中約17%為三陰性乳腺癌。2009年大約有192 370例美國(guó)女性被診斷為乳腺癌,三陰性乳腺癌的患者占15%以上,并且常見(jiàn)于較為年輕的絕經(jīng)前非洲裔美國(guó)及西班牙婦女。Sant Antonio乳腺中心的研究表明非洲裔美國(guó)女性三陰性乳腺癌的發(fā)病率為白人婦女的2倍左右。而在ER/HER2雙陽(yáng)性及ER+/HER2-病例組中則不能觀察到這樣的差異[2]。韓國(guó)報(bào)道的三陰性乳腺癌比例為14.7%[3],日本則為15%[4]。中國(guó)目前尚無(wú)多中心、大樣本的相關(guān)研究數(shù)據(jù)報(bào)道。但有報(bào)道稱其比例應(yīng)低于黑種人,且高于白種人[5]。不同種族間的發(fā)病率差異是否基因及其突變是造成這些差異的根本原因。Lakhani等[6]提出:具有乳腺癌1號(hào)基因(BRCA1)突變基因的患者可能更易于罹患三陰性乳腺癌,并且其多為基底細(xì)胞樣型(basal-like phenotype,BP)。Livasy等[7]指出:三陰性乳腺癌常有BRCA1和p53的突變,并且約50%的病例高表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)。所以,分子生物學(xué)水平的相關(guān)研究對(duì)于解釋三陰性乳腺癌的分布及發(fā)病率差異似乎能給出較為滿意的答案。

2 三陰性乳腺癌的病理和分子學(xué)特點(diǎn)

在乳腺癌的病理分型中,導(dǎo)管型排在第1位,小葉型第2位,髓樣癌較為少見(jiàn)。不同的分型主要是利用形態(tài)學(xué)以及分子生物學(xué)的方法來(lái)明確。2000年P(guān)erou等[8]通過(guò)cDNA微陣列技術(shù)分析來(lái)自42個(gè)乳腺癌患者65份手術(shù)切除標(biāo)本的基因表達(dá)特征,將乳腺癌分為5種亞型:導(dǎo)管A型,導(dǎo)管 B型,HER2過(guò)表達(dá)型,BP和正常乳腺樣型。Ismail-K han和Bui[9]曾指出大約85%的三陰性乳腺癌是BP型。但BP乳腺癌的區(qū)分主要是利用形態(tài)學(xué)方面的技術(shù),而三陰性乳腺癌則是通過(guò)免疫組化的方法來(lái)明確。兩者間存在著交錯(cuò)重疊,但越來(lái)越多的研究表明三陰性乳腺癌并非BP天然的替代者。

Nielsen等[10]發(fā)現(xiàn)大部分乳腺癌細(xì)胞表達(dá)低分子量的細(xì)胞角蛋白,包括CK7、CK8、CK18和CK19等。 Parikh等[11]發(fā)現(xiàn)CK19作為一種導(dǎo)管上皮細(xì)胞標(biāo)記物,其表達(dá)缺失和乳腺癌的局部復(fù)發(fā)明顯相關(guān),并且與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及總生存率相關(guān)。CK19在三陰性乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)95.9%,而在浸潤(rùn)性膽管癌和黏液腺癌的陽(yáng)性表達(dá)率為100%。因此,可以通過(guò)CK19、CK5/6、CK14的染色結(jié)果將三陰性乳腺癌分為兩類(lèi):一類(lèi)是預(yù)后較差的基底型,另一類(lèi)是預(yù)后較好的包括黏液腺癌、髓樣癌在內(nèi)的非基底型。除此之外,雄激素受體、ADP-核糖聚合酶1(PA RP1)以及蛋白激酶B等分子標(biāo)記物都可以從分子水平了解三陰性乳腺癌的特征,從而指導(dǎo)臨床治療[12]。

Srlie等[13]指出:促有絲分裂原活化蛋白激酶K(MAPK)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,能被多種細(xì)胞信號(hào)激活,活化后的信號(hào)通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)等下游分子信號(hào)傳導(dǎo)到核內(nèi),作用于核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)基因在細(xì)胞增殖、分化和凋亡中起關(guān)鍵作用。Eralp等[14]的研究顯示,MAPK在三陰性乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為34.9%,而M APK過(guò)表達(dá)者常對(duì)蒽環(huán)類(lèi)化療藥物敏感。另外,Turner和Reis-Filho[16]的研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者廣泛表達(dá)小分子熱休克蛋白-áβ-晶體蛋白。áβ-晶體蛋白的過(guò)表達(dá)不依賴EGF和anchorage的細(xì)胞生長(zhǎng)及增加細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)。故áβ-晶體蛋白的過(guò)表達(dá)是乳腺癌一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子,提示預(yù)后不良。

前面提到三陰性乳腺癌在不同人群中的分布比例有差異性,而這種差異主要來(lái)源于基因水平的改變。目前,大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明三陰性乳腺癌和基底細(xì)胞乳腺癌與BRACA1通路嚴(yán)格有關(guān)。BRACA1基因染色體17q12-21,編碼的蛋白含有1 863個(gè)核酸殘基,它在雙鏈DNA斷裂修復(fù)中發(fā)揮重要作用[16]。三陰性乳腺癌中大約有30%伴BRACA1基因突變。BRACA1基因突變可以導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定,增加患者腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

PT EN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)作為惟一新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因,位于10q23.3,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為515 kb mRNA。它可能通過(guò)去磷酸化參與細(xì)胞調(diào)控。因此,PTEN可能與酪氨酸激酶競(jìng)爭(zhēng)共同的底物,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Cleator等[18]報(bào)道約80%的三陰性乳腺癌表達(dá)PTEN,故這類(lèi)患者可能對(duì)于輔助化療更敏感,生存率更高。

1991年人類(lèi)首次從黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并克隆了第一個(gè)黑色素瘤相關(guān)抗原基因(melanoma associated antigen,MAGE)。NY-ESO-1抗原是近年發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤特異性抗原,屬于癌癥睪丸抗原(cancer-testis antigen,CTA)家族。Curigliano檢測(cè)了三陰性乳腺癌細(xì)胞MAGE-A及NY-ESO-1的表達(dá)率,分別為26%和18%,均顯著高于非三陰性乳腺癌組(P=0.04)。

3 三陰性乳腺癌的臨床特點(diǎn)

三陰性乳腺癌以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征,與其他類(lèi)型相比,有著最差的總生存率和無(wú)病生存期[19];腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低,但肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生較早;局部復(fù)發(fā)率高,復(fù)發(fā)危險(xiǎn)多發(fā)生在治療后的1～3年內(nèi),大多數(shù)患者在5年內(nèi)死亡[20]。在臨床病理學(xué)方面,三陰性乳腺癌擁有腫瘤直徑大、腫瘤細(xì)胞多存在中央壞死、有較高的增殖活性[21]。另外,MRI檢查通常發(fā)現(xiàn)約97%的三陰性乳腺癌為腫塊型病變[22]。

腫瘤細(xì)胞較早的轉(zhuǎn)移在三陰性乳腺癌患者中極為常見(jiàn),主要表現(xiàn)為通過(guò)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到肺、肝、腦等臟器。Heitz等[23]研究指出大約13%的三陰性乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,并且發(fā)生時(shí)間較早,多在發(fā)病后2年內(nèi)。2007年Kaplan發(fā)現(xiàn):盡管按照NCCN的方案進(jìn)行治療,T1N0的三陰性乳腺癌患者在接受加倍劑量化療的情況下,其腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移率仍高于其他類(lèi)型的乳腺癌患者2倍之多。盡管一些報(bào)道稱三陰性乳腺癌較其他類(lèi)型乳腺對(duì)化療有更高的敏感性,但其預(yù)后仍然為最差。Hurvitz等[24]指出三陰性乳腺癌患者在術(shù)后早期對(duì)紫杉醇類(lèi)及蒽環(huán)類(lèi)化療藥物有較好的反應(yīng)性,但其后表現(xiàn)出了較短的無(wú)進(jìn)展生存期,其主要原因在于三陰性乳腺癌具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)性。Liedtke等[25]的研究表明:當(dāng)化療后腫瘤達(dá)到完全緩解時(shí),三陰性乳腺癌組與非三陰性乳腺癌組的總體生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24)。但如果腫瘤細(xì)胞仍有殘余時(shí),兩組的總生存率有顯著差異,三陰性乳腺癌組遠(yuǎn)低于非三陰性乳腺癌組(P＜0.01)。該研究表明三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞增殖率,并且其導(dǎo)致死亡多發(fā)生在3年內(nèi)。而Miller等[26]指出進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者即使在接受包括貝伐單抗(bevacizumab)在內(nèi)的一線藥物治療后,其生存率最多也只有4個(gè)月。

4 三陰性乳腺癌的治療新進(jìn)展

4.1 化療 Freedman等[27]指出:三陰性乳腺癌由于缺乏激素受體及HER2表達(dá),故對(duì)內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療無(wú)明顯效果,且治療后局部放療效果不佳。故目前化療是主要治療手段。

Aogi等通過(guò)臨床藥物試驗(yàn)后得出結(jié)論:作為西方公認(rèn)的有效化療方案,吉西他濱聯(lián)合紫杉醇類(lèi)藥物化療對(duì)日本三陰性乳腺癌患者具有明確的治療效果。56例日本乳腺癌患者在接受吉西他濱聯(lián)合紫杉醇類(lèi)藥物化療7.5個(gè)療程后,腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)率為35.7%,平均生存率為27.1個(gè)月。出現(xiàn)最常見(jiàn)的3種不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(82.1%)、白細(xì)胞減少癥(62.5%)以及ALT升高(14.3%)。

Carey等[28]分析不同類(lèi)型乳腺癌患者對(duì)AC方案新輔助化療的療效,發(fā)現(xiàn)HER2(-)/ER(-)組乳腺癌對(duì)AC方案最為敏感,CR為 29%,PR為 56%,總有效率達(dá)85%。Torris等采用4個(gè)周期ECF方案序貫3個(gè)周期紫杉醇方案治療,30例三陰性乳腺癌患者,有效率為86%,其中PCR 40%。26例患者手術(shù)切除,2年無(wú)病生存率為87.5%。Wang等[29]的研究同樣證實(shí)三陰性乳腺癌患者對(duì)蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)方案的新輔助化療較敏感,部分能達(dá)到完全緩解。但對(duì)新輔助化療后不能達(dá)到完全緩解的患者則復(fù)發(fā)早、預(yù)后差。

Sirohi等[30]做了94例三陰性乳腺癌的臨床藥物試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)含鉑化療方案可以提高三陰性乳腺癌患者的有效率?？赡艿脑蚴怯捎谌幮匀橄侔┏０橛?BRCA1突變,而B(niǎo)RCA1的一個(gè)主要作用是參與雙聯(lián)DNA斷裂的修復(fù),BRCA1缺陷導(dǎo)致這種修復(fù)功能的缺失。因此,對(duì)導(dǎo)致DNA鏈間交聯(lián)的藥物如烷化劑、絲裂霉素C和鉑類(lèi)敏感。Uhm等[31]回顧性地研究三陰性乳腺癌患者對(duì)含鉑化療方案的反應(yīng)性。約106例三陰性乳腺癌患者在接受1～2療程化療后其緩解率可達(dá)到39%,與其他類(lèi)型乳腺癌無(wú)明顯差別。而其生存時(shí)間(19個(gè)月)與其他類(lèi)型病例生存時(shí)間(50個(gè)月)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。這種差異與三陰性乳腺癌具有快速浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及較強(qiáng)耐藥性的特點(diǎn)不無(wú)關(guān)系。

Pritchard等[32]指出考慮到三陰性乳腺癌具有較高復(fù)發(fā)及侵襲風(fēng)險(xiǎn),即使是瘤體小于1 cm的情況下,仍然推薦使用輔助化療。通常情況下較多使用大劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物,提高化療劑量強(qiáng)度。Tan和Reis-Filho[33]提出:盡管使用CM F方案可能可以改善三陰性乳腺癌的預(yù)后及生存期,但目前仍無(wú)試驗(yàn)數(shù)據(jù)加以佐證。因此,對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)藥物和CMF方案誰(shuí)更優(yōu)的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)。

Gluzl等的研究將236例三陰性乳腺癌患者分為兩組:DD組接受C600M40F600方案化療4個(gè)療程,HD組接受E90C6002個(gè)療程+E90C3000三胺硫磷4002個(gè)療程。最后結(jié)果為:5年生存率,HD 62%,DD 41%(P=0.004);總生存率,HD 76%,DD 61%(P=0.007)。由此判斷提高化療藥物劑量及強(qiáng)度可能可以提高三陰性乳腺癌的化療效果。

4.2 分子靶向治療 腫瘤的分子靶向治療,是指在細(xì)胞分子水平上,針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子,也可以是一個(gè)基因片段),來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物。藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)發(fā)生作用,通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變,從而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。由于三陰性乳腺癌細(xì)胞在激素受體及表皮生長(zhǎng)因子方面均為陰性,目前,尚無(wú)靶向治療藥物大量應(yīng)用于臨床治療的報(bào)道。但由于大部分三陰性乳腺癌高表達(dá)EGFR,因此,EGFR抑制劑及其單克隆抗體聯(lián)合化療治療或許可以提高其療效。Tan和Swain[34]的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明夕妥昔單抗聯(lián)合化療治療EGFR過(guò)表達(dá)的三陰性乳腺癌可以提高其客觀有效率。而作為EGFR酪氨酸激酶常見(jiàn)抑制劑如Gefitinib,目前,尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)其臨床治療效果。達(dá)沙替尼是 src通路的抑制劑,它能抑制 C-kit、bcl激酶,在臨床前研究中顯示出對(duì)三陰性乳腺癌的抑制作用。另外,舒尼替尼作為VEGFR、PDGFR、KIT等多種受體的酪氨酸激酶抑制劑,目前,已進(jìn)行Ⅱ期臨床研究[35]。目前,貝伐單抗與紫杉醇聯(lián)合治療已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于HER2陰性乳腺癌的一線治療方案[36]。

4.3 基因治療 隨著分子生物學(xué)及基因技術(shù)的飛速發(fā)展,近年來(lái)關(guān)于針對(duì)三陰性乳腺癌基因治療方面的報(bào)道開(kāi)始出現(xiàn)。Telli和Ford[37]指出由于三陰性乳腺癌患者BRCA1基因存在突變,經(jīng)過(guò)針對(duì)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)及突變機(jī)制的研究,可以尋找到治療三陰性乳腺癌的特殊靶點(diǎn),通過(guò)基因修復(fù)或基因損傷的技術(shù)進(jìn)行治療。但針對(duì)基因修復(fù)技術(shù)的臨床應(yīng)用,難以得到有用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以佐證。因此,目前更多的關(guān)于三陰性乳腺癌基因治療的報(bào)道,均為基因技術(shù)與化療相結(jié)合的內(nèi)容。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)是核酶的一種基本組成部分,作為DNA單鏈或雙鏈的傳感器,它在DNA損傷應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。Griffin和Curtin[38]報(bào)道由于化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷導(dǎo)致核酶PARP大量激活,并促進(jìn)了DNA修復(fù),因此,削弱了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。而PARP抑制劑能有效阻斷PARP對(duì)DNA修復(fù)過(guò)程的介導(dǎo),從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療及烷基化試劑的敏感性。Hashimoto和 Tamura[39]對(duì)Ⅱ期三陰性乳腺癌患者使用PA RP抑制劑,并結(jié)合卡鉑和2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷的方法用于臨床治療?；颊呷〉昧烁L(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。并且將該技術(shù)應(yīng)用于基底細(xì)胞樣型乳腺癌患者后同樣可以取得滿意效果。Curigliano報(bào)道目前已經(jīng)有針對(duì)三陰性乳腺癌治療的基因疫苗進(jìn)入基礎(chǔ)研究階段,但尚無(wú)臨床應(yīng)用的報(bào)道。

5 結(jié) 語(yǔ)

三陰性乳腺癌作為乳腺癌的一種特殊亞型,擁有其獨(dú)一無(wú)二的分子學(xué)及臨床特性,在臨床治療過(guò)程中同樣具有一定的難度。目前,主要的研究方向集中在對(duì)三陰性乳腺癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子、生物學(xué)活性等方面,而最終的目標(biāo)則是獲得有效的預(yù)防及治療指南。目前,作用于EGFR、VEGF及 PARP等生物靶向抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床或臨床實(shí)驗(yàn)。隨著對(duì)相關(guān)治療靶點(diǎn)、腫瘤標(biāo)記物的研究逐步加深,相信可以設(shè)計(jì)出更多、更有效的治療方案,從而增加三陰性乳腺癌的臨床治療有效率,改善患者預(yù)后。

[1]Zheng G,Peng F,Ding R,et al.Identification of proteins responsible for the multiple drug resistance in 5-fluorouracil-induced breast cancer cell using proteomics analysis[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(10):1477-1488.

[2]Jemal A,Siege lR,Ward E,et al.Cancer stasitics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[3]Kim MJ,Ro JY,Ahn SH,et al.Clinicopathologic significance of the basal-like subtype of breast cancer[J].Hym Pathol,2006,37(9):1217-1226.

[4]Sara M,Bando Y,Takahashi M,et al.Screening for basal marker expression is necessary for decision of theapeutic strategy for triple-negative breast cancer[J].J Surg Oncol,2008,97(1):30-34.

[5]Lin C,Chen SY,Chen LS,et al.Triple negative breast

carcinoma is a prognostic factor in Taiwanese women[J].BMC Cancer,2009,18(9):192-197.

[6]Lakhani SR,Van De Vijver MJ,Jacquemier J,et al.The pathology of familial breast cancer:predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor,progesterone receptor,HER2,and p53 in patients with mutations in BRAC1 and BRAC2[J].J Clin Oncol,2002,20(9):2310-2318.

[7]Livasy CA,Karaca G,Nanda R,et al.Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcimoma[J].M od Pathol,2006,19(2):264-271.

[8]Perou CM,Sortlie T,Eisen M B,et al.Molecular partraits of human breast tumors[J].Nature,2000,406(6):747-752.

[9]Ismail-Khan R,Bui MM.A review of triple-negative breast cancer[J].Cancer Control,2010,17(3):173-176.

[10]Nielsen TO,Hsu FD,Jensen K,et al.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10(16):5347-5367.

[11]Parikh RR,Yang Q,Higgins SA,et al.Outcomes in young women with breast cancer of triple-negative breast phenotype:the prognostic significance of CK19 expression[J].Int Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(1):35-42.

[12]Shiu KK,Tan DS,Reis-Filho JS.Development of the therapeutic approches to"triple-negative"phenotype breast cancer[J].Expert Opin Ther Targets,2008,12:1123-1137.

[13]Srlie T,Perou CM,Tibshirani R,et al.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,98(19):10869-10874.

[14]Eralp Y,Derin D,Ozluk Y,et al.MAPK overexpression is associated with anthracycline resistance andincreased risk for recurrence in patients with triple-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2008,19(4):669-674.

[15]Jose V,Moyano Joseph R,Evans JR,et al.Alpha B-Crystallin is a novel oncoprotein that predicts poor clinical outcome in breast cancer[J].J Clin Invest,2006,116(1):261-270.

[16]Turner NC,Reis-Filho.Basal-like breast cancer and the BRCA1 phenotype[J].Oncogene,2006,25(43):5846-5853.

[17]Foulkes WD,Stefansson IM,Chappuis PO,et al.Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2003,95(19):1482-1485.

[18]Cleator S,Heller W,Coombes RC.Triple-negative breast cancer:therapeutic options[J].Lancet Oncol,2007,8(3):235-244.

[19]Dent R,Trudeau M,Pritchard KJ,et al.T riple negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,13:4429-4434.

[20]Tischkowitz M,Burnet JS,Begin LR,et al.Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer[J].BMC Cancer,2007,7:134-142.

[21]Yuli C,Shao N,Rao R,et al.BRCA1a has antitumor activity in TN breast,ovarian and prostate cancer[J].Oncogene,2007,26(41):6031-6037.

[22]Chen JH,Agrawal G,Feig B,et al.Triple-negative breast cancer:MRI features in 29 patients[J].Ann Oncol,2007,181(12):2042-2043.

[23]Heitz F,Haeter P,Traut A,et al.Cerebral metastasis(CM)in breast cancer with focus on triple-negative tumor[J].J Clin Oncol,2008,26:1010-1017.

[24]Hurvitz SA,Allen HJ,M oroose RL,et al.A phase II trial of docetaxel with bevacizumab as first-line therapy for HER2-negative metastatic breast cancer(TORI B01)[J].Clin Breast Cancer,2010,10(4):307-312.

[25]Liedtke C,Mazouni C,Hess KR,et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2008,26:1275-1281.

[26]Miller K,Wang M,Gralow J,et al.Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxcel alone for metastatic breast cancer[J].N Engl J Med,2007,357(26):2666-2676.

[27]Freedman GH,Anderson PR,Li T,et al.Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast conserving surgery and radiation[J].Cancer,2009,115(5):946-951.

[28]Carey LA,Dees EC,Sawyer L,et al.The triple-negative paradox primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J].Clin Cancer Res,2007,13(8):2329-2334.

[29]Wang S,Yang H,Tong F,et al.Response to neoadjuvant therapy and disease free survival in patients with triplenegative breast cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2009,30(2):255-258.

[30]Sirohi B,Arnedos M,Popat S,et al.Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2008,19(11):1847-1852.

[31]Uhm JE,Park YH,Yi SY,et al.T reatment outcomes and clinicopathologic characteristics of triple-negative breast cancer patients who received platinum-containing chemotherapy[J].Int J Cancer,2009,124(6):1457-1462.

[32]Pritchard KI,Rolski J,Papai Z,et al.Resultsof a phase II study comparing three dosing regimens of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breastcancer(FINDER2)[J].Breast Cancer Res Treat,2010,123(2):453-461.

[33]Tan DS,Reis-Filho JS.Comparative genomic hybridisation arrays:high-through put tools to determine targeted therapy in breast cancer[J].Pathobiology,2008,75(2):63-74.

[34]Tan AR,Swain SM.Therapeutic strategies for triple-negative breast cancer[J].Cancer J,2008,14(6):343-351.

[35]Kilburn LS.Triple negative breast cancer:a new area for phase III breast cancer clinical trials[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2008,20(1):35-39.

[36]Burstein HJ,Elias AD,Rugo HS,et al.Phase II study of sunitinib malate,an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor,in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane[J].J Clin Oncol,2008,26(11):1806-1810.

[37]Telli ML,Ford JM.Novel treatment approaches for triple-negative breast cancer[J].Clin Breast Cancer,2010,10(Suppl 1):16-22.

[38]Griffin RJ,Curtin NJ.The role of inhibitor poly-ADP-ribose polymerase as resitance modifying agent in cancer therap[J].Biochimie,2005,77:408-422.

[39]Hashimoto K,Tamura K.Breakthrough breast cancer treatment--PARP inhibitor,BRCA,and triple negative breast cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(7):1187-1191.