磁共振成像在乳腺癌影像學篩查中的應(yīng)用：2010 ACR與SBI乳腺影像學篩查實踐指南解讀

李 潔，張曉鵬

1 背景

乳腺癌是全球范圍內(nèi)威脅婦女生命健康的第一位惡性腫瘤。應(yīng)用有效的方法在無癥狀的人群中發(fā)現(xiàn)可治愈的早期乳腺癌是一直以來乳腺癌防治工作的核心。影像學方法在早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌方面顯著優(yōu)于臨床體檢已經(jīng)成為普遍共識。上個世紀80年代在歐美開展的多項基于人群的乳腺X線攝影篩查項目的實施使自90年代起乳腺癌的死亡率顯著降低達30%[1]，因此使乳腺X線攝影篩查成為惟一被證實降低乳腺癌死亡率的影像檢查方法。基于臨床研究的證據(jù)美國癌癥協(xié)會(America Cancer Society,ACS)推薦40歲及以上婦女進行每年一次的乳腺X線攝影進行乳癌篩查。

2009年11月美國預(yù)防服務(wù)工作組(The United Stated Preventive Services Task Force,USPSTP)推出一新乳腺癌篩查指南，建議從50歲開始至74歲婦女每兩年進行一次乳腺X線攝影[2]。此指南在篩查開始和結(jié)束時間以及間隔上明顯不同于既往ACS的指南，由此引起美國學術(shù)界的爭論和對乳腺癌篩查方案合理性的廣泛關(guān)注。在此背景下，美國放射學院(America College of Radiology,ACR)及乳腺影像學會(Society of Breast Imaging,SBI)的專家們在臨床偱證以及共識的基礎(chǔ)上于2010年發(fā)表文章更新了乳腺癌影像學篩查的臨床實踐指南[3]，就各種影像檢查技術(shù)及不同危險性人群的乳腺癌篩查提出了建議。本文以磁共振影像為核心，就該指南的內(nèi)容及相關(guān)偱證資料、理論知識予以介紹，以期對我國開展乳腺癌篩查提供參考。

2 指南內(nèi)容提要

2.1 乳腺X線攝影

乳腺X線攝影篩查被推薦作為普通危險性人群婦女的篩查手段：自40歲起每年進行一次。另外，對于危險性升高的婦女人群，推薦篩查開始年齡提前至30歲起每年進行一次乳腺X線攝影。這里高危人群主要指基因檢測證實的BRCA1或BRCA2基因突變攜帶者及其一級親屬(不需檢測證實)，有乳腺癌家族史(父系或母系)終生危險性≥20%者，或胸部接受過放射治療者。

2.2 乳腺超聲

乳腺超聲被推薦作為乳腺X線攝影的補充篩查方法，用于X線攝影乳腺組織致密的婦女；另外，對于高危婦女的MRI篩查，當由于一些原因不能進行MRI檢查時，超聲被推薦作為替代的篩查方法。

2.3 乳腺MRI

乳腺MRI篩查主要被推薦用于基因檢測或遺傳學評估為高危人群的篩查，作為乳腺X線篩查的補充手段。這包括：①基因檢測證實BRCA基因突變攜帶者：自30歲起每年檢查1次：②BRCA基因突變攜帶者的一級親屬：自30歲起每年檢查1次；③基于乳腺癌家族史終生危險性超過20%者：自30歲起每年檢查1次。

此外，對于確認具有高危因素的婦女，也推薦輔以MRI篩查：這包括10～30歲期間接受過胸部放療史者：自放療后第8年開始，但不早于25歲；新診斷乳腺癌患者，對側(cè)乳腺X線和超聲檢查正常，進行MRI檢查作為對側(cè)乳腺癌的篩查；基于乳腺癌或卵巢癌個人史、活檢證實的不典型導管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)或小葉瘤變(lobular neoplasia)病史，終生危險性在15%～20%者可以考慮乳腺MRI篩查。

3 指南解讀

3.1 MRI應(yīng)用于乳腺癌篩查的循證醫(yī)學證據(jù)

乳腺X線攝影，作為一種被證實能降低乳腺癌死亡率的篩查方法，一直以來被廣為應(yīng)用。然而其并非是完美的篩查方法，對于腺體致密的婦女，X線的敏感性降低，對早期檢出浸潤性小葉癌的能力不足，對多灶癌的發(fā)現(xiàn)能力有限。對于具有乳腺癌遺傳易感基因的婦女，由于乳腺癌發(fā)病年齡提前，腺體相對致密，腫瘤生長速度快，病理分級相對高，具有較短的無癥狀期，使乳腺X線攝影的篩查效率大為降低。這些局限性使近些年來對乳腺X線以外的其他影像方法的篩查價值受到重視。特別是對于乳腺癌高危險性人群，由于較高的發(fā)病率和癌檢出率而備受關(guān)注。

大量研究證實乳腺MRI對于浸潤性乳腺癌的敏感性非常高，對浸潤性小葉癌、多灶癌及多中心癌優(yōu)于傳統(tǒng)影像方法乳腺X線攝影和超聲。來自美國、加拿大、英國、德國等多個前瞻性非隨機對照試驗研究證實乳腺MRI在高危人群進行乳腺癌的篩查的敏感性優(yōu)于傳統(tǒng)乳腺影像檢查方法。在Warner等對BRCA基因突變?nèi)巳旱难芯恐校橄費RI、臨床體檢、乳腺X線攝影和乳腺超聲的敏感性分別為77%，9%，45%和33%。Berg[4]總結(jié)了9個MRI在乳腺癌高危人群篩查的研究，4485個高危個體共篩查出192個乳腺癌，檢出率為42.9‰，其中乳腺X線攝影聯(lián)合乳腺MRI應(yīng)用使總敏感性達到92%，而單獨應(yīng)用乳腺X線攝影的敏感性僅為36%[5]。Kriege等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，MRI在基因突變攜帶者及具有家族史的高危人群中篩查所檢出的乳腺癌的分期較X線發(fā)現(xiàn)的乳腺癌更早，43%的浸潤性癌小于10 mm，21%的浸潤性癌淋巴結(jié)陽性，而X線篩查所發(fā)現(xiàn)的乳腺癌13%～14%小于10 mm，52%～56%淋巴結(jié)陽性。乳腺MRI在高危人群中對乳腺癌檢查的特異性與乳腺X線攝影相當，在90%～97%。在這些臨床研究證據(jù)的基礎(chǔ)上，2007年ACS[7]建議對于乳腺癌高危婦女的影像學篩查，在每年X線攝影的基礎(chǔ)上加入乳腺MRI檢查。目前美國高危人群的篩查已經(jīng)在乳腺MRI應(yīng)用中占相當比例。但目前還沒有證據(jù)表明乳腺MRI篩查降低了乳腺癌的死亡率。

3.2 乳腺MRI篩查應(yīng)用應(yīng)限定在高危人群

乳腺MRI的高敏感性伴隨而來的是較高的假陽性率。高危險性人群婦女進行乳腺MRI篩查較在一般危險性人群中更容易獲益，因此乳腺MRI篩查的研究主要在高危人群中進行，該指南在篩查方面應(yīng)用的建議也僅限于高危人群。

3.2.1 何為乳腺癌高危因素？

乳腺癌的危險性由三方面因素確定[7]：

(1)家族史：乳腺癌具有家族聚集性。有5%～10%的乳腺癌與高外顯率遺傳基因異常有關(guān)。但并非所有親屬患乳腺癌者均被認為有家族史。近親屬，包括母系和父系的一級(父母，姐妹，女兒)和二級(祖父母，姨、叔舅)，有2個或以上者患乳腺癌/卵巢癌，或50歲以前(絕經(jīng)前)患乳腺癌者，或1個及以上親屬患2種不同的癌癥，或男性乳腺癌者，被視為具有家族史，提示有高外顯率乳腺癌相關(guān)的遺傳基因異常。Li-Fraumeni綜合征是一個遺傳相關(guān)的腫瘤綜合征，也是少數(shù)乳腺癌的原因。

(2)基因檢測：BRAC1基因及BRAC2基因突變是目前被確定的與乳腺癌/卵巢癌發(fā)病相關(guān)的基因。BRAC1基因突變攜帶者40歲發(fā)生乳腺癌的危險性為19%，終生發(fā)生乳腺癌的危險性高達85%；BRAC1和BRCA2基因突變的婦女在70歲發(fā)生乳腺癌的比率分別為65%和45%[8]。該基因突變在歐美婦女的發(fā)生率為1/500～1/1000，在猶太婦女的發(fā)生率高達1/50。由于其是常染色體顯性遺傳因子，因此基因檢測陽性的個體，其一級親屬攜帶該突變基因的概率為50%。

(3)提示高危險性的臨床因素:①胸部放療史：10～30歲期間接受過胸部放療者乳房接受的輻射使乳腺癌的危險性升高。②乳腺活檢為高危良性病變：乳房活檢組織學診斷為小葉原位癌(lobular carcinoma in situ,LCIS)和不典型小葉增生(atypical lobular hhyperplasia,ALH)者終生乳腺癌危險性為10%～20%，而不典型導管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)發(fā)生浸潤性乳腺癌的危險性升高4～5倍。③乳腺癌個人史：患乳腺癌的婦女在診斷后的10年里其對側(cè)發(fā)生乳腺癌的概率是5%～10%，明顯高于普通人群。④乳腺密度：是乳腺癌的獨立危險因子。致密型腺體發(fā)生乳腺癌的危險性升高4～6倍。⑤其他：年齡，初潮年齡早于12歲，絕經(jīng)年齡推遲等因素與乳腺癌危險性增高相關(guān)。

3.2.2 如何評估個體的危險性？

指南中對乳腺MRI篩查的建議基于危險性高于20%的高危人群。乳腺癌發(fā)生危險性的評估需考慮到以上各方面的因素，是非常復(fù)雜的過程。盡管可使用危險性評估模型來計算，如Gail模型,Claus模型，BRCAPRO模型，BOADICEA模型及Tyrer-Cuzick模型等，但這些評估模型采納的危險性因素不同，并且各有不同的適用人群，對于個體而言，使用不同的評估模型會得到不同的危險性結(jié)果。因而ACS建議由專業(yè)醫(yī)生進行乳腺癌遺傳危險性的評估。而對于放射診斷醫(yī)生，了解受檢者的乳腺癌危險因素的情況，無疑會有助于對圖像的分析和判斷。

3.2.3 乳腺MRI不能替代乳腺X線攝影篩查

指南中對乳腺癌篩查的影像學方法的選擇依據(jù)乳腺癌發(fā)生的危險性，推薦對于高危險性人群在每年乳腺X線攝影篩查基礎(chǔ)上增加乳腺MRI篩查，并且篩查開始的時間提前到30歲起，而對于危險性在15%～20%之間的婦女，指南并未推薦也未反對增加MRI進行篩查。一方面由于乳腺MRI不能發(fā)現(xiàn)所有的乳腺癌，特別是一部分DCIS僅能被乳腺X線攝影所檢查。另一方面，乳腺MRI篩查由于其難以避免的假陽性率，對陽性發(fā)現(xiàn)需要進一步MRI引導的活檢，使其費用更加昂貴。花費與收益的合理性是主張在高危險性人群，如BRCA基因突變攜帶者中應(yīng)用乳腺MRI篩查的主要原因。

3.3 普通危險性人群的乳腺癌篩查

在所有乳腺癌中，有70%～80%發(fā)生在沒有任何高危因素的婦女中。本指南中專家論證了對普通危險性的婦女人群篩查應(yīng)開始的時間和結(jié)束的時間，與USPSTF的指南里推薦的對普通人群從50歲至74歲起進行每2年一次的篩查建議不同，堅持篩查應(yīng)當從40歲起每年進行一次乳腺X線攝影檢查，終止年齡應(yīng)當依據(jù)檢查者的年齡和預(yù)期壽命在5～7年以上，并且結(jié)合是否有接受乳腺活檢和乳腺癌相關(guān)治療的意愿而定。而對于某些特定人群應(yīng)當提前開始而不必考慮40歲的起始時間點的限制，這主要包括確診乳腺癌的婦女、具有卵巢癌個人史的婦女、乳腺活檢后為組織學高危病變?nèi)鏛CIS，ADH，ALH以及接受過胸部放射治療者。

3.4 乳腺超聲在篩查中的價值

乳腺超聲因其在乳腺腫塊的定性診斷和鑒別腫塊的囊實性、引導穿刺活檢方面的價值而廣為應(yīng)用，近年來其在乳腺癌篩查，即無癥狀婦女的乳腺癌檢出方面的應(yīng)用研究，主要集中在腺體致密、有家族史或個人史的高危人群中進行。Berg[9]總結(jié)了超聲進行的篩查研究，0.36%的乳腺癌僅能被超聲所發(fā)現(xiàn)，這其中90%發(fā)生在致密或不均勻致密的腺體中，有94%是浸潤癌，超聲對DCIS的發(fā)現(xiàn)能力不足。ACRIN的一項多中心前瞻性臨床試驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲篩查增加了4.2‰的癌癥檢出率，能夠發(fā)現(xiàn)其他檢查方法所不能發(fā)現(xiàn)的乳腺癌，這主要是小的浸潤癌，大多數(shù)為淋巴結(jié)陰性[10]。超聲作為乳腺X線攝影篩查的輔助篩查方法而在歐美逐漸受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺超聲對乳腺癌的檢出率優(yōu)于乳腺X線攝影而低于乳腺MRI，乳腺超聲篩查并不比乳腺X線攝影與MRI聯(lián)合進行乳腺癌篩查增加檢查率和使患者獲益[11]。應(yīng)用超聲進行乳腺癌篩查具有費用低的優(yōu)勢，但主要挑戰(zhàn)在于其受操作者經(jīng)驗的依賴性強，并且具有相對高的假陽性。因而，指南中超聲在篩查中推薦主要用于腺體致密的婦女，或高危個體進行MRI篩查卻不能夠耐受乳腺MRI檢查過程的情況。

圖1 66歲女性，家族史強陽性，篩查。圖1A：乳腺X線攝影(MLO位)陰性；圖1B：雙乳增強MRI發(fā)現(xiàn)左乳8 mm大小不規(guī)則形小結(jié)節(jié)，可疑惡性；圖1C：乳腺超聲發(fā)現(xiàn)相應(yīng)位置對應(yīng)低回聲小結(jié)節(jié)，遂超聲引導穿刺活檢該結(jié)節(jié)，病理報告為良性；圖1D：1月后乳腺MRI復(fù)查該結(jié)節(jié)仍存在，提示超聲活檢處并非乳腺MRI所發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)；圖1E：病灶行MRI引導真空輔助旋切活檢(注：信號缺失處為穿刺針及氣體偽影)，病理結(jié)果：導管原位癌。(本病例及圖像來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心放射科乳腺影像部)Fig 1 Sixty-six years old woman,strong family history,MRI screening.Fig 1A.Negative on mammogram(MLO view).Fig 1B.An 8 mm irregular mass detected by bilateral contrast enhanced MRI which is suspected for malignancy.Fig 1C.A hyperechoic mass on US detected,probably correlated with MRI detected mass.Subsequent US guided biopsy was performed with histological benign disease reported.Fig 1D.Follow up breast MRI a month later revealed the mass still existed.Fig 1E.MRI guided vacuum assisted core biopsy performed.(Note signal void indicate artifacts due to needle and air during procedure).Histology:ductal carcinoma in situ.(Statement with Acknowledge (Case and images derived from Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,Radiology,Breast Imaging section).

4 認識與思考

4.1 正確理解指南所針對的適應(yīng)人群

指南中影像學篩查的相關(guān)數(shù)據(jù)和建議和是針對臨床隱匿的乳腺癌的檢出，即對于臨床觸診陰性的婦女的乳腺癌篩查。對于可觸及到的乳腺腫塊，影像學檢查更重要的意義在于促使活檢的進行和發(fā)現(xiàn)臨床隱匿的乳腺癌灶。

4.2 乳腺MRI篩查的開展需建立在較高的臨床應(yīng)用水平之上

MRI對早期乳腺癌的檢出有賴于高質(zhì)量的乳腺MRI掃描技術(shù)及準確的閱片分析。應(yīng)當注意到有關(guān)乳腺MRI與傳統(tǒng)影像學比較的偱征證據(jù)均來自于美國和歐洲較大的醫(yī)療機構(gòu)或大學，閱片者的經(jīng)驗需要有學習曲線的過程，并且MRI對早期乳腺癌的高敏感性有賴于MRI引導的穿刺活檢來證實那些僅被MRI發(fā)現(xiàn)的可疑病變(見圖1)，是相當復(fù)雜和花費高的過程。因此，如果一個醫(yī)療機構(gòu)的乳腺MRI檢查不能夠進行質(zhì)量控制和實施MRI引導的穿刺活檢，需要慎重開展MRI在此方面的引用，否則不僅增加與MRI檢查或活檢相關(guān)的花費，還會因為不能求證的陽性發(fā)現(xiàn)增加受檢者的焦慮或精神負擔。

4.3 高危人群的評估具有種族特異性

高危人群的評估模型的建立是基于美國婦女，包括白人、非裔美國人及猶太人等的乳腺癌危險因素的人群分布特征，并不適用于中國婦女的乳腺癌危險性評估。我國婦女的乳腺癌危險因子的流行病學特征，特別是BRCA基因突變的人群分布特征尚有待完善，相應(yīng)的危險性評估模型有待進一步研究。

4.4 努力探索適合中國婦女的乳腺癌篩查方案

我國婦女的乳腺癌的發(fā)病率雖低于歐美，但逐年快速上升，乳腺癌篩查已經(jīng)愈來愈受到社會各方面的重視。我國乳腺癌的發(fā)病平均年齡早于歐美國家，加之中國婦女乳房相對較小而且致密度高，這些特點提示國外乳腺癌篩查的經(jīng)驗和研究結(jié)果不能完全拿來應(yīng)用于國人[12]。在我國經(jīng)濟發(fā)展不平衡、醫(yī)療衛(wèi)生資源有限的情況下，探索適合我國國情的乳腺癌影像學篩查方法及篩查方案以及高危人群的評估已勢在必行并且迫在眉睫。本文所介紹的指南內(nèi)容在學術(shù)領(lǐng)域值得從事乳腺癌篩查的專業(yè)人員學習和借鑒，期待對今后的臨床研究與實踐有所啟示。

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