聚類算法在高脂血癥辨證分型研究中的應(yīng)用*

涂泳秋 易法令 樸勝華 周蘇娟

（1.廣東藥學(xué)院醫(yī)藥信息工程學(xué)院 2.國(guó)家中醫(yī)藥管理局高脂血癥調(diào)肝降脂重點(diǎn)研究室3.國(guó)家中醫(yī)藥管理局脂代謝三級(jí)實(shí)驗(yàn)室）

1 概述

高脂血癥是血管及臟器疾病的主要基礎(chǔ)病變之一，隨著人們生活水平的提高，高脂血癥的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。中醫(yī)藥在防治高脂血癥方面因其毒副作用小、療效明顯的優(yōu)勢(shì)而日益受到醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。但是，由于傳統(tǒng)中醫(yī)沒(méi)有高脂血癥的病名，且病證分散，臨床病變復(fù)雜，導(dǎo)致目前對(duì)高脂血癥的辨病和辨證分型尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[1]，不利于高脂血癥中醫(yī)辨證的規(guī)范化及對(duì)有效治療方案的歸納總結(jié)，影響科研成果的客觀評(píng)估和臨床推廣應(yīng)用[2]。中醫(yī)對(duì)于建立一個(gè)完善的規(guī)范化、客觀化的高脂血癥辨證體系的研究已持續(xù)了三十年[3]仍沒(méi)有完全達(dá)到目標(biāo)，探究其原因主要有以下兩條：其一，中醫(yī)對(duì)高脂血癥的辨證分型主要根據(jù)古籍文獻(xiàn)理論、患者主觀表現(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)確認(rèn)，用來(lái)統(tǒng)計(jì)分析的樣本存在片面性；其二，辨證體系、分型層次、學(xué)術(shù)流派及對(duì)兼夾證型認(rèn)識(shí)的不同導(dǎo)致證型分類不統(tǒng)一，影響辨證分型的規(guī)范化[4]。

利用計(jì)算機(jī)挖掘技術(shù)建立疾病的中醫(yī)辨證模型的研究正日益受到關(guān)注和重視[5～7]，高脂血癥辨證分型的規(guī)范化研究一個(gè)重要難點(diǎn)在于證型分類不統(tǒng)一，利用聚類分析算法對(duì)臨床四診信息進(jìn)行自動(dòng)分類，獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的分類結(jié)果，并依此與已有證候表征進(jìn)行比對(duì)，經(jīng)過(guò)確定證型類別，發(fā)現(xiàn)了高脂血癥四診信息與辨證分型間的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律，為高脂血癥辨證分型標(biāo)準(zhǔn)化研究奠定基礎(chǔ)，同時(shí)具有重要研究?jī)r(jià)值。

2 調(diào)查指標(biāo)的設(shè)置

分析樣本為臨床采集的316例高脂血癥患者中醫(yī)四診調(diào)查數(shù)據(jù)。通過(guò)對(duì)其進(jìn)行聚類分析，獲得相應(yīng)的證型特點(diǎn)，與傳統(tǒng)的證型分類方法進(jìn)行比較，以進(jìn)一步佐證傳統(tǒng)分類方法的科學(xué)性。臨床樣本中記錄了316例患者的基本信息、血液查驗(yàn)信息、中醫(yī)相關(guān)癥狀的臨床資料，包括患者的望診、問(wèn)診、脈診信息等共54項(xiàng)。部分信息如圖1所示。

3 聚類分析方法

聚類分析，是按研究對(duì)象在性質(zhì)上的親疏關(guān)系進(jìn)行分類的一種多元統(tǒng)計(jì)方法，能夠反映變量或樣本間的內(nèi)在組合關(guān)系?；舅枷胧?，從一批樣品的多個(gè)觀測(cè)指標(biāo)中，找出能度量樣品之間或指標(biāo)之間的相似程度的統(tǒng)計(jì)量，構(gòu)造一個(gè)對(duì)稱的相似性矩陣，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步找尋各樣本之間或樣本組合之間的相似程度，按相似程度的大小，把樣本逐一歸類。關(guān)系密切的歸類聚集到小的分類單位，關(guān)系疏遠(yuǎn)的聚類到大的分類單位，直到所有樣品或變量都聚集完畢，形成一個(gè)親疏關(guān)系譜系圖，用以更自然、更直觀地顯示分類對(duì)象的差異和聯(lián)系[8～10]。

聚類分析使用相似統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分類，相似統(tǒng)計(jì)量是依據(jù)觀測(cè)數(shù)據(jù)所建立的分類指標(biāo)。本文中用到的相似統(tǒng)計(jì)量為距離系數(shù)、夾角余弦以及相關(guān)系數(shù)，其計(jì)算公式如(1)～(3)所示。

3.1 相似統(tǒng)計(jì)量

3.1.1 距離系數(shù)

假設(shè)有n個(gè)樣本，每個(gè)樣本有m個(gè)分量。這時(shí)每個(gè)樣本可以看成是m維變量空間中的一個(gè)點(diǎn)，每個(gè)變量可以看成是n維樣本空間中的一個(gè)點(diǎn)。用點(diǎn)的歐幾里德距離表示研究對(duì)象的親疏關(guān)系。距離越小，關(guān)系越密切；距離越大，關(guān)系越不密切。

用行表示樣本、列表示變量的觀測(cè)數(shù)據(jù)矩陣，樣本間的距離系數(shù)如式(1)所示：

式中i,j = 1,2,...n，其中i，j均表示樣本的序號(hào)，k表示樣本中的分量號(hào)。

上面所定義的距離系數(shù)與變量的量綱有關(guān)，比如以米為單位時(shí)某變量為1，以厘米為單位時(shí)，就變成100，這會(huì)影響到距離的計(jì)算結(jié)果。為克服這個(gè)問(wèn)題，在計(jì)算前需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。

此外，上面的距離系數(shù)要求與變量之間沒(méi)有相關(guān)性。如果變量之間存在相關(guān)性，則會(huì)影響分類結(jié)果。有多個(gè)相關(guān)變量支持的分類特征比沒(méi)有多個(gè)相關(guān)變量支持的特征，意味著有更大的權(quán)，在分類時(shí)會(huì)受到額外的“照顧”，因而有失公平。因此在算法實(shí)現(xiàn)中將使用逐步回歸法剔除相關(guān)變量。

3.1.2 夾角余弦

夾角余弦用角度的分割表示樣本之間的相似程度。在對(duì)樣本進(jìn)行分類時(shí)，可以把每個(gè)樣本看成m維變量空間中的一個(gè)向量，樣本Xi= (xi1,xi2,...,xim)與樣本 Xj= (xj1,xj2,...,xjm) 之間的相似程度就可以用這兩個(gè)向量之間的夾角余弦cosθ表示，cosθ的值在1和－1之間變化，如果等于1則表示兩個(gè)樣本非常相似，接近1則很相似，如果數(shù)值很小，則表示樣本差異極大。夾角余弦的表達(dá)式如式(2)所示：

其中，i,j = 1,2,...,n。

3.1.3 相關(guān)系數(shù)

樣本之間的相關(guān)系數(shù)如式(3)所示：

式中i,j = 1,2,...,n，i和j是樣本號(hào)，n 是樣本個(gè)數(shù)，m是變量個(gè)數(shù)。xia和xja分別表示i樣本和j樣本的平均值。

3.2 聚類分析的數(shù)據(jù)預(yù)處理

聚類分析的結(jié)果與量綱有關(guān)，為了消除量綱的影響，算法中用到了標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)預(yù)處理方法。計(jì)算公式如公式(4)～(6)所示。

標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理是將各個(gè)觀測(cè)值減去觀測(cè)值的平均值，再除以觀測(cè)值的標(biāo)準(zhǔn)差，即:

xia是平均值，其表達(dá)式為：

si是標(biāo)準(zhǔn)差如式(7)所示，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)化處理的所有觀測(cè)值的平均值為0，標(biāo)準(zhǔn)差等于1。

3.3 聚類算法構(gòu)造

3.3.1 聚類算法思想

在聚類分析過(guò)程中，需要經(jīng)過(guò)將類由多變少的聚類過(guò)程。其具體思想是：

（1）開(kāi)始

每個(gè)樣本自成一群；

（2）合并

① 計(jì)算類的分類統(tǒng)計(jì)量（距離系數(shù)、夾角余弦、相關(guān)系數(shù)）；

② 按某種分類統(tǒng)計(jì)量，將分類統(tǒng)計(jì)量最接近的兩個(gè)樣本（或群）合并成一群；

（3）求群的變量值

利用加權(quán)平均的方法求新群的各變量值。假定Li群與Lj群合并，Li群有Ni個(gè)樣本，Lj群有Nj個(gè)樣本，這時(shí)新群的k變量為：

（4）終止

重復(fù)（2）到（3），直到所有的類歸為一群。

3.3.2 聚類算法

設(shè)定相似性條件P：0＜=P＜=1

（1）開(kāi)始

所有樣本歸入同一群；

（2）計(jì)算：假如已分解為n個(gè)群C1,C2,………, Cn

① 計(jì)算類的分類統(tǒng)計(jì)量（距離系數(shù)、夾角余弦、相關(guān)系數(shù)）：假如 Cm中有 k個(gè)樣本，則：Sm=sigma(cos(thetai,j))/k(k-1)

② 計(jì)算類平均相似性：S = (S1 + ……+Sn)/n

（3）判別

如果S＞=P跳到（5）終止。否則下一步。

（4）分解

對(duì)Sm＜P的每個(gè)類Cm, 對(duì)其中的每個(gè)樣本I：

① 為I創(chuàng)建一個(gè)新類Cn+1，或?qū)歸入其它類C1,…Cm-1,Cm+1,…,Cn中。分別計(jì)算S，使S增加最多的類獲勝。

② 若Sm＞P，返回（3）

（5）終止

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與評(píng)價(jià)

利用該程序?qū)η捌谒鸭降?16例高脂血癥患者臨床癥狀資料進(jìn)行聚類分析，設(shè)置相似度閾值為75%，如圖2所示。

圖2 設(shè)置閾值界面

對(duì)預(yù)處理過(guò)的數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析，如圖3所示，其中f1，f2……，f54分別對(duì)應(yīng)中醫(yī)癥狀特征信息如：體胖身重，心悸……，脈細(xì)等。程序得到的最終聚類結(jié)果如圖4所示，將總樣本自動(dòng)分為5類，得到每類的相似性得分以及每類對(duì)應(yīng)的實(shí)例個(gè)數(shù)。同時(shí)得到了每個(gè)分類中最具代表性和最不具代表性的樣本實(shí)例所具有的特征，如圖5所示。以第一類為例，最具代表性的樣本具有體胖身重，頭暈，失眠……等特征；而最不具代表性的樣本具有體胖身重，頭暈，面色淡白等特征。

圖3 316例患者54種臨床癥狀記錄表截圖

圖4 316個(gè)樣本的聚類分析結(jié)果

圖5 第一種分類中最典型與最不典型癥狀表

將聚類算法得到的五類實(shí)例與中醫(yī)師的證候判斷結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，這五類實(shí)例中80%以上的樣本分別對(duì)應(yīng)于“痰濕內(nèi)阻型”、“肝郁氣滯型”、“氣滯血瘀型”、“肝陽(yáng)痰火型”、“脾腎陽(yáng)虛型”五類證型，其中“肝陽(yáng)痰火型”為兼雜證型。

5 小結(jié)

實(shí)現(xiàn)聚類分析算法并將其用于高脂血癥臨床病癥中醫(yī)證候研究中，通過(guò)對(duì)采集的臨床四診信息的聚類得到證候分型結(jié)果，與傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)獲得的證候分類相對(duì)照，得到基于統(tǒng)計(jì)分析的客觀分類結(jié)果，為高脂血癥證候標(biāo)準(zhǔn)化研究奠定了基礎(chǔ)。

雖然聚類獲得的五個(gè)分型結(jié)果都得到了 70%左右的相似度，但第四類與第五類證型的實(shí)例數(shù)較前三類明顯偏低，因此高脂血癥臨床采集數(shù)據(jù)仍有待進(jìn)一步擴(kuò)充，使聚類的結(jié)果更科學(xué)客觀。除此之外，下一步工作的重點(diǎn)是將模糊規(guī)則理論引入到聚類算法中解決兼雜證型的分類問(wèn)題，將兼雜證型與其相關(guān)證型關(guān)聯(lián)起來(lái)，而不再是完全獨(dú)立的一個(gè)分型。

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