降濁清肝方治療高血壓伴代謝綜合征的臨床研究

連鳳梅，仝小林，徐立鵬，姬航宇，徐貴成，胡元會(huì)，周 強(qiáng)，夏 樂，王 佳，甄 仲，張?zhí)m蘭，周水平

《中國(guó)高血壓防治指南》指出，高血壓的治療，必須在降壓的同時(shí)，積極干預(yù)其他的心血管危險(xiǎn)因素，才能夠最大限度地降低心血管發(fā)病和死亡的總危險(xiǎn)。我們運(yùn)用“脾癉”理論來指導(dǎo)高血壓的臨床，取得了很好的降壓、減肥療效，對(duì)伴代謝綜合征的高血壓具有綜合調(diào)控的優(yōu)勢(shì)。為進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)其臨床療效，于2010年3月至2010年7月，開展了隨機(jī)、陽(yáng)性藥(安博維)平行對(duì)照的臨床研究，研究方案在研究開始前通過了中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例來源

病例來源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科門診、綜合科門診、糖尿病科門診。入組100例患者，研究組50例，對(duì)照組50例，其中有6例未完成臨床研究。完成研究的病例中，6例療后未檢測(cè)24h動(dòng)態(tài)心電圖，5例病例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，2例數(shù)據(jù)不完整。結(jié)果91例進(jìn)入全數(shù)據(jù)集(FAS)分析，80例進(jìn)入符合方案集(PPS)分析。2組受試者的人口學(xué)資料、疾病基線情況等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。

1.2 高血壓西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用《中國(guó)高血壓防治指南》(中國(guó)衛(wèi)生部疾病控制司頒布，2005年10月)中的標(biāo)準(zhǔn):收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg。

1.3 中醫(yī)證候分類標(biāo)準(zhǔn)

主癥:或頭痛或頭暈或頭脹、胸脅或胃脘苦滿、口苦、咽干、目眩;次癥:煩躁易怒、大便黏膩或不爽、四肢困重、面色隱紅;舌脈:舌紅苔黃膩、脈弦滑數(shù)。符合主癥2項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，參考舌脈可辨證為肝胃濕熱證。

1.4 入選病例標(biāo)準(zhǔn)

所有患者符合原發(fā)性高血壓診斷，血壓為1～2級(jí);年齡18歲 ～65歲;腰圍≥85cm(男)或腰圍≥80cm(女);符合下列3項(xiàng)中任一項(xiàng):①甘油三酯(TG)水平升高:＞150mg/dl(1.7mmol/l)，或已接受相應(yīng)治療;②高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平降低:男性 ＜40mg/dl(0.9mmol/l)，女性 ＜50mg/dl(1.1mmol/l)，或已接受相應(yīng)治療;③空腹血糖(FPG)升高:FPG≥100mg/dl(5.6mmol/l)，或此前已診斷2型糖尿病或已接受相應(yīng)治療;中醫(yī)辨證為肝胃濕熱證;所有患者均簽署知情同意書。

表1 入組時(shí)受試者人口學(xué)資料、疾病基線情況

1.5 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

正在服用任何降壓藥物者;近3個(gè)月體重減輕≥5%;患有先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛及有過心肌梗死、行過PTCA或有臨床意義的心律失常、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎、血肌酐 ＞133μmol/L者;活動(dòng)性肝病、有慢性遷延性肝炎史、ALT＞正常值上限的2倍、消化性潰瘍或吸收不良綜合征者;用胰島素治療的糖尿病患者;有食欲亢進(jìn)病史者;妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女;對(duì)中藥成分過敏者、過敏體質(zhì)者;精神病患者;高血鉀患者;癌癥患者;近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過中風(fēng)或TIA者;近3個(gè)月內(nèi)接受其他臨床研究的患者;酗酒和/或精神活性物質(zhì)，藥物濫用者和依賴者。

2 方法

2.1 隨機(jī)、隱藏、盲態(tài)的實(shí)施

采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法，按事先確定的2組1∶1比例分配，借助 SAS統(tǒng)計(jì)軟件給定種子數(shù)，產(chǎn)生100例受試者所接受處理的隨機(jī)安排。由不參與臨床研究的人員根據(jù)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生出的隨機(jī)安排完成隨機(jī)過程。確定入組后，觀察醫(yī)生給予患者統(tǒng)一的臨床研究處方。不參與臨床研究的人員依患者憑處方領(lǐng)藥的先后順序，將藥物按編號(hào)從小向大發(fā)放，藥物編號(hào)在整個(gè)研究過程中保持不變。CRF表中只記錄藥物編號(hào)和患者姓名的漢語(yǔ)拼音縮寫，研究醫(yī)師在研究過程中不得詢問患者所服具體藥物，研究結(jié)束時(shí)由第三方完成數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 治療方法

2.2.1 研究組 降濁清肝方中藥煎劑，2次/d，170ml/次，加熱后口服。降濁清肝方中所有中藥飲片由課題組統(tǒng)一購(gòu)買，每種飲片固定1個(gè)批號(hào)并檢驗(yàn)合格。中藥煎劑的制備:統(tǒng)一由廣安門醫(yī)院煎藥室煎制，每次煎14劑，每劑2袋，170ml/袋。煎藥人員、煎藥機(jī)、煎藥方案均完全固定。

2.2.2 對(duì)照組 厄貝沙坦(安博維)，1次/d，150mg/次，溫開水送服。安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)(分裝批號(hào)0906193)。

2.2.3 療程 4周。

2.2.4 合并治療的規(guī)定 研究前2周及研究期間，不得使用治療原發(fā)性高血壓的其他中西藥物和治療方法(包括物理療法、心理療法等)。對(duì)高脂血癥、肥胖、糖尿病患者，所服用的藥物劑量及種類在研究期間保持穩(wěn)定，不得增加。合并其他疾病必須繼續(xù)服用的其他藥物和治療方法，必須在合并用藥表中詳細(xì)記錄。

2.3 療效觀察

2.3.1 觀察指標(biāo) 研究前后測(cè)定診所血壓、24h動(dòng)態(tài)血壓、體重、腰圍、臀圍、FPG、血脂(TG、HDL-C)和中醫(yī)癥狀。

2.3.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 診所血壓、24h動(dòng)態(tài)血壓、體重、腰圍、臀圍、FPG、TG、HDL-C，比較療前后測(cè)量值的變化。

中醫(yī)證候及癥狀療效:將中醫(yī)癥狀按主癥采用0、2、4、6 分，次癥采用 0、1、2、3 分的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，對(duì)療后癥狀的總分與療前癥狀的總分按尼莫地平法計(jì)算證候療效，判定標(biāo)準(zhǔn)為:臨床痊愈，證候積分減少≥95%;顯效，證候積分減少≥70%;有效，證候積分減少≥30%;無效，證候積分減少不足30%。依據(jù)每個(gè)癥狀的療前后評(píng)分變化計(jì)算單項(xiàng)癥狀療效，標(biāo)準(zhǔn)為:消失，療前患有的癥狀，療后評(píng)分為零;改善:療前患有的癥狀，療后較療前評(píng)分下降，但不為零;不變:療前患有的癥狀，療后較療前評(píng)分未下降或上升。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布者，組內(nèi)比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)?；€資料的分析采用FAS，診所血壓、體重、腰圍、BMI、中醫(yī)證候療效的分析采用FAS及PPS，其余指標(biāo)的分析采用PPS。

3 結(jié)果

3.1 降壓療效

3.1.1 降診所血壓的療效 表2顯示，服藥4周后，2組患者的血壓均較服藥前降低，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。FAS中，收縮壓:研究組降低11.87±9.70mmHg，對(duì)照組降低14.93±14.56mmHg;舒張壓:研究組降低 7.15±6.71mmHg，對(duì)照組降低 9.57±9.44mmHg。PPS中，收縮壓:研究組降低12.03±10.10mmHg，對(duì)照組降低 13.45±12.60mmHg;舒張壓:研究組降低7.41±6.80mmHg，對(duì)照組降低 9.02 ±8.92mmHg。診所血壓降低值2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，2組降壓療效接近。

表2 服藥4周前后診所血壓及血壓降低值比較(mm Hg)

3.1.2 24h動(dòng)態(tài)血壓情況 表3圖1、2顯示，清肝降濁方平均降低全部動(dòng)脈壓4.24mmHg，白晝動(dòng)脈壓4.09mmHg，夜間動(dòng)脈壓4.82mmHg，降低全部舒張壓負(fù)荷9.75%，白晝舒張壓負(fù)荷9.19%，夜間舒張壓負(fù)荷10.22%;安博維降低全部動(dòng)脈壓1.38mmHg，白晝動(dòng)脈壓 1.65mmHg，夜間動(dòng)脈壓3.03mmHg，降低全部舒張壓負(fù)荷5.68%，白晝舒張壓負(fù)荷5.05%，夜間舒張壓負(fù)荷7.99%。清肝降濁方降低動(dòng)脈壓(全部、白晝、夜間)及舒張壓負(fù)荷(全部、白晝、夜間)幅度均大于安博維。清肝降濁方降低24h動(dòng)態(tài)血壓的整體趨勢(shì)與安博維相當(dāng)。

3.2 減肥療效

表4顯示，服藥4周后，研究組患者的體重、腰圍、BMI均較服藥前降低，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01);對(duì)照組患者的腰圍較服藥前降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，體重、BMI與服藥前相比無多大變化，組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。FAS中，體重:研究組平均降低1.00kg，對(duì)照組平均降低0.07kg;腰圍:研究組平均降低1.42cm，對(duì)照組平均降低0.50cm;BMI，研究組平均降低0.37，對(duì)照組平均降低0.02。PPS中，體重:研究組平均降低1.12kg，對(duì)照組平均升高0.07kg;腰圍:研究組平均降低1.38cm，對(duì)照組平均降低0.59cm;BMI:研究組平均降低0.41，對(duì)照組平均升高0.03。體重、腰圍、BMI降低值2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，研究組減肥的療效優(yōu)于對(duì)照組。

表3 服藥4周前后24h動(dòng)態(tài)血壓的動(dòng)脈壓、舒張壓負(fù)荷比較

圖1 對(duì)照組服藥前后24h動(dòng)態(tài)血壓

圖2 研究組服藥前后24h動(dòng)態(tài)血壓

表4 服藥4周前后體重、腰圍、BMI比較

3.3 改善中醫(yī)證候的療效

表5、6顯示，服藥4周后，研究組中醫(yī)證候的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.001)。研究藥物對(duì)胸脅或胃脘苦滿、口苦、煩躁易怒、大便黏膩或不爽、四肢困重、面色隱紅的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。

表5 中醫(yī)證候的改善情況比較(%)

表6 具體癥狀的改善情況比較(%)

3.4 血脂、血糖的變化情況

表7顯示，服藥4周后，患者的TG、HDL-C較服藥前降低，2組降低的幅度相當(dāng)(P＞0.05)。研究組的空腹血糖服藥后平均降低0.27mmol/L，而對(duì)照組平均升高0.10mmol/L，2組比較，空腹血糖測(cè)定值的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可以看出，研究藥物對(duì)患者的血糖顯示出一定的調(diào)節(jié)作用。

表7 服藥4周前后TG、HDL-C、空腹血糖情況比較

3.5 安全性評(píng)價(jià)結(jié)果

2組患者的心率、呼吸在整個(gè)研究期間維持穩(wěn)定，前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。期間共發(fā)生不良事件1例，為中度踝關(guān)節(jié)水腫，在對(duì)照組研究者判斷該不良事件與藥物的關(guān)系為“無法判定”。

4 討論

血壓升高是腦卒中和冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但還取決于患者同時(shí)存在的其他心血管危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性高血壓患者中，代謝綜合征的患病率占到47%以上［2］，這些人心血管疾病的發(fā)病率顯著增高，嚴(yán)重威脅著人們的健康。這類人群除了血壓高以外，還存在腰圍超標(biāo)、血糖或/和血脂異常等危險(xiǎn)因素，較單純的高血壓患者而言，治療上應(yīng)轉(zhuǎn)向多個(gè)因素綜合干預(yù)模式［3］。

我們認(rèn)為，代謝綜合征可歸屬于中醫(yī)“脾癉”范疇［4］。在臨床實(shí)踐中，通過長(zhǎng)期讀經(jīng)典、做臨床，從“脾癉”論治合并代謝綜合征的高血壓，取得了較好的療效?！捌D”之名源自《素問·奇病論》:“此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！泵枋隽擞煞逝值狡D、由脾癉至消渴的發(fā)展過程。而《素問·通評(píng)虛實(shí)論》:“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥、氣滿發(fā)逆，甘肥貴人則膏粱之疾也”的論述，則指出過食肥甘厚味引起的肥胖可導(dǎo)致仆擊、偏枯、氣滿發(fā)逆等類似于現(xiàn)代心腦血管意外等一系列與大血管病變相關(guān)的疾病。本段經(jīng)文雖未明確提出脾癉，但是結(jié)合《素問·奇病論》的描述，可知由肥胖發(fā)展為仆擊、偏枯、痿厥等一系列大血管相關(guān)疾病的過程中，必然經(jīng)歷了由肥胖到脾癉的過程。脾癉是由肥胖發(fā)展為多代謝紊亂的過渡階段，是高血壓、高血糖、高血脂等多代謝紊亂的共同根基，若把脾癉比作樹根，高血壓、高血糖、高血脂等則是生出的樹枝，因此脾癉的核心病機(jī)是引起血壓、血糖、血脂等多代謝紊亂的基本病機(jī)，高血壓、高血糖、高血脂等代謝紊亂實(shí)際上是脾癉的不同證候演變，與脾癉的形成和發(fā)展密切相關(guān)。對(duì)于合并多代謝紊亂的高血壓，從脾癉論治可作為臨床治療的一個(gè)重要切入點(diǎn)。

通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者往往表現(xiàn)為中滿內(nèi)熱、脾失健運(yùn)，進(jìn)而化熱、化濕、化痰、化濁而引起的一系列臨床表現(xiàn)。從臨床表現(xiàn)中我們歸納，高血壓伴代謝綜合征患者的基本病機(jī)是“中滿內(nèi)熱”。其病機(jī)演變過程為長(zhǎng)期過食肥甘厚味，礙胃滯脾，壅滯中焦，飲食不消而生中滿，中焦壅滯日久則化熱，故成中滿內(nèi)熱。中焦壅滿，久則生膏成脂，化濕生濁，生痰生瘀，與熱膠結(jié)則成膏熱、濁熱、痰熱、濕熱、瘀熱等多種病理狀態(tài)。中土壅滯，土壅木郁，影響肝膽之疏泄，肝郁化熱，肝火上炎，加之膏熱、脂熱、痰熱、濁熱等壅遏脈道，附著脈管，導(dǎo)致脈管不利，脈道不暢，血行瘀阻，從而引起血壓升高。因此，臨證我們常用大黃、黃連開中滿、清內(nèi)熱，合用鉤藤、決明子等藥物平肝清肝，諸藥共奏清肝降濁之效。該組方能夠在取得非常好的降壓療效同時(shí)，還具有減肥、改善患者頭暈、胃脘痞滿等一系列臨床不適癥狀的作用。

本課題在對(duì)以往臨床中常用處方進(jìn)行優(yōu)化的基礎(chǔ)上，固定中藥復(fù)方的藥物組成、來源、湯藥的煎煮方案、煎煮設(shè)備、煎煮人員等影響中藥湯藥質(zhì)量的因素，采用現(xiàn)代臨床研究公認(rèn)的研究設(shè)計(jì)方法，選取臨床證據(jù)明確有效的安博維作為對(duì)照藥物，且將療效評(píng)價(jià)指標(biāo)鎖定在24h動(dòng)態(tài)血壓、診所血壓等客觀、公認(rèn)的檢測(cè)數(shù)值的變化中，使研究的結(jié)果具有科學(xué)性、客觀性。研究結(jié)果顯示，降濁清肝方具有與安博維相近的降壓療效，優(yōu)于安博維的減肥、改善癥狀療效，還具有降低血糖的趨勢(shì)，具有明顯的綜合調(diào)控優(yōu)勢(shì)。24h動(dòng)態(tài)血壓的結(jié)果表明，1d 2次的湯藥服法，能夠維持1個(gè)與安博維相近穩(wěn)定的血壓濃度，其降壓效應(yīng)穩(wěn)定持久。

本研究的不足之處在于療程僅只有4周，無法觀測(cè)到中藥減少腦卒中和冠心病發(fā)病的直接證據(jù)，但給予我們醫(yī)學(xué)界一個(gè)閃亮的多因素綜合干預(yù)模式的開端。在以后的研究中，我們還會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)療程，進(jìn)一步評(píng)價(jià)降濁清肝方的臨床療效。

［1］ 衛(wèi)生部疾病控制司.中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:33-34.

［2］ 張 玲，華 琦，王 瑋，等.原發(fā)性高血壓患者代謝綜合征發(fā)病狀況分析［J］.中國(guó)公共衛(wèi)生，2009，25(12):1411-143.

［3］ 王 薇，趙 冬，劉 靜，等.中國(guó)35～64歲人群血壓水平與10年心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的前瞻性研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2004，43(10):730-734.

［4］ 仝小林，姬航宇，李 敏，等.脾癉新論［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24(8):988-991.