肝靶向藥物載體傳遞途徑研究概況

林 濤 (湖北中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校,湖北荊州434020)

肝癌、肝炎等肝臟疾病在我國是常見病和多發(fā)病,但目前藥物治療效果很不理想,其原因除藥物本身藥理作用尚不夠理想外,不能將藥物有效地輸送至肝臟的病變部位也是一重要原因。目前,在國內(nèi)外肝靶性給藥系統(tǒng)的研究已成為熱點(diǎn)之一,并取得了一些可喜的進(jìn)展。近年,國內(nèi)關(guān)于肝靶向載體傳遞途徑的研究也不斷涌現(xiàn),特別是肝靶向藥物臨床治療的積極開展,為肝病的靶向藥物治療提供了重要的理論依據(jù)和有益的臨床嘗試,本文擬就肝靶向藥物載體途徑研究的新進(jìn)展作一綜述。

1 納米粒

納米粒作為新一代藥物遞送系統(tǒng),可運(yùn)載包括化療藥物、基因藥物在內(nèi)的多種藥物。藥物用納米粒載帶以后,可改變藥物在體內(nèi)的分布,納米粒具有無免疫原性、毒性小、易于表面修飾、穩(wěn)定性好、制備方法簡單、可凍干保存、易于大量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)?？蓪?shí)現(xiàn)靶向給藥、提高藥物療效、降低毒副作用、控緩釋給藥、減少藥物用量和用藥次數(shù)、提高患者依從性。用納米粒來載帶治療基因,不僅可保護(hù)所載基因免受體內(nèi)核酸酶降解,提高基因藥物對(duì)核酶的穩(wěn)定性,延長生物半衰期,提高胞內(nèi)藥物濃度和作用時(shí)間,而且還有靶向性和緩釋作用。

湯愛國等[1]以廣譜抗癌藥物阿霉素作為水溶性藥物模型,用復(fù)乳法研制備載藥納米粒,用O-羧甲基殼聚糖為乳化劑,對(duì)載藥納米粒進(jìn)行表面修飾,改善了載藥納米粒的表面親水性,調(diào)整納米粒的表面電荷,降低載體本身的細(xì)胞毒性和提高納米粒的分散性。謝建萍等[2-3]以氰基丙烯酸正丁酯為載體,用界面聚合法制備的β-雌二醇聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒具有明顯的肝臟靶向性。陳紜等[4]用乳化溶劑揮發(fā)法制備具有肝靶向的苦參堿-PLGA(乳酸-羥基乙酸共聚物)-納米球,納米粒平均粒徑為190.5nm。艾秀娟等[5]用乳化聚合-微射流法 (即乳化聚合法制得的初乳再經(jīng)微射流機(jī)超高壓均質(zhì)細(xì)化)以達(dá)到降低微粒的粒徑以及使粒徑分布更窄的目的,制得粒徑為110.0nm,具有肝靶向性的絲裂霉素-聚氰基丙烯酸丁酯納米粒。何軍等[6]用冷卻-勻質(zhì)法制得平均粒徑為170nm的水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒,具有良好的肝靶向性。毛聲俊等[7]以萬乃洛韋為模型藥物,用去溶劑化法制備普通載藥納米粒,結(jié)合高碘酸鹽氧化法制備甘草酸-萬乃洛韋白蛋白納米粒偶聯(lián)物,對(duì)肝細(xì)胞具有選擇靶向性,為肝細(xì)胞靶向給藥提供了新途徑。陸彬等[8]用乳化聚合法制備基因重組人干擾素α-2a聚氰基丙烯酸丁酯納米球凍干制劑,具有明顯肝靶向性和緩釋特征。何勤等[9]構(gòu)建了甲胎蛋白、TK基因和增強(qiáng)型綠色熒光蛋白真核表達(dá)載體重組的質(zhì)粒,并以聚丙交酯乙交酯為載體材料,用納米粒包裹重組質(zhì)粒,納米粒進(jìn)入血液循環(huán)后,很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞從血液中清除,到達(dá)以肝臟為主的,廣泛分布有網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞的部位。薛克昌等[10]用薄膜超聲分散法制備十六酸拉米夫定酯固體脂質(zhì)納米粒和半乳糖苷修飾的十六酸拉米夫定酯固體脂質(zhì)納米粒,兩者在體內(nèi)具有良好的肝靶向性,對(duì)提高藥物療效,減少用量,降低毒副作用有一定意義,但后者靶向作用較強(qiáng)。許利敏等[11]用界面聚合法制得了齊墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒,與齊墩果酸原藥靜脈給藥相比,納米?？擅黠@改變齊墩果酸原藥在小鼠體內(nèi)的分布情況,增加肝內(nèi)藥物量,延長藥物清除時(shí)間,更有利于其藥效的充分發(fā)揮。去甲斑蝥素 (NCTD)是我國自行研制生產(chǎn)的抗癌藥,能夠選擇性抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酯酶PPI和PP2A,其主要缺點(diǎn)是體內(nèi)代謝過快以及仍有部分泌尿系統(tǒng)毒性?？镩L春等[12]用離子交聯(lián)法制備去甲斑蝥素殼聚糖納米粒后,與去甲斑蝥素溶液進(jìn)行比較,納米粒在肝臟中組織濃度明顯高于后者,肝、脾的靶向指數(shù)大于1,其中肝臟的TI值為4.43,具有明顯的肝靶向作用,而對(duì)于其他組織則無靶向作用。孫潔胤等[13]研究了苦參索固體脂質(zhì)體納米粒 (SLN)的動(dòng)物體內(nèi)行為,與苦參素水溶液相比,苦參素SLN的t1/2延長5.5倍,AUC增加了3.9倍;體內(nèi)分布結(jié)果顯示,苦參素SLN給藥后在肝和血中的分布較水溶液有明顯提高;30min時(shí)藥物在肝中的濃度是水溶液的12倍,相對(duì)靶向效率為360%。說明SLN可以明顯改變苦參素的藥動(dòng)學(xué)行為,使消除變慢,生物利用度增加,同時(shí)可提高肝臟的靶向性,延長藥物在血和肝中的滯留時(shí)間。張典瑞等[14]對(duì)冬凌草甲素固態(tài)類脂納米粒在小鼠肝臟中分布情況進(jìn)行了研究,與相同劑量的普通注射液相比,納米粒在同一時(shí)間點(diǎn)的肝中藥物濃度均明顯高于其普通劑型,總平均濃度增大了約5倍,且有較好的緩釋效果,24h后在肝內(nèi)還有較高的濃度。李雯等[15]制備了熊果酸磷脂納米粒,發(fā)現(xiàn)小鼠尾靜脈給藥后熊果酸主要分布于肝和胃腸組織;但是胃腸組織藥物濃度于停藥后迅速下降,而肝組織藥物濃度于停藥后不斷升高;在停藥后4h仍維持較高濃度,說明該納米粒具有肝靶向分布特征。徐希明等[16]用薄膜乳化高壓均質(zhì)技術(shù)制備了水飛薊賓脂質(zhì)納米粒,與市售制劑相比,口服脂質(zhì)納米?？娠@著減少水飛薊賓在胃中的滯留,增加其在血及肝中的分布,肝靶向指數(shù)為1.81,具有肝臟靶向性,更利于肝病患者的用藥與臨床治療。

2 毫微粒

毫微粒是一種固態(tài)膠體藥物釋放體系,是將藥物溶解、夾嵌、包裹或吸附于聚合材料載體上制成的膠體固態(tài)顆粒,是毫微球和毫微囊的統(tǒng)稱,其粒徑大小為10～1000nm,由大分子物質(zhì)構(gòu)成,并可作為藥物載體。毫微粒具有被動(dòng)靶向性,主要在于其粒徑大小,粒徑為50～200nm的毫微粒進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后,并不直接釋放入全身循環(huán),而是被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取,使得大部分藥物在肝臟內(nèi)蓄積而實(shí)現(xiàn)靶向性。

白曉朝[17]以可生物降解的氰基丙烯酸正丁酯為聚合材料,用乳化聚合、一步法載藥制備氧化苦參堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,平均粒徑l18.3nm,分布范圍90～130nm,通常認(rèn)為,100nm左右的微粒易被肝臟中的Kupffer細(xì)胞吞噬而集中于肝臟。袁海龍等[18-19]也用乳化聚合法制備肝靶向氧化苦參堿毫微粒及蕨麻素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒。Li FQ等[20]用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸鈉毫微粒,該毫微粒的粒徑為100～200nm,包封率可達(dá)80%以上,載藥量為16%,體外緩慢釋放藥物;體內(nèi)組織分布顯示:該毫微粒在心、肺、脾中的濃度很低,在肝中1h為66.28%,12h達(dá)80.91%,是阿魏酸鈉溶液型的2.5倍。另外,楊云霞等[21-22]以聚氰基丙烯酸正丁酯為載體,制備了米托蒽醌毫微球,并對(duì)其肝癌的抑瘤作用進(jìn)行了評(píng)價(jià),結(jié)果顯示:該毫微球明顯降低了米托蒽醌的毒副作用,提高了肝癌的抑制效果。雖然以毫微粒為載體來實(shí)現(xiàn)肝靶向,具有相對(duì)簡捷的制備工藝,但是近年來對(duì)其的研究報(bào)道有所下降,可能由于成型的制備工藝對(duì)于其他抗肝病藥物達(dá)不到粒徑范圍要求,使得其他藥物制成毫微粒時(shí)肝靶向性不佳。

3 微 乳

微乳由于其理化特性,非常適合用于對(duì)肝臟、淋巴組織系統(tǒng)等方面的疾病。目前臨床上已有許多乳劑正在使用,如康萊特微乳是從薏苡仁中提取分離到一種抗癌活性化合物,研制成供靜脈、動(dòng)脈輸注的乳劑,對(duì)肝癌、肺癌、胃癌等均有良好的治療作用,由于復(fù)方乳劑中藥物的釋放比單方乳劑更加緩慢,許多學(xué)者熱衷于復(fù)方乳劑的開發(fā)研究,從長遠(yuǎn)來看,乳劑尤其是復(fù)方乳劑有可能成為抗肝癌藥物靶向輸送的重要工具之一。張莉等[23]以去甲斑蝥素為模型藥物,制成W/O型去甲斑蝥素微乳,并以其注射液作為對(duì)照,研究了藥物在小鼠體內(nèi)的組織分布、藥動(dòng)學(xué)和體外藥效。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在同劑量條件下,微乳可在體內(nèi)較長時(shí)間保持較高濃度,在一定程度上延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間,其消除半衰期和AUC比其注射劑分別增加了2.48和3.21倍,并增強(qiáng)了藥物的肝靶向性,降低了腎臟分布。

4 脂質(zhì)體

近年來,脂質(zhì)體備受關(guān)注,這是一種以磷脂等材料作為膜材而構(gòu)成的具有封閉囊泡結(jié)構(gòu)的藥物載體,且其經(jīng)靜脈注射后,自然靶器官主要為肝臟,由此可提高局部血藥濃度并減少全身不良反應(yīng)。鄭慶忠等[24-25]分別用兩種方法 (逆相蒸發(fā)法、pH梯度法)以包封率為檢測指標(biāo),優(yōu)化處方和制備工藝,制備氧化苦參堿脂質(zhì)體,以提高氧化苦參堿治療乙型肝炎的療效。曾昭武等[26-27]用反相蒸發(fā)超聲法制得的替加氟磁性長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體平均粒徑為126nm左右,具有強(qiáng)磁性和超順磁性,該磁性長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體半衰期比游離藥物組明顯延長,顯著增加藥物在肝臟的分布,降低了藥物的腎毒性。此外,有學(xué)者用薄膜水化-高壓均質(zhì)法制備紫杉醇長循環(huán)肝靶向脂質(zhì)體[28],用薄膜分散法制備甘草次酸衍生物修飾去甲斑螯素脂質(zhì)體[29],都具肝靶向性,能提高藥物療效,降低毒副作用。

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