慢性HBV宮內(nèi)感染相關(guān)因素的觀察

孫麗娟 朱寶申 李素文 孫淑媛

乙型肝炎是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病，它發(fā)病率高，傳染性強(qiáng)，我國(guó)乙型肝炎的發(fā)病率較高，HBsAg陽(yáng)性者約占人群的1/10，全球約有20億人感染乙型肝炎病毒(HBV)，其中3.5億將成為慢性感染者。這些慢性感染者中有15%～25%可能死于HBV相關(guān)性肝病，而在我國(guó)感染乙型肝炎病毒(HBV)的將近1.3億，慢性乙肝患者約為2 000多萬(wàn)人。目前隨著預(yù)防接種的普及，及醫(yī)療水平的提高，母嬰傳播成為慢性HBV感染的主要傳播途徑，母嬰阻斷顯得至關(guān)重要，乙肝疫苗和乙肝高效價(jià)免疫球蛋白(HBIG)的聯(lián)合應(yīng)用，明顯提高了母嬰阻斷的成功率，然而慢性HBV宮內(nèi)感染的阻斷仍然十分困難。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008至2010年在石家莊市第五醫(yī)院分娩的HBsAg陽(yáng)性孕產(chǎn)婦共400例，年齡20～39歲，平均年齡27歲。其中HBsAg、HBeAg雙陽(yáng)性孕婦200例，HBsAg陽(yáng)性孕婦200例。患者孕期肝功能正常，其中200例孕婦于孕28、32、36、39周分別肌內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白［1］(HBIG成都蓉生制藥生產(chǎn)，批號(hào)200803E005)200/400 U［HBsAg、HBeAg雙陽(yáng)性孕婦和(或)HBV-DNA＞500 U/ml每次注射400 U，HBsAg陽(yáng)性且HBV-DNA＜500 U/ml，孕婦每次注射200 U］，行產(chǎn)前母嬰阻斷。分別于產(chǎn)后6 h內(nèi)抽取股靜脈血送檢乙肝五項(xiàng)和HBVDNA進(jìn)行檢測(cè)，并于分娩6 h內(nèi)、產(chǎn)后1個(gè)月給新生兒分別肌內(nèi)注射乙肝免疫球蛋白(HBIG山西同路制藥生產(chǎn))200 U，并采取0、1、6方案為新生兒不同部位肌注乙肝疫苗20 μg(華北制藥生產(chǎn))行母嬰阻斷。于新生兒7個(gè)月、1周歲齡抽靜脈血復(fù)查乙肝五項(xiàng)和HBV-DNA。

1.2 檢測(cè)手段 孕婦及新生兒HBV-DNA檢測(cè)，儀器采用羅氏公司Light Cycler定量PCR儀。

2 結(jié)果

2.1 新生兒產(chǎn)后6 h內(nèi)抽取股靜脈血送檢乙肝五項(xiàng)和HBVDNA進(jìn)行檢測(cè)，HBsAg、HBeAg雙陽(yáng)性孕婦所生新生兒HBsAg陽(yáng)性10例，HBV-DNA陽(yáng)性2例，且隨著孕產(chǎn)婦體內(nèi)HBV病毒數(shù)量的增加，新生兒HBsAg陽(yáng)性機(jī)率明顯增高。僅HBsAg陽(yáng)性且HBV-DNA＜500 U/ml孕婦所生新生兒HBsAg陽(yáng)性僅2例，無(wú)1例靜脈血檢測(cè)到HBV病毒。見(jiàn)表1。

表1 新生兒宮內(nèi)感染情況 例

2.2 新生兒出生時(shí)，HBsAg陽(yáng)性率為3%(12/400)，HBsAg和(或)HBeAg陽(yáng)性率為32.5%(130/400)，HBV-DNA陽(yáng)性率為0.5%，出生后經(jīng)乙肝疫苗聯(lián)合乙肝高效價(jià)免疫球蛋白(HBIG)行母嬰阻斷至7月齡、1歲齡隨訪，除2例HBVDNA陽(yáng)性新生兒HBsAg和HBeAg持續(xù)陽(yáng)性外，其余均轉(zhuǎn)陰。

3 討論

母嬰傳播是指HBsAg陽(yáng)性母親在子女的生命早期及胎兒期、分娩過(guò)程中和圍生兒期將自身的HBV傳染給子女。

宮內(nèi)感染宮內(nèi)感染是指HBV通過(guò)胎盤(pán)屏障引起胎兒感染，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新生兒出生后24 h內(nèi)在主動(dòng)和被動(dòng)免疫實(shí)施前，外周血HBsAg和(或)HBeAg陽(yáng)性，HBV-DNA陽(yáng)性，可視為宮內(nèi)感染［1］。

追溯HBsAg陽(yáng)性新生兒病史，其中6例胎膜早破;2例羊水Ⅲ度污染;2例重度子癇前期;其余2例孕期無(wú)特殊病史，并定期注射乙肝免疫球蛋白，孕婦HBV-DNA＞107。12例HBsAg陽(yáng)性新生兒中，其父親為慢性HBV攜帶者的3例。故考慮孕婦體內(nèi)高病毒載量、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、重度子癇前期、夫妻雙方均為HBV攜帶者是發(fā)生宮內(nèi)感染的重要因素。

胎盤(pán)是胎兒與母體之間進(jìn)行物質(zhì)交換、營(yíng)養(yǎng)代謝的器官，也是胎兒抵御微生物感染的天然屏障，其對(duì)病毒的識(shí)別和啟動(dòng)免疫的能力對(duì)胎兒免于遭受病原侵襲至關(guān)重要。發(fā)生胎膜早破后，這種屏障功能被破壞，從而使宮內(nèi)感染機(jī)率大大增加。血清學(xué)HBsAg陽(yáng)性母親的胎盤(pán)組織中有 HBsAg陽(yáng)性率為75.0%［2］，陽(yáng)性分布于胎盤(pán)各層細(xì)胞上，包括蛻膜細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞、絨毛間質(zhì)細(xì)胞、絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。胎膜是胎盤(pán)屏障的重要組成部分，眾所周知，HBsAg陽(yáng)性母親的陰道分泌物和血液都具有傳染性，一旦胎膜破裂羊膜腔與外界相通，陰道內(nèi)的分泌物及出血可能引起逆行感染，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染。由于破膜后失去胎膜的屏障作用，pH值呈堿性的羊水流出，破壞了陰道的酸性環(huán)境，肛診和陰道診等原因使外界和陰道內(nèi)的致病菌繁殖并沿生殖道上行、進(jìn)入宮腔和母血循環(huán);尤其有宮縮時(shí)，宮縮間隙時(shí)的負(fù)壓吸引作用加快感染的擴(kuò)散，且隨著破膜時(shí)間越長(zhǎng)，感染可能性越大，炎癥越嚴(yán)重。目前學(xué)者一致認(rèn)為血清HBsAg陽(yáng)性母親的血液及陰道分泌物是具有傳染性的，另外，羊水中高毒力致病菌可降低子宮、宮頸對(duì)催產(chǎn)素反應(yīng)的敏感性、影響誘發(fā)有規(guī)律的宮縮或致宮縮乏力、產(chǎn)程延長(zhǎng)及產(chǎn)后出血［3］。以上因素均使胎兒暴露于母血及陰道分泌物時(shí)間延長(zhǎng)，增加了胎兒宮內(nèi)感染機(jī)率，并且HBV感染為胎膜早破的好發(fā)因素之一，故一旦出現(xiàn)胎膜早破應(yīng)積極處理，縮短產(chǎn)程，告知患者及家屬胎膜早破可能增加胎兒宮內(nèi)感染機(jī)率，評(píng)估患者骨盆、宮頸及胎兒情況，對(duì)有難產(chǎn)征兆的孕產(chǎn)婦建議剖宮產(chǎn)終止妊娠，甚至可適當(dāng)放寬手術(shù)指征，產(chǎn)后及時(shí)抽取新生兒靜脈血學(xué)行化驗(yàn)檢查，并盡早不同部位注射高效價(jià)乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗行母嬰阻斷，調(diào)動(dòng)胎兒自身免疫機(jī)制，從而增加母嬰阻斷成功率。

Ⅲ度羊水污染，可能增加胎兒宮內(nèi)感染機(jī)會(huì)。羊水污染常被認(rèn)為是胎兒宮內(nèi)窘迫的指標(biāo)，為產(chǎn)科較常見(jiàn)癥狀，是胎兒宮內(nèi)缺氧征象，因?yàn)樘涸谌毖鯐r(shí)，為保證生命器官的血液供應(yīng)，心腦血管擴(kuò)張而其他血管收縮。腸系膜血管收縮引起暫時(shí)性缺氧，以至腸蠕動(dòng)增加和肛門(mén)括約肌松弛，促使胎糞排入羊水中［4］。胎糞污染的羊水被吸入胎肺，可導(dǎo)致新生兒吸人性肺炎和胎糞吸入綜合征，這可能因胎糞內(nèi)的脂肪酸、膽汁和胰蛋白酸損傷新生兒呼吸道黏膜［5］，一般認(rèn)為，當(dāng)皮膚黏膜完整時(shí)，HBV病毒是不通過(guò)消化道傳播的，一旦皮膚黏膜受損，這種保護(hù)屏障被破壞，胎兒在分娩過(guò)程中吞咽羊水及母體陰道分泌物及血液就可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染。我們主張?jiān)诋a(chǎn)程中，進(jìn)入活躍期可行人工破膜直接觀察羊水性狀，對(duì)于羊水Ⅰ～Ⅱ度污染、胎心音良好者，可適當(dāng)采取干預(yù)措施，縮短產(chǎn)程，減少胎兒感染機(jī)會(huì)。如胎兒心音有異常或羊水Ⅲ度污染提示胎兒有明顯宮內(nèi)缺氧且短時(shí)間無(wú)法經(jīng)陰道終止妊娠時(shí)，應(yīng)積極剖宮產(chǎn)終止妊娠。目前認(rèn)為慢性HBV攜帶母親行剖宮產(chǎn)術(shù)可減少新生兒感染機(jī)率，但并非絕對(duì)手術(shù)指征，故可適當(dāng)放寬手術(shù)指征。孕期應(yīng)做好宣教，避免過(guò)期妊娠;當(dāng)發(fā)現(xiàn)孕婦胎盤(pán)功能減退時(shí)應(yīng)結(jié)合胎兒及產(chǎn)婦情況建議其適時(shí)終止妊娠;對(duì)于體內(nèi)病毒數(shù)量較高的孕產(chǎn)婦應(yīng)向患者交待病情，告知剖宮產(chǎn)可減少新生兒感染機(jī)率，由患者決定分娩方式。

重度子癇前期患者胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足和子宮血管重鑄障礙導(dǎo)致胎盤(pán)局部血流灌注不足，引發(fā)血管內(nèi)皮廣泛損傷，導(dǎo)致胎兒胎盤(pán)功能受損，胎盤(pán)絨毛合體細(xì)胞結(jié)節(jié)增多、滋養(yǎng)細(xì)胞增生、絨毛血管減少、絨毛間質(zhì)水腫增生、纖維素樣壞死［6］。絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞結(jié)節(jié)增多和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞增生是對(duì)絨毛缺氧的一種代償性反應(yīng)，但這種增生卻使血管合體膜增厚，進(jìn)一步阻礙母胎之間的物質(zhì)交換，加重了絨毛的缺氧。同時(shí)絨毛血管減少、絨毛間質(zhì)水腫增生、纖維素樣壞死，明顯地增加了胎盤(pán)床末梢血管阻力，導(dǎo)致母體對(duì)胎盤(pán)和胎兒的血供減少由于子宮胎盤(pán)床血管病變，對(duì)胎盤(pán)的血液供應(yīng)顯著減少，導(dǎo)致胎盤(pán)絨毛發(fā)生缺血、缺氧性的病理學(xué)改變，阻礙了母胎間的氣血交換，影響胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育，使胎兒子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和圍產(chǎn)兒死亡的發(fā)生率明顯增高。胎盤(pán)血管損傷是重度子癇前期發(fā)生病理變化的基礎(chǔ)，血管壁中層平滑肌和彈力纖維消失，而被無(wú)收縮功能的纖維蛋白樣物質(zhì)取代，因而使血管腔增大、管壁變薄，從而導(dǎo)致母血中HBV病毒通過(guò)胎盤(pán)傳染胎兒，增加胎兒宮內(nèi)感染機(jī)率。故妊娠期應(yīng)加大對(duì)孕婦的健康教育，指導(dǎo)合理膳食，均衡營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充鈣劑，以減少妊娠期高血壓的發(fā)生率，對(duì)妊娠期高血壓疾病的高危人群加強(qiáng)監(jiān)管，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療，及時(shí)糾正低蛋白血癥，對(duì)于重度子癇前期并發(fā)嚴(yán)重的低蛋白血癥患者可考慮終止妊娠，減輕對(duì)母體的損害。

夫妻雙方均為HBV攜帶者時(shí)，來(lái)自父方的精子可能攜帶HBV病毒，此時(shí)胎兒在受精卵形成時(shí)便已攜帶HBV病毒［7］，從而使阻斷變得異常困難，夫妻雙方均為HBV攜帶者增加了胎兒被感染的機(jī)率，故認(rèn)為夫妻雙方均為HBV攜帶者時(shí)應(yīng)選擇患者病情較穩(wěn)定，肝功能正常，病毒復(fù)制相對(duì)不活躍的情況下懷孕，以減少宮內(nèi)感染的機(jī)率，產(chǎn)后應(yīng)積極采取阻斷措施，增加阻斷成功機(jī)率。

1 楊越波，李小毛，侯紅瑛，等.乙型肝炎病毒宮內(nèi)傳播的臨床探討.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2003，11:99.

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3 王纓，孫云峰.胎膜早破并發(fā)絨毛膜羊膜炎對(duì)母兒的影響.中國(guó)航天工業(yè)醫(yī)藥，2001，3:4.

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