維持性血液透析患者的微炎癥狀態(tài)

王景福

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河北承德 067000）

維持性血液透析患者的微炎癥狀態(tài)

王景福

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河北承德 067000）

血液透析；尿毒癥；炎癥狀態(tài)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD）是終末期腎病的主要治療方法。隨著血液透析技術(shù)的改進，透析患者的生存率較前有了很大提高，但其合并癥及病死率仍明顯高于一般人群。1999年，Stenvinkel等[1]提出了營養(yǎng)不良－炎癥－動脈粥樣硬化綜合征，論述了尿毒癥患者炎癥狀態(tài)與營養(yǎng)不良、動脈粥樣硬化及高死亡率之間的關(guān)系，其核心是微炎癥反應(yīng)狀態(tài)，它通過不同的機制嚴(yán)重影響血管硬化、營養(yǎng)不良、貧血，影響患者預(yù)后。近年的研究證實，透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，文獻報道約占35%-65%[2]。炎癥標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP）水平與營養(yǎng)不良、動脈硬化存在明顯相關(guān)性，且CRP水平、營養(yǎng)不良、動脈粥樣硬化是影響透析患者預(yù)后的強烈預(yù)測因子[3]。盡早發(fā)現(xiàn)患者的微炎癥狀態(tài)，進行早期干預(yù)治療，是改善預(yù)后的一項重要舉措。本文就微炎癥狀態(tài)的原因、后果及檢測進行綜述。

1 微炎癥狀態(tài)的概念

MHD患者的微炎癥狀態(tài)是指一種由非病原微生物引起的、表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎性細胞因子升高，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)，具有持續(xù)及相對隱匿性，其實質(zhì)是免疫性炎癥。其主要標(biāo)志物包括：CRP、血清淀粉樣蛋白A、IL-1、IL-6、TNFa、Lp(a）、血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍蛋白、結(jié)合珠蛋白、纖維蛋白原等急性時相反應(yīng)蛋白。

2 微炎癥狀態(tài)的原因

研究表明，微炎癥的發(fā)生與腎衰竭本身及其代謝產(chǎn)物蓄積、血液透析治療、靜脈鐵劑的應(yīng)用、遺傳等多種因素有關(guān)。

2.1 腎衰竭本身因素 Panich等[4]發(fā)現(xiàn)，透析前的慢性腎衰竭患者有25%出現(xiàn)CRP和IL-6升高，其升高的程度與腎功能呈負相關(guān)。Ortega等[5]對66例透析前患者血清CRP進行為期一年的跟蹤檢測，發(fā)現(xiàn)23例(35%）CRP升高，表明腎衰竭患者透析前即存在明顯的炎癥狀態(tài)。隨著腎功能減退，對毒素的清除減少，使體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物(AGEs）和晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs）大量堆積是產(chǎn)生微炎癥的主要原因[6]。代謝性酸中毒是尿毒癥最常見的并發(fā)癥，研究表明，酸中毒可加速趨化因子、IL-6對機體的損傷[7]，也是引起微炎癥狀態(tài)的原因之一。另外，透析前患者體內(nèi)的高容量負荷、心力衰竭，可導(dǎo)致體內(nèi)內(nèi)毒素水平增加，并進一步刺激機體炎癥細胞活化、細胞因子水平上調(diào)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[8]。

2.2 透析因素 在HD過程中，患者的血液與透析膜、透析液相接觸，可促進炎癥的發(fā)生、發(fā)展。Stenvinkle從一些研究中歸納出，未行HD的患者中有35%CRP水平增高，而HD患者50%升高，提示HD可加重炎癥狀態(tài)[9]。

2.2.1 透析通路：血管通路甚至動靜脈內(nèi)瘺可致炎性細胞激活，合成大量細胞因子，使患者長期處于慢性炎癥狀態(tài)，尤其靜脈留置管反復(fù)的感染可使炎癥反復(fù)活動。

2.2.2 透析通量大小：Panich等[10]證實，低透析通量的MHD患者血清CRP、IL-6濃度高于高通量透析的患者，考慮與高通量透析排除較多炎癥因子有關(guān)。

2.2.3 透析膜的生物相容性：Memoli等[11]研究發(fā)現(xiàn)，使用生物相容性較差的透析膜(銅仿膜）的患者血清CRP、IL-6水平顯著高于使用生物相容性好的膜(聚砜膜）的患者。生物相容性差的透析膜可激活循環(huán)中單核細胞和補體，并分泌一系列炎性介質(zhì)，進而引起炎癥反應(yīng)。

2.2.4 透析液污染：Boenisch等[12]認為，普通的碳酸氫鹽透析液易被革蘭氏陰性菌污染，可產(chǎn)生致熱源，刺激單核細胞釋放大量炎癥因子，誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生一種亞臨床的炎癥反應(yīng)。

2.3 靜脈鐵劑治療 生理狀態(tài)下游離鐵幾乎不存在，靜脈補鐵時鐵直接進入血循環(huán)，當(dāng)超過轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合能力時，游離鐵催化Fentun反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧化物(AOS），激活NF-κB，進而活化炎癥細胞，使炎癥因子表達增加。同時，通過Fentun反應(yīng)，引起脂類和蛋白的過氧化，刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生炎癥因子，激活炎癥細胞，加重微炎癥狀態(tài)。

2.4 遺傳因素 研究表明，亞洲血統(tǒng)的透析患者具有較低的炎癥發(fā)生率和較高的生存率[13]。CRP基因的單個核苷酸多態(tài)性與白種人血漿中CRP的高水平有關(guān)[14]。提示患者微炎癥與遺傳因素有關(guān)。

3 微炎癥狀態(tài)存在的后果

近年來的研究認為，心血管疾病、營養(yǎng)不良、貧血是維持性血液透析患者高死亡率和住院率的主要危險因素，而炎癥與上述并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。

3.1 微炎癥與心血管疾病 微炎癥狀態(tài)是反應(yīng)心血管事件危險性的標(biāo)志之一。MHD患者心臟病病死率是普通人群的30倍，除外年齡、性別、糖尿病等因素影響后仍高達10-20倍[15]。除了年齡、已有的心臟病外，微炎癥狀態(tài)是HD患者危險性預(yù)測指標(biāo)[16]。微炎癥與心血管疾病的關(guān)系是復(fù)雜的，近來一項較大的橫斷面研究證實，即使血中炎癥細胞因子或急性時相反應(yīng)蛋白較小幅度的升高都會提示血管損害的發(fā)生[17]。Honda等[18]研究發(fā)現(xiàn)，即使短時間的微炎癥狀態(tài)也可增加心血管事件的發(fā)生，因為微炎癥時，血漿蛋白組成發(fā)生變化，血管內(nèi)皮的脂蛋白結(jié)構(gòu)和功能的變化，以及引起血小板、中性粒、單核細胞表面配位體的變化，共同促進血管損傷，一旦血管損傷發(fā)生，即可有自我加速過程，炎癥細胞(單核細胞）侵入內(nèi)皮系統(tǒng)可導(dǎo)致血中急性時相蛋白及細胞因子的持續(xù)升高，進一步通過不同的機制引起復(fù)雜的血管損傷及隨之而來的病死率的增加。

3.2 微炎癥與營養(yǎng)不良 營養(yǎng)不良是MHD患者的常見并發(fā)癥，是影響患者生存率的獨立危險因素[8]。炎癥狀態(tài)(CRP水平）與血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白呈負相關(guān)，血漿CRP水平升高的HD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯高于正常的患者[19]。采用不同的營養(yǎng)評價方法，對MHD患者營養(yǎng)不良的檢出率為20%-60%，至少40% 的患者存在有臨床癥狀的營養(yǎng)不良[20]。Kopple[21]報道一組MHD患者，33%存在輕、中度營養(yǎng)不良，6%-8%存在重度營養(yǎng)不良。國內(nèi)MHD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達77%[22]，老齡患者達91.67%[23]。Bergstrom等[24]提出，ESRD患者可能存在著兩種類型的營養(yǎng)不良：I型為單純營養(yǎng)不良，主要與尿毒癥毒素潴留、透析不充分、飲食限制、缺少活動、社會因素等有關(guān)，表現(xiàn)為血清白蛋白水平中度降低，促炎癥性細胞因子水平不升高；II型營養(yǎng)不良可能與炎癥有關(guān)，常伴有明顯的低白蛋白血癥，同時CRP和促炎癥性細胞因子升高?？赡芘c炎癥狀態(tài)導(dǎo)致患者食欲不佳、機體處于饑餓狀態(tài)、主動活動減少、基礎(chǔ)能量消耗增高、蛋白質(zhì)合成減少、降解增強等因素有關(guān)。該型營養(yǎng)不良經(jīng)透析及營養(yǎng)治療無效。

3.3 微炎癥與貧血 微炎癥狀態(tài)在ESRD患者貧血的產(chǎn)生過程中起重要作用，同時又與促紅素抵抗密切相關(guān)[25]。Gunnell等[26]研究認為，CRP升高是透析患者促紅素抵抗的預(yù)測因子。微炎癥導(dǎo)致貧血的機制可能為：①感染后患者紅細胞破壞增加，同時，炎癥反應(yīng)促進老化的紅細胞被活性巨噬細胞吞噬，是急性炎癥引起紅細胞下降原因之一。②人體及動物實驗證實，腫瘤壞死因子a、IL-1、IL-6直接影響紅系祖細胞，干擾素γ促進紅系祖細胞凋亡，產(chǎn)生增生性貧血。③降低骨髓造血細胞對促紅素的敏感性。④降低紅細胞生成刺激素對紅細胞下降的敏感性。⑤干擾鐵代謝，減低骨髓鐵利用。⑥IL-6和腫瘤壞死因子a可導(dǎo)致慢性消化道出血。

4 微炎癥狀態(tài)的檢測

4.1 CRP CRP是相對分子質(zhì)量為115-140KD的一種血清β球蛋白，因能和肺炎雙球菌的細胞壁的C多糖起沉淀反應(yīng)而得名[27]。正常人血清中含量極微(平均3.5mg/L），是機體受感染、腫瘤、免疫損傷及理化等因素刺激后，生成大量細胞因子，進而介導(dǎo)機體產(chǎn)生急性時相反應(yīng)，由肝臟大量合成的一種急性時相蛋白。其半衰期短(19h），反應(yīng)快(6h），短期內(nèi)濃度增長100-1000倍，升高幅度與感染程度成正比，炎癥治愈后迅速下降，一般7-12天可恢復(fù)正常，是急性時相蛋白中變化最顯著、最重要的一種蛋白質(zhì)，是機體存在細胞因子激活的標(biāo)志[28]。持續(xù)增高提示機體存在慢性炎癥或自身免疫性疾病，其變化不受個體差異、機體狀態(tài)和治療藥物影響，是目前公認的反應(yīng)體內(nèi)炎癥狀態(tài)的可靠、精確、特異的炎癥標(biāo)志物。

CRP的檢測基于免疫透射或散射比濁方法，檢測能力在3-5mg/L以上，對于低濃度CRP水平的變化缺乏敏感性。近年來采用超敏感的方法(ELISA、乳膠增強免疫透射或散射比濁技術(shù)）可檢測出低水平的CRP濃度(0.05-1mg/L），被稱為超敏CRP(high sensitive CRP，hs-CRP）。它是低水平炎癥的敏感標(biāo)志物，水平連續(xù)輕度增高(＜10-15mg/L）即可診斷微炎癥狀態(tài)[29]。

因透析病人更多的是存在一種微炎癥狀態(tài)，應(yīng)用hs-CRP敏感性更高，能更早的反應(yīng)HD患者存在的微炎癥狀態(tài)[30]。因此，目前臨床廣泛使用hs-CRP作為微炎癥的標(biāo)志物。

4.2 核因子-κB(nuclear factor kappaB,NF-κB) NF-κB是近期引起關(guān)注的一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于人體組織細胞中，在機體炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中處于核心地位。1986年，Sen等[31]首先在成熟的B細胞提取物中檢測到并報道，因能與B細胞免疫球蛋白上的κ輕鏈基因增強子κB序列特異結(jié)合，并促進其表達和轉(zhuǎn)錄，被稱為NF-κB。屬于NF-κB/Rel蛋白家族(RelA/p65、RelB、c-Rel、NF-κB1/p50、NF-κB2/p52）組成的同源或異源二聚體，其中異源性二聚體活性最強。這些蛋白共同擁有一個氨基酸的結(jié)構(gòu)保守區(qū)，稱為Rel同源區(qū)(Rel homegenous domain，RHD），此區(qū)含有DNA結(jié)合區(qū)、二聚體化區(qū)及與抑制蛋白IκB結(jié)合的核定位信號點(nuclear localization sequence，NLS）。在異源性二聚體中，由p50和p65組成的異源二聚體分布最廣，含量最豐富，生物活性最高，是NF-κB家族參與基因轉(zhuǎn)錄的主要成分，因此，NF-κB通常是指由p50和p65組成的異源二聚體，其中p65是轉(zhuǎn)移活化亞單位，p50是與DNA結(jié)合的亞單位。

NF-κB的抑制蛋白(inhibitory of NF-κB， IκB）家族成員，在哺乳動物中包括IκB-a、IκB-β、IκB-γ、IκB-δ、IκB-ε、IκB-ζ等，其中IκB-a、IκB-β是NF-κB活性最重要的調(diào)節(jié)物。

NF-κB既屬于組成型轉(zhuǎn)錄因子，也屬于誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子。作為組成型轉(zhuǎn)錄因子在組織中保持低水平的持續(xù)活化，在正常免疫功能的發(fā)揮中起重要作用。當(dāng)作為誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子時，感染、缺血、低氧和創(chuàng)傷等可以使NF-κB活性異常增高，導(dǎo)致大量促炎癥因子、急性反應(yīng)蛋白、粘附分子釋放。當(dāng)細胞處于靜息狀態(tài)時，NF-κB二聚體通過共價鍵的形式與IκB家族成員以無活性的三聚體形式存在于細胞質(zhì)中，且含量豐富。當(dāng)細胞受到有效的細胞內(nèi)外刺激的作用時，NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK）可被激活，NIK激活I(lǐng)κB激酶(IkK），IKK誘使IκB發(fā)生磷酸化，NF-κB與IκB的三聚體解離釋放NF-κB，激活NF-κB信號途徑，NF-κB移位進入細胞核，與核內(nèi)相應(yīng)的靶基因κB位點發(fā)生特異結(jié)合，啟動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。細胞內(nèi)IκB被降解后又迅速重新合成，新合成的IκB再次進入細胞核與NF-κB結(jié)合，能使與DNA結(jié)合的NF-κB二聚體失活，NF-κB返回細胞漿被重新利用，由此實現(xiàn)NF-κB活化與失活的循環(huán)調(diào)控。

目前，NF-κB的檢測方法主要是電泳遷移率改變試驗(EMSA），通常采用放射性同位素進行標(biāo)記，由于標(biāo)記物的穩(wěn)定性差、存在放射性污染，并且操作費時，無法進行高效篩選，主要用于實驗室研究，而不適用于臨床[32，33]。酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA）法，由于測定靈敏、特異，操作簡單，易于自動化，且無放射性污染等諸多優(yōu)點成為目前臨床應(yīng)用最廣的一種免疫測定技術(shù)。并用于人外周血單核細胞(PBMC)NF-κB活性的定量測定[34，35]。

4.3 NF-κB與CRP的相關(guān)性 研究表明，NF-κB活性水平與炎癥標(biāo)志物hs-CRP明顯正相關(guān)[35-38]。MHD病人NF-κB活性水平普遍升高，且顯著高于健康人。Gopala等[38]應(yīng)用電泳遷移率改變試驗的方法對6例透析充分的MHD病人及6例健康志愿者PBMC NF-κB活性水平、CRP等進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間CRP水平無明顯差別，而MHD患者PBMC NF-κB活性水平顯著高于健康對照。其原因可能與NF-κB的活性增強出現(xiàn)在炎癥性細胞因子升高之前有關(guān)。該結(jié)果提示，通過檢測PBMC NF-κB活性，可能較CRP更早發(fā)現(xiàn)病人存在微炎癥狀態(tài)。

5 小結(jié)

MHD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，其發(fā)生與腎衰竭本身及其代謝產(chǎn)物蓄積、血液透析治療、靜脈鐵劑的應(yīng)用、遺傳等多種因素有關(guān)，并通過不同的機制影響血管硬化、營養(yǎng)不良、貧血，影響患者預(yù)后。檢測血清hs-CRP有助于早期發(fā)現(xiàn)微炎癥狀態(tài)。通過檢測患者PBMC NF-κB活性水平，可能較CRP更早發(fā)現(xiàn)該組病人存在微炎癥狀態(tài)。然而，CRP正常而NF-κB活性增強的病人預(yù)后如何，以及NF-κB活性與影響該組病人預(yù)后的各種嚴(yán)重并發(fā)癥之間的相關(guān)性如何，有待進一步大樣本的臨床研究。

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