磁共振功能成像在乳腺癌新輔助化療早期療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

汪曉紅，李瑞敏，彭衛(wèi)軍

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是對(duì)進(jìn)展期乳腺癌患者術(shù)前進(jìn)行的全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，使原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)降期，進(jìn)而達(dá)到保乳手術(shù)治療的目的；加上術(shù)后的鞏固化療，使局部晚期乳腺癌的療效及預(yù)后明顯改善[1,2]。早期評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效，有利于盡早發(fā)現(xiàn)那些對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的頑固性腫瘤，并及時(shí)調(diào)整更換治療方案，合理安排手術(shù)時(shí)機(jī)，以減少無(wú)謂的治療及化療藥物的毒副反應(yīng)[3,4]。因此，盡早有效評(píng)估乳腺癌NAC療效對(duì)于正確引導(dǎo)臨床選擇治療方案，最大限度使患者受益于NAC是至關(guān)重要的。

磁共振功能成像(fMRI)包括磁共振彌散成像、磁共振波譜、定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR可通過(guò)提供腫瘤的生理及生化代謝信息，反映靶向治療中腫瘤內(nèi)部的生物學(xué)反應(yīng)[1,3]。因此fMRI能提供體內(nèi)腫瘤化療敏感性的信息，有望在乳腺癌新輔助化療早期在形態(tài)學(xué)發(fā)生變化之前評(píng)價(jià)療效，協(xié)助臨床制定有效的治療方案，從而為術(shù)后輔助化療方案的選擇提供依據(jù)。

1 彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)

DWI可以通過(guò)表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值來(lái)檢測(cè)水分子在體內(nèi)的擴(kuò)散量，從而觀察分析組織結(jié)構(gòu)及內(nèi)部特征[5,6]。因此，DWI可通過(guò)腫瘤化療前后表觀彌散系數(shù)ADC值的變化監(jiān)測(cè)腫瘤微環(huán)境的變化來(lái)評(píng)估腫瘤細(xì)胞對(duì)NAC的早期反應(yīng)[6]。研究[4-6]顯示ADC值與組織內(nèi)細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)：即當(dāng)組織中細(xì)胞密度低，水分子運(yùn)動(dòng)障礙越小，ADC值越高；反之，則ADC值越低。如果腫瘤治療有效，腫瘤細(xì)胞壞死，細(xì)胞密度就會(huì)減小，水分子運(yùn)動(dòng)的障礙也就減小，那么ADC值就會(huì)升高。目前已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[5-7]在腫瘤模型中DWI可作為無(wú)創(chuàng)性的早期療效評(píng)估監(jiān)測(cè)方法。近年來(lái)，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞模型的研究亦證實(shí)DWI可以早期預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)(如放療、化療、光敏療法以及基因治療[4-8]等)。

多項(xiàng)研究證實(shí)，磁共振彌散加權(quán)成像可在腫瘤早期療效評(píng)估中先于腫瘤大小變化而通過(guò)ADC值來(lái)監(jiān)測(cè)組織及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)結(jié)合水的變化提供更有效的生物學(xué)證據(jù)[7-8]。Chenevert等[9]認(rèn)為，ADC值提供了評(píng)判治療有效與否的信息，由于ADC值的變化代表了腫瘤細(xì)胞的滅活。而這些改變往往發(fā)生在體積縮小發(fā)生前。Galons等[10]應(yīng)用擴(kuò)散加權(quán)成像測(cè)定小鼠動(dòng)物模型化療前后腫瘤的ADC值。結(jié)果顯示，治療組化療后ADC值明顯上升，而對(duì)照組ADC值無(wú)明顯變化。Lee等[11]研究DWI在預(yù)測(cè)小鼠模型乳腺癌新輔助化療療效中的作用，結(jié)果顯示在治療后第4天和第7天，ADC就有明顯的改變，而這些改變均出現(xiàn)在腫瘤形態(tài)學(xué)改變之前。在NAC有效治療早期，瘤體在彌散加權(quán)圖上的信號(hào)強(qiáng)度明顯減弱，表觀彌散系數(shù)值則明顯升高，而此時(shí)在DWI圖上測(cè)量的腫瘤體積尚未有明顯退縮(圖1)。

此外，研究顯示治療前ADC值能預(yù)測(cè)治療療效(包括治療中ADC值的變化程度、腫瘤退縮率)，并且呈負(fù)相關(guān)關(guān)系：即治療前ADC越低，治療后瘤體ADC值升高越明顯，腫瘤退縮明顯，則療效越明顯。治療前ADC值能預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療的療效，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：有效組腫瘤治療前ADC值明顯低于無(wú)效組(P=0.009)，提示化療前低ADC值的乳腺癌相對(duì)高ADC值乳腺癌對(duì)化療更敏感。這是因?yàn)锳DC值是與細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)的，與腫瘤分化程度呈正相關(guān)，即治療前較低的ADC值代表了腫瘤細(xì)胞密度高，生長(zhǎng)代謝旺盛；而ADC值較高的腫瘤細(xì)胞分化較好，其新陳代謝率較分化差的腫瘤低，腫瘤血供也沒有分化差的腫瘤豐富，腫瘤內(nèi)有較多壞死區(qū)，產(chǎn)生乏氧乏血供區(qū)，細(xì)胞密度相對(duì)較低，因此，化療藥物理論上在ADC值較高的腫瘤中分布濃度要低于ADC值低即分化差的腫瘤，故而對(duì)化療藥物治療的敏感性也不如分化差的腫瘤[12]。在腦腫瘤中也有類似報(bào)道，Mardor等[13-15]認(rèn)為治療前ADC值較低的腫瘤，其腫瘤活性較高，分化較差，對(duì)放療較敏感；然而治療前ADC值較高的腫瘤，其腫瘤分化較好，并且腫瘤內(nèi)有較多壞死細(xì)胞，腫瘤的含氧量較低，因而對(duì)治療不敏感。

DWI檢查具有不需增強(qiáng)，檢查時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)，因此乳腺腫瘤的ADC值檢測(cè)用于評(píng)估療效不失為一種快速易行的方法，但由于DWI檢查的空間分辨率相對(duì)較差，解剖圖像質(zhì)量遠(yuǎn)不如增強(qiáng)掃描，故難以顯示小病灶。因而目前臨床應(yīng)用于乳腺疾病診斷的并不多，其技術(shù)改進(jìn)及其意義尚在進(jìn)一步探討中。

圖1 50歲，左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，NAC治療有效。圖1A、1B分別為左乳腫瘤兩次DWI圖比較，DWI圖呈明顯高信號(hào)灶；圖1C、1D分別為治療前后由DWI軟件處理后生成的腫瘤ADC圖比較，顯示治療后腫瘤較前略小，病灶呈明顯低信號(hào)。圖1E、1F為治療前后由DWI軟件處理后生成的腫瘤ADC直方圖比較，顯示治療前為0.978×10-3 mm2/s；1療程后ADC值升高為1.175×10-3 mm2/sFig 1 A responder,50 years old female,invasive ductal carcinoma.Fig 1A and Fig 1B,DWI maps of the lesion before and after the first cycle of NAC,lesions showed high signal intensity.Fig 1C and Fig 1D,ADC maps of the lesion before and after the first cycle of NAC,lesions shrinked and showed lower signal intensity after NAC.Fig 1E and Fig 1F,Corresponding ADC values of the lesion before and after the first cycle of NAC.After first cycle of treatment,the ADC value increased from 0.978×10-3 mm2/s to 1.175×10-3 mm2/s.

2 氫質(zhì)子磁共振波譜成像(1H-MRS)

氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)以圖譜形式通過(guò)測(cè)量在體組織內(nèi)的不同代謝產(chǎn)物波峰來(lái)定量提供生化代謝信息，可反映靶向治療中腫瘤內(nèi)部的生物學(xué)反應(yīng)[16]。由于乳腺惡性腫瘤內(nèi)可出現(xiàn)多種代謝產(chǎn)物含量的改變，癌細(xì)胞內(nèi)膽堿激酶和磷脂酶C過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致瘤體內(nèi)膽堿磷酸顯著升高和磷脂酶C介導(dǎo)的分解代謝活躍[17-19]，細(xì)胞生長(zhǎng)代謝旺盛、細(xì)胞膜合成明顯增加，膽堿含量顯著增高[20]，因此在MRS譜線上表現(xiàn)為tCho共振峰升高[16,19,21]。

圖2 47歲，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。圖2A為乳腺癌灶1H-MRS定位圖，圖2B、2C分別為治療前、1療程后譜線圖，經(jīng)NAC一療程后Cho峰高、峰下面積及信噪比均有顯著下降(箭頭)Fig 2 A responder,47 years old female,invasive ductal carcinoma.Fig 2A,VOI of the lesion for 1HMRS.Fig 2B,Corresponding spectra of initial 1H-MRS.Fig 2C,Corresponding spectra of the lesion after the first cycle of NAC.After first cycle of treatment,the peak height,area under curve and signal-noise ratio of tCho decreased (arrow).

從腫瘤提取物、細(xì)胞模型及腫瘤異體移植模型的多項(xiàng)研究[18,22-24]證實(shí)，MRS不但可用于乳腺癌的輔助診斷，還能提供腫瘤NAC早期療效信息?？紤]到通過(guò)1H-MRS的譜線分析，可以了解到化療藥物在人體內(nèi)的攝取與代謝，Wolf等[25]研究證實(shí)，用MRS監(jiān)測(cè)隨訪乳腺癌治療早期療效是可行的。

1H-MRS可以無(wú)創(chuàng)傷性檢測(cè)組織內(nèi)部生化代謝及生物學(xué)特性，從而了解腫瘤生物學(xué)行為、進(jìn)展、病理生理學(xué)及治療反應(yīng)等[26]。隨著乳腺癌的進(jìn)展，瘤體內(nèi)tCho的含量將明顯增高；而經(jīng)NAC有效治療后，腫瘤細(xì)胞增殖活性降低，生長(zhǎng)代謝明顯減弱，細(xì)胞逐漸凋亡，壞死，細(xì)胞密度下降，tCho的含量隨之降低，而1H-MRS譜線上的tCho峰將出現(xiàn)明顯變化[27]。因此，1H-MRS在療程隨訪早期根據(jù)tCho峰變化，對(duì)瘤體內(nèi)的膽堿化合物含量進(jìn)行測(cè)定，反映治療后腫瘤生物學(xué)活性及生長(zhǎng)代謝發(fā)生的變化，不失為一種早期、直觀的療效評(píng)價(jià)方法，可以協(xié)助臨床盡早了解化療療效，及時(shí)調(diào)整治療方案。

Griffiths等[27]對(duì)腫瘤模型化療反應(yīng)的研究亦證實(shí)，未經(jīng)治療的腫瘤的生長(zhǎng)及內(nèi)部生化代謝水平遠(yuǎn)高于治療后。自2001年Jaganathan等[26]首次應(yīng)用1HMRS監(jiān)測(cè)乳腺癌治療療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)89%的患者經(jīng)治療后膽堿共振峰消失或明顯減弱。我們的研究結(jié)果中，有效組經(jīng)1個(gè)療程化療后有82.5%的Cho峰消失，而部分乳腺癌Cho峰表現(xiàn)為明顯下降(圖2)。Meisamy等[28]認(rèn)為1H-MRS能在局部進(jìn)展期乳腺癌新輔助化療治療最初24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)出治療反應(yīng)的變化。因此，新輔助化療前后的MRS波譜分析發(fā)現(xiàn)膽堿復(fù)合峰的消失或減弱可作為早期監(jiān)測(cè)局部進(jìn)展期乳腺癌對(duì)NAC的治療反應(yīng)的一項(xiàng)有效指標(biāo)[26]。我們的結(jié)果顯示，乳腺癌患者化療有效者其初始1H-MRS測(cè)得的膽堿水平(膽堿峰高、峰下面積及信噪比)均明顯高于治療無(wú)效者，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[28]。這可能是因?yàn)橛行ЫM乳腺癌生長(zhǎng)代謝較無(wú)效組更為活躍，對(duì)化療藥物作用更敏感的緣故，有待于進(jìn)一步的藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)。

盡管多項(xiàng)研究證實(shí)1H-MRS可用于監(jiān)測(cè)評(píng)估乳腺癌的早期治療反應(yīng)，但由于檢查技術(shù)方法或代謝產(chǎn)物含量低的緣故，磁共振波譜敏感度受限，其臨床應(yīng)用受信噪比、檢查時(shí)間的限制，且受腫瘤位置、大小的影響。因此，1H-MRS在監(jiān)測(cè)乳腺癌方面的應(yīng)用具可行性，但重復(fù)性和穩(wěn)定性不及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR成像。

3 定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR

定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR檢查通過(guò)一定的藥代動(dòng)力學(xué)模型(兩室或三室模型)計(jì)算出定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)，在體反映病變新生血管對(duì)化療藥物作用的變化，對(duì)化療療效做出定量判斷[29,30]，使評(píng)估結(jié)果更為準(zhǔn)確客觀。國(guó)外已有研究證明定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)可作為評(píng)估乳腺癌化療療效的有效因子。目前國(guó)內(nèi)在該方面的研究尚處于起步階段。

定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)包括[31]：①容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant,Ktrans)：指對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管外的速度常數(shù)，單位為min-1；②速率常數(shù)(rate constant,Kep)：組織間對(duì)比劑經(jīng)擴(kuò)散重新回到血管內(nèi)的速度常數(shù)，單位為min-1；③血管外細(xì)胞外間隙容積比(Ve)，是血管外細(xì)胞外間隙占整個(gè)體素的百分比。三者滿足如下關(guān)系：Kep=Ktrans/Ve。其中Ktrans因其既能反映腫瘤組織的血流量，又能反映局部的滲透率，被認(rèn)為是最能反映腫瘤的灌注情況的一個(gè)指標(biāo)[32]。

圖3 左乳內(nèi)上象限浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌化療前(圖3A、3C)及化療后(圖3B、3D)治療有效，腫塊較前縮小，Ktrans、Kep較前下降，定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線由III型趨向II型Fig 3 An IDC lesion with irregular margin in inner upper quadrant of left breast before and after chemotherapy.The lesion shrinked,the Ktrans,Kep decreased and the quantitative dynamic curve of lesion changed from type III to II.

我們的研究運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)兩室模型[33]，將觀察組織假設(shè)為血管內(nèi)和血管外兩個(gè)模室，以胸廓內(nèi)動(dòng)脈為輸入動(dòng)脈，運(yùn)用非線性最小二乘積算法(nonlinear least square method,NLS)計(jì)算Ktrans、Kep、Ve，并進(jìn)行化療前后的比較。結(jié)果顯示，新輔助化療后，有效病例的Ktrans、Kep較治療前明顯降低(圖3)，這與新輔助化療后，抗腫瘤藥物抑制腫瘤血管生成，病變血供減少，癌細(xì)胞血供不足，發(fā)生崩解壞死、部分病理血管閉塞消退，血管通透性減低，局部癌組織的微血管灌注及血流灌注降低有關(guān)。我們的研究與Huang等[34]的研究結(jié)果有著很好的一致性，可認(rèn)為Ktrans、Kep能夠作為判斷乳腺癌化療療效的有效因子。同時(shí)研究顯示治療前Ktrans值較高的腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)較好，表明Ktrans在治療前對(duì)化療療效具有一定的預(yù)測(cè)作用。但目前研究對(duì)Ve在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估中的作用爭(zhēng)論較大。有研究認(rèn)為對(duì)新輔助化療有效的腫瘤Ve值將增加，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞將發(fā)生不同程度的崩解破壞，退變壞死，腫瘤微環(huán)境中的血管外細(xì)胞外間隙明顯增加，Ve值也隨著增加。也有研究認(rèn)為Ve在病變過(guò)程中穩(wěn)定性較差，常受病變周圍水腫的影響有關(guān)[34]。我們的研究顯示Ve值在新輔助化療療效評(píng)估中意義不大，可能與病變發(fā)展過(guò)程中組織內(nèi)血管外細(xì)胞外容積的相對(duì)比例變化較慢有關(guān)，使良惡性病變間的Ve值范圍存在一定重疊性，導(dǎo)致Ve在良惡性病變間的均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ve值在評(píng)估療效中的作用還有待進(jìn)一步的研究?？傊縿?dòng)態(tài)增強(qiáng)MR檢查因其參數(shù)的定量化，判讀結(jié)果的可靠，將在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

4 總結(jié)與前景

利用影像學(xué)手段評(píng)估NAC早期療效對(duì)臨床具有重要意義，既可以在體測(cè)量腫瘤的體積變化、有效評(píng)估瘤體內(nèi)的生理生化代謝狀況，又可動(dòng)態(tài)重復(fù)監(jiān)測(cè)。fMRI由于無(wú)放射損傷，可以安全、系列地觀察病變，作為監(jiān)測(cè)腫瘤化療后早期反應(yīng)的有效的檢查技術(shù)，可為外科手術(shù)計(jì)劃的制定提供依據(jù)。但由于fMRI在乳腺方面的應(yīng)用研究尚不成熟，檢查技術(shù)及評(píng)估方法上存在不足，因此如何提高對(duì)化療療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性是fMRI在新輔助化療療效評(píng)價(jià)中亟需解決的問(wèn)題。

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