子癇前期-子癇患者血清胱抑素C及TNF-α水平變化及意義

茹秀麗 劉榮欣 滑芳 李義飛 謝磊 杜亞飛 劉小麗 張紅真

子癇前期影響著5% ～8%的妊娠期女性，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期發(fā)病及死亡的主要原因之一［1，2］。由于腎臟疾病易導(dǎo)致子癇前期及其他妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，因此早期診斷及預(yù)防腎功能損傷是防治妊娠高血壓子癇前期-子癇的關(guān)鍵。胱抑素C(cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一，是較理想的反映腎小球濾過率的指標(biāo)［3］。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)是調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、參與機(jī)體免疫防護(hù)的重要的細(xì)胞因子。研究表明子癇前期患者血清CysC及TNF-α明顯升高［4-7］。但是CysC及TNF-α水平變化與子癇前期-子癇的危重程度是否有關(guān)，報道較少。本研究旨在探討子癇前期-子癇患者血清CysC及TNF-α水平變化及其之間的相關(guān)性，以期為臨床早期診斷、早期干預(yù)子癇前期-子癇降低病死率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2010年12月于我院婦產(chǎn)科確診的妊娠高血壓子癇前期-子癇初孕婦100例，按第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》妊高征診斷的分類標(biāo)準(zhǔn)［8］，分為子癇前期組50例，年齡

23～35歲，平均年齡(28±5)歲;孕周28～35周，平均孕周(32±4)周;子癇組患者50例，年齡24～35歲，平均年齡(29±34)歲;孕周27～35周，平均孕周(32±4)周。選擇同期正常妊娠婦女30例作為對照組，年齡26～35歲，平均年齡(30±4)歲，孕周28～34(32±4)周。3組患者均無原發(fā)性肝、腎疾病，無糖尿病、風(fēng)濕病及腫瘤等病史，亦未使用影響腎功能的藥物。3組年齡、孕周差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 標(biāo)本采集及測定 患者均于空腹抽取外周靜脈血10 m l，分離血清，-80℃冰箱保存，應(yīng)用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司LX20)采用乳膠顆粒免疫比濁法測定血清Cys C的濃度［CysC試劑盒(四川邁克公司)］，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)方法測定血清 TNF-α水平［TNF-αELISA試劑盒(96人份，美國R＆D公司)］。操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。1.3統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析及兩兩比較的q檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CysC和TNF-α水平的比較 子癇組血清CysC和TNF-α水平高于子癇前期組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。見表1。

表1 3組血清CysC及TNF-α水平變化的比較mg/L，±s

表1 3組血清CysC及TNF-α水平變化的比較mg/L，±s

注:與對照組比較，*P＜0.01;與子癇前期組比較，#P＜0.01

組別 胱抑素C TNF-α對照組(n=30)0.69±0.06 51±5子癇前期組(n=50) 1.69±0.08* 8±10*子癇組(n=50) 1.81±0.10*# 110±15*#

2.2 相關(guān)性分析 血清CysC與TNF-α呈明顯正相關(guān)(r=0.786，P ＜0.01)。見圖1。

圖1 CysC與TNF-α的相關(guān)性分析

3 討論

子癇前期的發(fā)病機(jī)制包括胎盤發(fā)育異常、胎盤血管生成因子的釋放、全身炎性反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙等，以全身小動脈痙攣為基礎(chǔ)病變，其共同特點(diǎn)是血管壁對血管緊張素和去甲腎上腺素以及有關(guān)因子的敏感性增強(qiáng)，引起血管收縮、痙攣缺氧而導(dǎo)致腦、腎臟、肝臟、心臟、血液系統(tǒng)等功能改變。對于腎臟而言腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生、足細(xì)胞受損或耗竭比正常晚期妊娠時更明顯［1］，但其機(jī)制尚不很清楚。目前免疫和炎癥反應(yīng)在子癇的發(fā)病中起著重要的作用。研究表明［9］，在正常妊娠，兩類具有相互抑制的T細(xì)胞Th1(與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān))和Th2(與抗體反應(yīng)有關(guān))協(xié)調(diào)作用，表現(xiàn)為Th1向Th2轉(zhuǎn)化。而在子癇患者Th1細(xì)胞占優(yōu)勢。Th1細(xì)胞數(shù)目的增多，可刺激細(xì)胞毒性細(xì)胞因子的增多，這包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞脂解，破壞肝脂肪酸氧化，影響前列腺素和一氧化氮的合成，影響血管內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致子癇的發(fā)生。

CysC是一種非糖化蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑的一種，由大多數(shù)有核細(xì)胞以一種恒定的方式產(chǎn)生，其相對分子量小，生成率穩(wěn)定。由于Cys C是一種分泌性低分子質(zhì)量蛋白，廣泛存在于各種體液中，可通過腎小球自由濾過，在近曲小管重吸收并降解。而腎臟是清除循環(huán)中Cys C的惟一器官，所以血清Cys C濃度主要由腎小球濾過率(GFR)決定［10］。研究報道［11］Cys C作為腎小球濾過率的內(nèi)源性標(biāo)志物，有靈敏度高、與GFR相關(guān)性好的特點(diǎn)，且CysC在腎臟損傷后2 h即升高。因此，Cys C對診斷子癇前期腎損傷具有更早、更敏感的特點(diǎn)，但是Cys C與子癇前期-子癇患者的嚴(yán)重程度是否有關(guān)，目前尚無報道。本結(jié)果顯示子癇前期-子癇患者血清Cys C明顯升高，證明子癇前期-子癇患者即存在腎臟損傷。進(jìn)一步研究顯示，子癇程度越重，血清Cys C水平越高。雖然沒有發(fā)現(xiàn)子癇嚴(yán)重程度與CysC之間的量效關(guān)系，但是持續(xù)升高的Cys C可預(yù)測子癇前期發(fā)病的可能性。由此可見，Cys C在子癇前期-子癇患者的診斷及判斷預(yù)后方面具有重要的價值。

TNF-α為重要的免疫介質(zhì)，是由激活的單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的無種屬特異性細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、炎性介導(dǎo)、物質(zhì)代謝、細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡等功能調(diào)節(jié)［12］。Sharma等［6］研究發(fā)現(xiàn)血清 TNF-α 水平可能與妊娠高血壓的發(fā)生有關(guān)，但是血清TNF-α與子癇前期-子癇患者的嚴(yán)重程度是否有關(guān)，目前未見報道。本研究顯示子癇前期-子癇患者血清TNF-α水平明顯升高，且與子癇前期-子癇的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，說明血清TNF-α水平變化參與了子癇前期-子癇的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究顯示，子癇前期-子癇患者血清胱抑素C與TNF-α呈明顯正相關(guān)。由此推測，子癇前期-子癇患者血清TNF-α水平變化可能與子癇前期腎損傷的發(fā)生有關(guān)。

1 Judi AT.Diagnosis and managementof Pre-eclampsia:an update.International Journal ofWomen’s Health，2010，2:327-337.

2 Lockwood CJ，Huang SJ，Krikun G，et al.Decidual hemostasis，inflammation，and angioge-nesis in pre-eclampsia.Semin Thromb Hemost，2011，37:158-164.

3 Halawa A.The early diagnosis of acute renal graft dysfunction:A challenge we face.The role of novel biomarkers.Ann Transplant，2011，16:90-98.

4 Nora F，ChUnfang Q，David A，et al.Cystatin C and Preeclampsia:A CaseControl Study.Renal Failure，2008，30:89-95.

5 Thilaganathan B，Ralph E，Papageorghiou AT，et al.Raised maternal serum cystatin C:an early pregnancy marker for preeclampsia.Reprod Sci，2009，16:788-793.

6 Sharma D，Singh A，Trivedi SS，etal.Role of Endothelin and Inflammatory Cytokines in Pre-eclampsia-A Pilot North Indian Study.Am JReprod Immunol，2011，65:428-423.

7 潘愛萍，林寒梅.血清瘦素及炎性細(xì)胞因子改變在妊娠高血壓疾病中的診斷價值.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2008，37:341-343.

8 樂杰主編.婦產(chǎn)科學(xué).第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.95-96.

9 Laresgoiti-Servitje E，Olson DM.An immunological insight into the origins of pre-eclampsia.Hum Reprod Update，2010，16:510-524.

10 蔣亞萍.妊娠高血壓綜合征患者血清胱抑素C測定的臨床意義.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2008，5:432-433.

11 Soto K，Coelho S，Rodrigues B，et al.Cystatin C as a marker of acute kidney injury in the emergency department.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5:1745-1754.

12 李衛(wèi)，劉佳，白家媛.α腫瘤壞死因子的研究進(jìn)展.動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，31:108-111.