耐藥性 (難治性)癲癇研究進展

鐘 堅,胡登科,任 惠 (昆明醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,云南昆明650032)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病,流行病學資料顯示癲癇的年發(fā)病率為 (50～70)/10萬。我國約有600萬以上的癲癇患者,每年新發(fā)癲癇患者60～70萬,約25%為難治性癲癇,我國的難治性癲癇患者至少在150萬以上。

在過去幾年中,對于癲癇的治療有了長足的進步,有將近10多種新的抗癲癇藥物出現(xiàn),不幸的是仍有三分之一的癲癇病人對癲癇藥物耐藥。大約五分之一的原發(fā)全身性癲癇和三分之一的部分性癲癇患者在治療過程中對癲癇藥物出現(xiàn)耐藥的情況,其中很多病人癲癇終生未能控制[1]。那些對癲癇藥物無反應(yīng)或反應(yīng)差的病人往往有顯著的神經(jīng)精神和社會生活功能障礙,而且有著更高的死亡率和發(fā)病率,以及更低的生活質(zhì)量。治療這類病人是一個很大的挑戰(zhàn),需要多學科和多途徑的整合。新的研究特別是有關(guān)藥物基因組學等方面的研究,提供了新的治療希望。本文結(jié)合臨床,綜合耐藥性癲癇的發(fā)病機制和治療方面的最新研究進展,希望可以給臨床醫(yī)生在治療本病時提供幫助。

1 耐藥性癲癇的定義

關(guān)于耐藥性癲癇目前還沒有統(tǒng)一認可的定義。大部分的定義是根據(jù)病人治療失敗的癲癇藥數(shù)量、癲癇的頻率、疾病的持續(xù)時間和緩解時間來綜合考慮的。由于該疾病發(fā)病機制還沒有完全清楚,它的更精確的定義還無法給出。我國學者[2]提出的較為認同的定義是:頻繁的癲癇發(fā)作,至少每月4次以上;應(yīng)用適當?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療且藥物的血藥濃度達有效范圍,無嚴重藥物副反應(yīng),至少觀察2年仍不能控制發(fā)作,影響日常生活;無進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者。然而國外學者推薦的一個現(xiàn)階段臨床可選用的定義是在應(yīng)用了兩種或三種抗癲癇藥后 (符合癲癇類型和使用了最大可耐受劑量),癲癇仍無法控制即稱為耐藥性癲癇。這是因為兩種或三種抗癲癇藥物失敗后癲癇控制成功的機會會大幅的下降。事實上對于這類病人有人認為手術(shù)比使用另一種抗癲癇藥要更有效。

當癲癇治療失敗的時候,臨床醫(yī)生首選應(yīng)考慮失敗是否是由于病人差的藥物依從性和不恰當?shù)囊痪€抗癲癇藥的選擇造成的。所以和病人建立良好的關(guān)系和詢問不依從的原因就顯的很重要了。

2 耐藥性癲癇的危害

2.1 更高的花費

一項1990年美國的研究估計難治性癲癇病人每人每年的花費超過了11745美元[3],現(xiàn)在花費應(yīng)該更高。另一項研究發(fā)現(xiàn)費用與疾病的嚴重程度相關(guān),難治性癲癇的病人比普通癲癇病人要多承受8倍的費用[4]。

2.2 更高的死亡率

研究發(fā)現(xiàn)難治性癲癇病人的死亡率比普通人群高2～10倍[5]。而藥物有效的癲癇病人死亡率則要低,死亡率和癲癇的控制有著密切的關(guān)系。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)猝死率和癲癇控制成負相關(guān)。病人癲癇發(fā)作越頻繁,死亡率就越高[6]。需要注意的,當病人通過手術(shù)控制癲癇后死亡率會明顯降低[7]。最后,癲癇病人和普通人群相比有著更高的自殺率。

3 治療的時機

癲癇病程要持續(xù)多久才能被定義耐藥性癲癇現(xiàn)在還是一個爭議性的話題。緩解率和達到緩解需要的時間取決于多個方面的因素,比如癲癇的類型和病理。值得注意的是,大多數(shù)新診斷的癲癇病人開始治療幾年后,預后的好壞都會很清晰的。一些耐藥性癲癇病人在8年內(nèi)會變成難治性癲癇,但另一些病人診斷10到20年后第二種抗癲癇藥才會無效。如果應(yīng)用了合適的2、3種可耐受的抗癲癇藥后連續(xù)12個月內(nèi)仍有癲癇發(fā)作,這種情況就要引起臨床醫(yī)生的重視了[8]。國外有機構(gòu)推薦在經(jīng)過一般的神經(jīng)科醫(yī)生9個月的治療,癲癇仍沒有被控制可以考慮轉(zhuǎn)由癲癇專家治療[9]。有些病人被誤診為耐藥性癲癇,在癲癇未控制的病人中需要排除誤診的可能。有多達30%被診斷為耐藥性癲癇的病人被誤診,其中很多癲癇可以通過優(yōu)化和強化治療方案獲得控制[10]。

4 藥物抵抗的模式

流行病學顯示了三種不同的藥物抵抗模式。

1)從頭耐藥。某些病人在剛開始應(yīng)用抗癲癇藥物時,藥物抵抗就存在了。一項重要的研究發(fā)現(xiàn)新診斷的對藥物耐藥的癲癇病人將來只有11%被控制的可能,而因為不可耐受的副作用或特異質(zhì)反應(yīng)停藥的癲癇病人則有41%～55%的可能[11]。大多數(shù)的病人如果第一種抗癲癇藥耐藥的話,他們很可能對大多數(shù)或全部的抗癲癇藥耐藥[12]。這些結(jié)果表明新診斷的癲癇病人的發(fā)作從一開始就可分為容易控制和很難控制的。

2)進展性耐藥。在這類病人中,癲癇開始時是可以控制的,治療過程中慢慢的變得頑固。這類病人在兒童癲癇或海馬硬化病人中較常見[13]。

3)間歇性耐藥。在其它一些病人,癲癇呈現(xiàn)消長的模式,呈現(xiàn)緩和和復發(fā)交替的形式。一些被認為耐藥的癲癇病人在應(yīng)用另一種藥物后可能出現(xiàn)緩解的情況。藥物的生物藥效、藥物在腦中的局限性聚集、受體的變化、耐受性的進展和與新藥物的相互作用被認為在其中起到了作用,但是確切的機制仍不為所知[14]。

5 耐藥性癲癇的生物學基礎(chǔ)

耐藥性并不只出現(xiàn)在癲癇中:它現(xiàn)在被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在很多腦部疾病,包括抑郁癥、精神分裂癥[15]和其他影響腦部的疾病,比如HIV和很多種的癌癥中。綜合來說,對抗癲癇藥的不同反應(yīng)可以歸因于疾病、病人和藥物的因素,或者其他不明的因素。這些因素并不是相互排斥的,它們可以在疾病的過程中出現(xiàn)或獲得。

疾病因素中起作用的包括病因、致癇網(wǎng)絡(luò)的變化和藥物目標的改變以及藥物在腦中吸收的改變。藥物目標的改變導致抗癲癇藥敏感性的下降可能是由于和癲癇相關(guān)的藥物靶點的變化[16]。藥物在腦中吸收的改變導致藥物的無效有可能是由于內(nèi)在的或獲得的多藥傳遞蛋白的過表達阻礙了藥物轉(zhuǎn)運到作用靶點[17]。多種的藥物相關(guān)因素被牽涉其中,包括對藥物耐受性的進展,缺乏中斷進行中的癲癇形成機制的藥物或者缺乏針對難控制癲癇特殊作用機制的藥物[18]。

對同一種抗癲癇藥有不同的反應(yīng)可能是由于不同人的4個相關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)因素的差異造成的:DNA、RNA、蛋白或代謝產(chǎn)物。藥物遺傳學就是評測DNA對病人藥物的臨床反應(yīng)的研究。與年齡相關(guān)的耐藥則可能是由于隨著年齡相關(guān)的藥代學和藥效學的發(fā)生了變化。關(guān)于環(huán)境因素在耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)展中的作用研究的不多。

6 非藥物治療方法

6.1 生酮飲食

生酮飲食是一種重要的非藥物治療手段,通常用于年輕人的難控制癲癇。這種治療方法大概在1個世紀以前就出現(xiàn)了。它是一種嚴格的飲食計劃,高脂肪和低碳水化合物及低蛋白 (典型的是4∶1,在青少年和年幼的兒童中推薦3∶1),這種嚴格的飲食計劃很難完成和維持,需要營養(yǎng)學家和內(nèi)科醫(yī)師嚴密的監(jiān)督。

除了操作的復雜性,這種飲食方法長期作用對兒童的發(fā)育和健康的影響也引起了關(guān)注。Ballaban等[19]在對52例兒童22月KD治療的臨床研究中觀察到,5人 (10%)發(fā)生了較嚴重的不良反應(yīng),有4人同時應(yīng)用抗癲癇藥丙戊酸。2人在4周后發(fā)生了嚴重的低蛋白癥;1人在1個月后出現(xiàn)腎小管性酸中毒;13個月后2人出現(xiàn)肝功能異常。這種飲食方法局限于青少年的耐藥癲癇的患者,往往不會長期的使用。很少有資料顯示飲食終止的合適時間,但大多數(shù)的臨床醫(yī)生選擇2到3年后停止。關(guān)于生酮飲食用于成年人的報道很少,只有很少的研究顯示它有一定的療效?？紤]到這種飲食導致動脈粥樣硬化的危險,成年人幾乎不會長期應(yīng)用這種飲食。

6.2 迷走神經(jīng)刺激

對于成年人和大于12歲的青少年的頑固性部分性癲癇患者,如果他們不適合做手術(shù),迷走神經(jīng)刺激則是一種選擇。雖然公布的某些研究顯示有一定的療效 (更少的癲癇發(fā)作和更好的生活質(zhì)量),它對于更年輕的患者和難治性全面性發(fā)作的患者療效并不明確。

神經(jīng)控制輔助系統(tǒng)包括脈沖發(fā)生器、雙極螺旋刺激電極、編程棒和軟件。打開頸動脈鞘,將兩個螺旋電極纏繞左側(cè)迷走神經(jīng)并連接到埋藏于左鎖骨下皮下囊袋中的脈沖發(fā)射器,刺激參數(shù)可運用一個通過計算機操作的手持磁場發(fā)生棒經(jīng)皮體外編入程序。這些參數(shù)包括電流輸出、信號頻率、波寬、開啟/關(guān)閉刺激時間,它們可按照病人的耐受情況和癲癇發(fā)作頻率根據(jù)經(jīng)驗進行調(diào)整。VNS的副作用比較常見,包括聲音改變 (約66%)、咳嗽 (約45%)、咽炎 (約35%)、咽喉疼痛 (約28%)、呼吸困難 (約25%)等,這些癥狀可能與刺激迷走神經(jīng)影響喉返神經(jīng)從而引起同側(cè)聲帶內(nèi)收有關(guān),大多數(shù)都很輕微,經(jīng)過一段時間持續(xù)的刺激以后,患者多能適應(yīng)并且隨著時間的推移完全意識不到它們的存在[20]。值得注意的是,迷走神經(jīng)刺激術(shù)沒有大劑量的抗癲癇藥引起的認知功能障礙。同其他植入的刺激器一樣,這類病人進行MRI檢驗時候要特別注意。

至少三分之一接受這種治療的病人取得了好的效果,癲癇發(fā)作減少了50%或更多。另外,一些研究顯示即使癲癇發(fā)作并未得到明顯的控制VNS亦可改善患兒的生活質(zhì)量[21]。但是,很少病人癲癇可以完全控制,因此這種方法被認為是一種姑息治療,推薦用于不能進行手術(shù)治療或手術(shù)治療失敗的患者。

6.3 癲癇手術(shù)治療

手術(shù)治療部分性癲癇的基礎(chǔ)是通過切除致癲癇灶消除或顯著減少病人的自發(fā)性癲癇。在回答一個頑固性癲癇病人是否是癲癇手術(shù)的候選者這個關(guān)鍵問題前,我們必須通過廣泛和多學科的評估多個因素。在推薦進行手術(shù)前,必須經(jīng)過多學科的術(shù)前討論。術(shù)前必須告訴病人和家屬手術(shù)的目的、風險和收益。治療決定需要考慮手術(shù)對于病人身體和社會生活以及精神的影響。癲癇手術(shù)根據(jù)目的不同可以分為根治手術(shù)和姑息手術(shù)。

6.3.1 根治手術(shù)

1)前顳葉切除術(shù)和海馬切除術(shù)。前顳葉切除術(shù)是目前治療顳葉癲癇的標準術(shù)式,有多種手術(shù)方式的變化。只要病例選擇適當,定位準確,手術(shù)的療效是肯定的,且復發(fā)率低,并發(fā)癥較少,是值得很好采用的手術(shù)方法。Engel and Ojemann[22]統(tǒng)計結(jié)果顯示:術(shù)后發(fā)作消失達67.9%,發(fā)作明顯減少24%,有效率為91.9%。

伴海馬硬化的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇是成年人常見的癲癇綜合征,表現(xiàn)為復雜部分性發(fā)作,刻板的電生理表現(xiàn),和非常典型的病史。它對藥物治療反應(yīng)差,但對手術(shù)治療反應(yīng)好。在一個重要的回顧研究中,隨機40例手術(shù)病人58%在1年后完全緩解,而藥物治療只有8%[23]。

2)致癇灶切除術(shù)和腦葉切除術(shù)。多用于病灶在顳葉外的病人 (多在額葉前部),或者在顳葉內(nèi)但在海馬外的病人。如果導致病人發(fā)生癲癇的結(jié)構(gòu)損害可以在MRI上發(fā)現(xiàn),則可以通過局限性的切除病灶達到控制癲癇的目的,有時手術(shù)可能需要切除病灶所在的部分或全部腦葉。如果癲癇病灶可以完全切除則可以得到更好的手術(shù)效果,但有時這很難辦到,比如涉及到腦部的重要功能區(qū)的時候。這種手術(shù)方式被認為是治療顳葉外非功能區(qū)癲癇的最佳方式,可以取得不錯的治療效果。Bourgeois等報道200例兒童進行病灶切除術(shù)后82%達到完全緩解的結(jié)果[24]。

3)多腦葉切除術(shù)和半球切除術(shù)。當癲癇發(fā)作起始于大腦半球的多個部位,呈現(xiàn)廣泛和彌散的發(fā)作時,可以考慮這種手術(shù)方法。當致癲癇大腦半球的神經(jīng)功能未受損時,為了不造成新的功能損害,優(yōu)先考慮特定致癲癇病灶的多腦葉切除術(shù)。反之,如果有嚴重的神經(jīng)功能的損害,沒有了保護神經(jīng)功能的限制的時候,大腦半球切除手術(shù)可以考慮。

6.3.2 姑息手術(shù)

和根治性手術(shù)不同,姑息手術(shù)很少可以完全控制癲癇發(fā)作。在考慮姑息手術(shù)前,排除病人可進行根治性手術(shù)的可能是很重要的。這包括了胼胝體切斷術(shù)、軟膜下多重橫切術(shù)。

1)胼胝體切斷術(shù)。這種手術(shù)應(yīng)用于很小一部分的病人。通過切斷兩邊大腦的聯(lián)系來阻斷癲癇在兩邊大腦半球之間的快速的傳播。這種手術(shù)可以是完全的也可以能只包含了胼胝體的一小部分。切除范圍的大小取決于病人的最佳手術(shù)預后。

研究證實胼胝體切斷術(shù)可以很大程度上減少全身強直痙攣性發(fā)作、跌倒發(fā)作、強烈痙攣性發(fā)作的次數(shù),同時減弱重復發(fā)作產(chǎn)生的影響程度。同時胼胝體切斷術(shù)有較低的致殘率和治療費用。這種手術(shù)可以使得病人的行為和生活質(zhì)量得到提高[25]。

2)軟膜下多重橫切術(shù)。若癲癇灶位于或發(fā)作時累及腦的多個重要功能區(qū),如運動功能區(qū)、語言功能區(qū)等,切除這些區(qū)域會造成嚴重的偏癱或失語。在這種情況下可采用軟膜下多重橫切術(shù),在腦組織軟膜下橫切多個小切口,以阻斷癲癇發(fā)作向外的傳播,達到停止或減弱發(fā)作的目的。劉宗惠等[26]證實:軟膜下多重橫切術(shù)可抑制癇灶神經(jīng)元癇波的形成及同步放電的擴散,橫切后運動、感覺功能無任何損害。軟膜下多重橫切術(shù)可單獨使用,也可與腦葉切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。一項有211例患者參與的研究顯示[27],行軟膜下多重橫切術(shù)加切除術(shù)的患者發(fā)作頻率減少了95%,其中具體包括87%的全身發(fā)作、68%的復雜部分發(fā)作和68%的簡單部分發(fā)作。在單純行軟膜下多重橫切術(shù)僅71%的全身發(fā)作、62%的復雜部分發(fā)作和63%的簡單部分發(fā)作的患者有效。Landau-Kleffner綜合征 (獲得性癲癇性失語)由發(fā)生在語言理解區(qū)的癲癇活動所致,可以致生理其他方面均正常的兒童喪失語言能力,軟膜下多重橫切術(shù)對此癥有著較好效果。

6.4 其他的最新癲癇治療方法

藥物治療的失敗催生了新的治療方法,比如:局部用藥和細胞基因療法等。①局部給藥。直接對癲癇灶給藥給不能手術(shù)切除的病人帶來了希望,因為它越過了循環(huán)系統(tǒng),所以這種方法可能可以避免全身和整個大腦的副作用。但這種方法目前研究很少,在人體中尚無相關(guān)的臨床研究。②細胞基因治療。這種方法可以通過把可以產(chǎn)生抗癲癇物質(zhì)的細胞植入到腦部的特定區(qū)域或者植入基因而使身體自己產(chǎn)生抗癲癇的物質(zhì)來達到治療的目的。內(nèi)源性的抗驚厥物質(zhì),比如GABA和腺苷已經(jīng)在各種動物實驗中得到證實[28]。但在臨床使用前,還必須考慮可能的毒性和長期治療的副作用和效用。細胞移植著眼于恢復神經(jīng)遞質(zhì)的生理性平衡,現(xiàn)在正被研究用于其它各種神經(jīng)疾病如Parkinson病的治療。

[1]Siegel A M.Presurgical evaluation and surgical treatment of medically refractory epilepsy[J].Neurosurg Rev,2004,27:1-18.

[2]吳遜,沈鼎烈.難治性癲癇 [J].中華神經(jīng)內(nèi)科雜志,1998,31(1):4.

[3]Murray M I,Halpern M T,Leppik I E.Cost of refractory epilepsy in adults in the USA[J].Epilepsy Res,1996,23:139-148.

[4]Jacoby A,Buck D,Baker G,et al.Uptake and costs of care for epilepsy:findings from a U.K.regional study[J].Epilepsia,1998,39:776-786.

[5]Chapell R,Reston J,Snyder D,et al.Management of treatment-resistant epilepsy[J].Evid Rep Technol Assess(Summ),2003(77):1-8.

[6]Langan Y,Nashef L,Sander J W.Case-control study of SUDEP[J].Neurology,2005,64:1131-1133.

[7]Sperling M R,Feldman H,Kinman J,et al.Seizure control and mo rtality in epilepsy[J].Ann Neurol,1999,46:45-50.

[8]Perucca E.Pharmacoresistance in epilepsy:how should it be defined[J]?CNS Drugs,1998,10:171-179.

[9]Gumnit R J,Walczak T S.Guidelines for essential services,personnel,and facilities in specialized epilepsy centers in the United States[J].Epilepsia,2001,42:804-814.

[10]Smith D,Defalla B A,Chadwick D W.The misdiagnosis of epilepsy and the management of refractory epilepsy in a specialist clinic[J].QJM,1999,92:15-23.

[11]Kwan P,Brodie M J.Early identification of refractory epilepsy[J].N Engl J M ed,2000,342:314-319.

[12]Regesta G,Tanganelli P.Clinical aspects and biological bases of drug-resistant epilepsies[J].Epilepsy Res,1999,34:109-122.

[13]Berg A T,Langfitt J,Shinnar S,et al.How long does it take for partial epilepsy to become intractable[J]?Neurology,2003,60:186-190.

[14]L? scher W,Schmidt D.Experimental and clinical evidence for loss of effect(tolerance)during prolonged treatment with antiepileptic drugs[J].Epilepsia,2006,47:1253-1284.

[15]L? scher W,Potschka H.Drug resistance in brain diseasesand the role of drug efflux transporters[J].Nat Rev Neurosci,2005,6:591-602.

[16]Oby E,Janig ro D.T he blood-brain barrier and epilepsy[J].Epilepsia,2006,47:1761-1774.

[17]Remy S,Beck H.Molecular and cellular mechanisms ofpharmacoresistance in epilepsy[J].Brain,2006,129:18-35.

[18]L? scher W,Schmidt D.New horizons in the development of antiepileptic drugs[J].Epilepsy Res,2002,50:3-16.

[19]Ballaban-Gil K,Callahan C,O'dell C,et al.Complications of the ketogenic diet[J].Epilepsia,1998,39(7):744-748.

[20]Zumsteg D,Jenny D,Wieser H G.Vocal cord adduction during vagus nerve stimulation for treatment of epilepsy[J].Neurology,2000,54(2):1388-1389.

[21]Labar D.Vagus nerve stimulation for intractable epilepsy in children[J].Dev Med Child Neurolo,2000,42(7):496-499.

[22]Engel J J R,Ojemann G A.The next step,Surgical treatment of the epilepsies[M].2ed.New york:Raven Press,1992:319-329.

[23]Wiebe S,Blume W T,Girvin J P,et al.Effectiveness and Efficiency of Surgery for Temporal Lobe Epilepsy Study Group.A randomized,controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy[J].N Eng l J Med,2001,345:311-318.

[24]Bourgeois M,Sainte R C,Lellouch T A,et al.Surgery of epilepsyassociated with focal lesions in childhood[J].Neurosurg,1999,90(5):833-842.

[25]Asadi-Pooya A A,Sharan A,Nei M,et al.Corpus callosotomy[J].Epilepsy Behav,2008,13:271-278.

[26]Liu Z H,Zhao Q J,Li S Y,et al.Multiple subpial transection for treatment of intractable epilepsy[J].Chin Med J,1995,108:539-541.

[27]Spencer S S,Schramm J,Wyler A,et al.Mutiple subpial transaction for intractable partial epilepsy:an international meta-analysis[J].Epilepsia,2002,43(2):141-145.

[28]Detlev B.Cell and gene therapies for refractory epilepsy[J].Curr Neuropharmacol,2007,5:115-125.