中藥枳椇子藥理作用研究*

王文彤，張 娜，鄭 奪

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

枳椇子為鼠李科植物枳椇(HoveniadulcisThunb)的干燥成熟種子。枳椇子含有黃酮類活性成分山柰酚、洋芹素、楊梅黃素、槲皮素、氫楊梅黃素和蒽醌類化合物大黃素[1]，具有抗脂質(zhì)過氧化和保護(hù)肝損傷作用[2，3]。有研究表明，枳椇子有顯著的解酒、保肝、抗肝纖維化及抗衰老、抗疲勞等作用?，F(xiàn)綜述如下：

1 對肝的作用

趙燕平等[4]探討了枳椇子對高脂飲食誘發(fā)的非酒精性脂肪肝( NAFLD)大鼠肝組織病理損傷的防治作用。方法采用54 只 SD 雄性大鼠隨機(jī)分為 5 組，空白組普通飼料加蒸餾水灌胃， 1次/d,其余組均高脂飼料喂養(yǎng), 其中模型組蒸餾水灌胃,易善復(fù)組和枳椇子高、 低劑量組分別予相應(yīng)劑量藥物灌胃, 1次/d。90 d后觀察各組的肝指數(shù)及肝組織學(xué)改變。結(jié)果顯示模型組大鼠的肝指數(shù)明顯高于空白組(P<0. 01) , 肝組織廣泛脂肪變, 呈中、重度炎癥。與模型組比較,高劑量枳椇子組能顯著降低大鼠肝指數(shù), 并明顯改善肝組織炎癥程度;易善復(fù)組肝指數(shù)略低于高劑量枳椇子組,肝組織學(xué)無明顯改變。實(shí)驗(yàn)表明早期、足量應(yīng)用枳椇子干預(yù)對高脂飲食引起的大鼠 NAFLD有效。張永華等[5]觀察了枳椇子水提取液對實(shí)驗(yàn)大鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療作用。方法采用高脂飼料誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型8周后，灌服枳椇子水提取液治療2周，觀察對模型大鼠肝臟病理脂肪變、炎癥程度及血清ALT、AST、TNF-α、IL-8、FFA、胰島素敏感性指標(biāo)(ISI)和對肝組織MDA、SOD的影響，并與凱西萊聯(lián)合易善復(fù)治療進(jìn)行比較。結(jié)果顯示枳椇子能明顯減輕模型大鼠肝臟炎癥和脂肪變程度(P<0.01)；降低血清ALT、AST、TNF-α、IL-8、FFA、肝組織MDA、SOD，提高ISI(P<0.01或P<0.05)。除肝組織MDA、SOD外，其他指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論表明，枳椇子水提取液對高脂飼料誘導(dǎo)的大鼠NASH有明顯的治療作用，效果優(yōu)于凱西萊聯(lián)合易善復(fù)治療組，其作用機(jī)制可能與提高胰島素敏感性、抗氧化、抑制炎癥細(xì)胞因子等有關(guān)。耿文學(xué)等[6]觀察枳椇子提取物對大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的防治作用并探討其作用機(jī)制。方法采用CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型,設(shè)正常對照組，模型組，陽性對照組，枳椇子提取物低、中、高各劑量組。通過測定大鼠血清中Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層黏蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA),并作肝組織病理學(xué)形態(tài)分析反映肝纖維化的損傷程度,結(jié)果枳椇子低、中、高各劑量組均能顯著改善肝功能，降低PC-Ⅲ、LN、HA水平，組織學(xué)檢查也顯示其具有抗纖維化作用。結(jié)果表明枳椇子提取物在體內(nèi)具有抗大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化作用，有望用于肝纖維化的防治。陳春曉等[7]以酒精灌胃法建立酒精性肝炎大鼠模型，從肝組織病理學(xué)改變觀察枳椇子對酒精性肝炎的干預(yù)作用。方法將30只SD大鼠隨機(jī)分成空白對照組、酒精模型組和枳椇子干預(yù)組，每組各10只。12周后進(jìn)行肝組織病理形態(tài)學(xué)觀察。結(jié)果成功建立酒精性肝炎大鼠模型，在光鏡下觀察酒精模型組肝組織出現(xiàn)了不同程度脂肪變性、炎癥細(xì)胞浸潤和纖維輕度增生。枳椇子干預(yù)組大鼠以肝細(xì)胞腫脹為主，脂肪變性及炎癥細(xì)胞浸潤較少、較輕,未見纖維增生。結(jié)論表明酒精灌胃法造模簡單可行，枳椇子可以減輕酒精引起的大鼠肝臟脂肪變性及炎癥細(xì)胞浸潤，減少纖維增生。陳紹紅等[8]探討了枳椇子對急性乙醇中毒的防治作用。方法采用雄性小鼠隨機(jī)分為空白組、模型組和枳椇子提取物組，給藥30 min后，模型組與枳椇子組灌酒0.015 ml/g體重，在灌酒后0.5、1、1.5、2、2.5和3 h分別摘眼球取血和取肝組織。采用生化酶法，測定小鼠酒后不同時(shí)間內(nèi)血中乙醇濃度和肝中乙醇脫氫酶(ADH)活性。結(jié)果顯示小鼠血中乙醇濃度在酒后0.5～1.5 h達(dá)到高峰，與模型組相比，枳椇子提取物組0.5～3 h內(nèi)的血中乙醇濃度數(shù)值降低。枳椇子提取物組對小鼠酒后1～1.5 h肝中ADH的影響較為明顯，使其活性增加；酒后2～3 h肝中ADH活性雖然也增強(qiáng)，但與模型組比較無顯著差異。實(shí)驗(yàn)表明枳椇子提取物可降低酒后血中乙醇濃度，增強(qiáng)肝中ADH活性，其機(jī)制可能是通過抑制消化道對乙醇的吸收,從而起到有效的降醇解酒作用。丁靜等[9]研究枳椇子對大鼠酒精性脂肪肝的預(yù)防作用及其作用機(jī)制。方法采用高脂飲食和酒精灌胃法誘發(fā)大鼠酒精性脂肪肝模型，并用單味中藥枳椇子進(jìn)行早期及中期干預(yù)，90 d后處死大鼠，取血及肝組織，檢測肝功能、血清超氧化物歧化酶(SOD)及肝纖維化四項(xiàng)(HA、LN、PⅢP、CⅣ)，并對大鼠肝組織行病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示灌胃90 d后大鼠形成酒精性脂肪肝甚至肝炎模型，早期干預(yù)組的血清 AST、ALT顯著降低,肝臟脂肪變及炎癥顯著改善。實(shí)驗(yàn)表明大劑量枳椇子具有一定的預(yù)防酒精性脂肪肝作用。張洪等[10]觀察枳椇子乙酸乙酯提取物膠囊對大鼠肝微粒體細(xì)胞色素P450及其同工酶的影響。方法采用大鼠分別給予不同劑量枳椇子乙酸乙酯提取物膠囊，相當(dāng)于生藥量0.14、0.17和0.2 g/kg灌胃,連續(xù)10 d，用紫外分光光度法測定細(xì)胞色素P450及其同工酶的活性。結(jié)果顯示枳椇子乙酸乙酯提取物對細(xì)胞色素P450及NADPH細(xì)胞色素C(P-450)還原酶含量無顯著影響；可抑制苯胺羥化酶活性,抑制率可達(dá)31.5%；可增加氨基比林N-脫甲基酶活性，可達(dá)42.4%;而對紅霉素N-脫甲基酶的活性沒有明顯影響。實(shí)驗(yàn)表明枳椇子乙酸乙酯提取物對大鼠肝細(xì)胞色素P450、NADPH細(xì)胞色素C(P-450)還原酶及紅霉素N-脫甲基酶無明顯作用，但對氨基比林N-脫甲基酶活性及苯胺羥化酶活性有顯著影響。

2 抗衰老作用

汪海濤等[11]觀察枳椇子提取物對D-半乳糖誘導(dǎo)亞急性衰老小鼠氧化損傷的保護(hù)作用，并探討其保護(hù)作用的可能機(jī)制。采用小鼠隨機(jī)分為空白對照組，衰老模型組，維生素E組(200 mg/kg·d-1)和枳椇子提取物低、中、高劑量組(50、100和200 mg/kg·d-1)。小鼠頸背部皮下注射D-半乳糖(100 mg/kg·d-1)造成小鼠亞急性衰老模型，同時(shí)按分組灌胃給予相應(yīng)藥物，1次/d，連續(xù)給藥45 d后，以小鼠水迷宮測定小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；比色法測定小鼠肝臟及腦組織中超氧化合物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力及丙二醛(MDA)含量，蛋白含量測定用考馬斯亮藍(lán)法。結(jié)果顯示水迷宮實(shí)驗(yàn)中，與模型組小鼠相比，各劑量給藥組小鼠到達(dá)平臺(tái)的潛伏期明顯縮短，進(jìn)入盲端的錯(cuò)誤次數(shù)顯著減少；肝、腦組織勻漿測定結(jié)果顯示，各給藥組SOD、GSH-Px活力顯著增加，MDA含量明顯減少。實(shí)驗(yàn)表明不同劑量的枳椇子提取物均能改善D-半乳糖致亞急性衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，具有延緩衰老的作用，此作用可能部分是通過增加體內(nèi)抗氧化酶的活性，減少過氧化脂質(zhì)的生成，提高肌體抗氧化能力而導(dǎo)致。徐永祥等[12]觀察枳椇子提取物對D-半乳糖誘導(dǎo)的急性衰老小鼠氧化損傷的保護(hù)作用,并探討其保護(hù)作用的可能機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明不同劑量的枳椇子提取物均能改善D-半乳糖致急性衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，具有延緩衰老的作用。

3 抗疲勞作用

汪海濤等[13]觀察枳椇子乙醇提取物對小鼠的抗疲勞作用。方法采用小鼠隨機(jī)分為空白對照組，陽性對照組(紅景天)及枳椇子乙醇提取物低、中、高(50、100和200 mg/kg)3個(gè)劑量給藥組，連續(xù)給藥14d后，采用負(fù)重游泳實(shí)驗(yàn)，觀察小鼠耐力；小鼠游泳一定時(shí)間后采血檢測血清尿素氮、血乳酸；取肝組織檢測肝糖原。結(jié)果顯示小鼠給藥14d后，與空白對照組相比，枳椇子乙醇提取物能顯著延長小鼠負(fù)重游泳時(shí)間，明顯降低運(yùn)動(dòng)后血清尿素氮水平，顯著增加小鼠肝糖原含量，同時(shí)具有降低運(yùn)動(dòng)后乳酸水平的趨勢。實(shí)驗(yàn)表明枳椇子乙醇提取物具有良好的抗疲勞作用，增加糖原儲(chǔ)備以及減少運(yùn)動(dòng)后尿素氮的蓄積。伊佳等[14]觀察枳椇子水提物對小鼠耐寒、耐熱、耐缺氧的影響。方法采用昆明種小鼠隨機(jī)分為空白對照組，諾迪康膠囊陽性對照組及枳椇子水提物高、中、低(800、400、200 mg/kg)3個(gè)劑量組，灌胃給藥7d后分別考查小鼠缺氧以及-20 ℃低溫和56 ℃高溫條件下的存活時(shí)間。結(jié)果顯示枳椇子水提物能明顯延長小鼠缺氧和-20 ℃低溫以及56℃高溫條件下的存活時(shí)間。結(jié)論表明枳椇子水提取物具有提高小鼠耐寒、耐熱和耐缺氧作用。

1 沙美，丁林生．枳椇子的化學(xué)成分研究.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，32(6)：418

2 王艷林，韓鈺，錢京萍．枳椇子抗脂質(zhì)過氧化作用的實(shí)驗(yàn)研究.中草藥，1994，25(6)：306

3 韓鈺，王艷林，樊玉谷．枳椇子對實(shí)驗(yàn)性肝損傷的保護(hù)作用.現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，1997，14(2)：6

4 趙燕平, 肖鴻, 胡潔,等．枳椇子對非酒精性脂肪肝大鼠肝臟病理損傷的防治作用.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2010，18(1)：12

5 張永華，李永峰，張敏娜,等．枳椇子水提取液治療非酒精性脂肪性肝炎的實(shí)驗(yàn)研究.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19(1)：12

6 耿文學(xué)，丁宏翼，易云蘇，等．枳椇子提取物對實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的防治作用.中藥材，2008，31(10)：1550

7 陳春曉，朱肖鴻．酒精性肝炎大鼠模型建立及枳椇子的干預(yù)作用.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，17(5)：285

8 陳紹紅，鐘贛生，李愛里,等．枳椇子對酒后血中乙醇質(zhì)量濃度和肝中乙醇脫氫酶活性的影響.中國中藥雜志，2006，31(13)：1094

9 丁靜，朱肖鴻．枳椇子預(yù)防大鼠酒精性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)研究.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，17(3)：156

10 張洪，宋娟，譚曄,等．枳椇子乙酸乙酯提取物對大鼠肝微粒體細(xì)胞色素P450的影響.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2007，13(3)：37

11 汪海濤，嵇揚(yáng)，徐永祥,等．枳椇子提取物對D-半乳糖致亞急性衰老小鼠氧化損傷的保護(hù)作用.中國藥學(xué)雜志，2008，43(8)：591

12 徐永祥，徐江平，汪海濤,等．枳椇子提取物對D-半乳糖致急性衰老小鼠氧化損傷的保護(hù)作用.中國藥理通訊，2008，25(3)：21

13 汪海濤，嵇揚(yáng)，徐永祥,等．枳椇子乙醇提取物抗疲勞作用的實(shí)驗(yàn)研究.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24(2)：121

14 伊佳，嵇揚(yáng)，王文俊．枳椇子水提物對小鼠耐寒耐熱耐缺氧作用的實(shí)驗(yàn)研究.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24(5)：414