制藥用純蒸汽分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)

林滿陽

（蘇州東瑞制藥有限公司，江蘇蘇州 215128）

1 概述

在制藥工業(yè)中，純蒸汽廣泛應(yīng)用于以下情況：

（1）對(duì)反應(yīng)罐、容器、管道系統(tǒng)等進(jìn)行在線滅菌；

（2）對(duì)直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設(shè)備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的濕熱滅菌；

（3）作為隔離氣體保持無菌屏障；

（4）加濕。

純蒸汽既是影響消毒、滅菌效果的主要因素，也是消毒、滅菌過程中重要污染風(fēng)險(xiǎn)源。在上述設(shè)備或系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)都是直接影響因素。純蒸汽分配系統(tǒng)是潔凈公用工程驗(yàn)證的重點(diǎn)。除了選擇合格、可靠的純蒸汽發(fā)生器外，設(shè)計(jì)科學(xué)、建造合理的純蒸氣分配系統(tǒng)對(duì)于保證和監(jiān)控純蒸氣分配質(zhì)量至關(guān)重要。

純蒸汽分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)，首先要根據(jù)項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃，明確純蒸汽分配系統(tǒng)的用途、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證要求。然后根據(jù)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范、工程指南和工程實(shí)踐，進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計(jì)和建造。

2 純蒸汽的不同定義和質(zhì)量要求

國(guó)際上對(duì)于制藥用純蒸汽有不同的命名，主要有潔凈蒸汽（clean steam）和純蒸汽（pure steam），對(duì)他們有著不同定義和質(zhì)量要求。

2.1 美國(guó)FDA和美國(guó)藥典（USP）

美國(guó)FDA沒有對(duì)制藥用純蒸汽的相關(guān)要求。

美國(guó)藥典USP33-NF27在“純蒸汽”條目和第1231節(jié)“制藥用水-純蒸汽”中對(duì)純蒸汽有明確的定義和質(zhì)量要求，歸納起來如下：

純蒸汽也被稱為潔凈蒸汽。純蒸汽是已經(jīng)加熱到100度以上的水，并且以防止源水夾帶的方式被蒸發(fā)，它不含任何添加物質(zhì)。蒸氣的飽和度或干燥度，以及不可冷凝氣體的總量均由純蒸汽的具體用途決定。

純蒸汽的目的是在蒸氣或其冷凝物與物件或配制相接觸的情況下使用。純蒸汽的質(zhì)量在其蒸氣狀態(tài)下難以評(píng)估；所以將其冷凝物的屬性用于測(cè)定其質(zhì)量。

純蒸汽冷凝水主要指標(biāo)見表1。

表1 美國(guó)藥典純蒸汽冷凝水質(zhì)量指標(biāo)

2.2 歐盟的相關(guān)要求

歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》（2010）第96條：“注意確保用于滅菌的蒸汽有相應(yīng)的質(zhì)量要求，并且包含的添加物的量不足以污染產(chǎn)品或設(shè)備?！?/p>

歐洲藥典中沒有相關(guān)條目。但是，歐洲標(biāo)準(zhǔn)EN285和英國(guó)健康技術(shù)備忘錄HTM2010專門對(duì)滅菌用蒸汽的質(zhì)量要求、測(cè)試方法等進(jìn)行了規(guī)定，而且這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)具有國(guó)際性。

EN285在第13.3條對(duì)滅菌用蒸汽質(zhì)量作出了具體規(guī)定，見表2。

表2 EN285規(guī)定的滅菌用蒸汽質(zhì)量

EN285在附錄B表B.2中，明確了在滅菌柜進(jìn)口取得的滅菌用蒸汽凝結(jié)水的污染物指標(biāo)， 主要指標(biāo)見表3。

表3 EN285規(guī)定的滅菌用蒸汽凝結(jié)水質(zhì)量

2.3 國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）

國(guó)際制藥工程師協(xié)會(huì)在基本指南4《水和蒸汽系統(tǒng)》（2001版）第7章中，分析了各種特定用途蒸汽的生產(chǎn)方法，綜合了制藥行業(yè)對(duì)純蒸汽的不同稱謂和定義，用術(shù)語“潔凈蒸汽”來代替所有的其他叫法。并給出定義如下：

制藥潔凈蒸汽是用不含揮發(fā)性添加物，如：胺或聯(lián)氨的已處理水制備的，并用于熱消毒或滅菌工藝。需要特別注重的是要防止注射藥品受到這類污染。

雖然該指南中提出了要進(jìn)行純度取樣和蒸汽“質(zhì)量”取樣。但沒有給出潔凈蒸汽的蒸汽質(zhì)量指標(biāo)和凝結(jié)水質(zhì)量指標(biāo)。

國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)在良好實(shí)踐指南《制藥水和蒸汽系統(tǒng)的調(diào)試和確認(rèn)》（2007）中，更多采用“純蒸汽”術(shù)語，并定義如下：

純蒸汽是蒸汽發(fā)生器生產(chǎn)的直接影響蒸汽，它的凝結(jié)水符合美國(guó)藥典或歐洲藥典注射用水的質(zhì)量要求。純蒸汽主要用于滅菌。用于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制藥生產(chǎn)的純蒸汽，還應(yīng)符合歐盟標(biāo)準(zhǔn)EN285用于濕熱滅菌柜和容器在線滅菌（SIP）的不凝性氣體的要求。純蒸汽也用于沒有不凝性氣體要求的用途。

而且在該指南的關(guān)于純蒸汽用戶需求規(guī)格書（URS）條目中，有如下兩條：

— 純蒸汽產(chǎn)自發(fā)生器，凝結(jié)水應(yīng)滿足注射用水（WFI）的化學(xué)和內(nèi)毒素質(zhì)量要求。

— 純蒸汽產(chǎn)自發(fā)生器，用于可滲透的裝載物的濕熱滅菌時(shí)，干度值不低于0.9；用于金屬的裝載物的濕熱滅菌時(shí)，干度值不低于0.95；過熱度不超過25℃，不凝性氣體體積不超過3.5%。有的蒸汽應(yīng)用不需要考慮不凝性氣體限度。

從國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)不同版本指南可以看出，純蒸汽的定義和要求的發(fā)展變化。

2.4 中國(guó)GMP和中國(guó)藥典

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有對(duì)提及滅菌用蒸汽或純蒸汽。中國(guó)藥典（2010版）也沒有純蒸汽條目。

目前，國(guó)內(nèi)普遍使用“純蒸汽”這一術(shù)語，并且接受美國(guó)藥典的概念。但普遍忽略了純蒸汽用于濕熱滅菌柜和容器在線滅菌（SIP）時(shí)要符合EN285/HTM2010的相關(guān)要求，沒有在純蒸汽分配系統(tǒng)中設(shè)計(jì)蒸汽質(zhì)量取樣點(diǎn)和冷凝水取樣點(diǎn)。

3 純蒸汽分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)參數(shù)的確定

純蒸汽管道作為壓力管道，管道的材料、設(shè)計(jì)和計(jì)算、制作與安裝、檢驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)等都要遵循《壓力管道規(guī)范-工業(yè)管道》（GB/T20801-2006）。該規(guī)范在內(nèi)容編制上參考了美國(guó)規(guī)范ASME B3.1《工藝管道》（Processing Piping），在結(jié)構(gòu)上參考了歐盟EN13480《金屬工業(yè)管道》（Metallic Industrial Piping）。這部規(guī)范是與國(guó)際規(guī)范接軌的，可以參照使用。

（1）設(shè)計(jì)壓力

純蒸汽濕熱滅菌溫度在121～135℃之間，對(duì)應(yīng)的壓力大致在0.1～0.22 MPa之間。純蒸汽發(fā)生器的供汽壓力一般在0.2～0.5 MPa范圍可調(diào)，純蒸汽分配系統(tǒng)依據(jù)《壓力管道規(guī)范-工業(yè)管道》第3部分第4.1.1條，通?？梢园言O(shè)計(jì)壓力確定為≤0.6 MPa(下游直接連接設(shè)備設(shè)計(jì)壓力超過此值的除外)。

（2）設(shè)計(jì)溫度

管道系統(tǒng)中每個(gè)管道組成件的設(shè)計(jì)溫度應(yīng)按操作中可能遇到的最苛刻的壓力和溫度組合工況的溫度確定。同一管道系統(tǒng)中不同的管道組成件的設(shè)計(jì)溫度可以不同。

依據(jù)《壓力管道規(guī)范-工業(yè)管道》第3部分第4.1.2 b)條，純蒸汽分配系統(tǒng)作為外隔熱管道，設(shè)計(jì)溫度可以取介質(zhì)溫度， 表壓0.6 MPa的飽和蒸汽溫度為163.03℃，通?？梢栽O(shè)計(jì)溫度確定為<180℃。

（3）管道安全等級(jí)

工業(yè)金屬壓力管道按其安全等級(jí)分為GC1、GC2、GC3三級(jí)。其中GC1級(jí)安全等級(jí)最高；GC3安全等級(jí)最低。依據(jù)《壓力管道規(guī)范-工業(yè)管道》第1部分第4.3條，純蒸汽分配系統(tǒng)的屬于“輸送無毒、非可燃流體介質(zhì)，設(shè)計(jì)壓力小于或等于1.0MPa且設(shè)計(jì)溫度高于-20℃但不高于186℃的管道”，安全等級(jí)為GC3。

4 純蒸汽分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)一般原則

純蒸汽分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，首先要符合蒸汽管路設(shè)計(jì)的一般原則，主要有以下幾點(diǎn)：

（1）高壓輸送；

（2）管徑合理；

（3）支吊架和膨脹量吸收裝置布置合理；

（4）避免水錘和使用點(diǎn)帶冷凝水；

（5）合理保溫。

4.1 輸送壓力

純蒸汽發(fā)生器的供汽壓力一般在0.2～0.5 MPa范圍內(nèi)可調(diào)，純蒸汽分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)壓力要根據(jù)使用點(diǎn)的需求和節(jié)能輸送綜合確定。從節(jié)能的角度看，蒸汽輸送的原則是高壓輸送、低壓使用?？梢钥紤]主管用較高壓力，個(gè)別分支管道用減壓閥減壓的方法來滿足低壓使用的需求。

4.2 管徑計(jì)算

管道口徑要根據(jù)供汽壓力、供汽量，以一定的流速或壓降限值來確定。通常稱為流速法和壓降法。這兩種方法都可以通過計(jì)算法或查表法求得供汽管道口徑。在確定蒸汽主管口徑時(shí)，考慮到補(bǔ)償設(shè)計(jì)誤差和未來可能的擴(kuò)容，應(yīng)該留有一定的余量。

管道供汽量的確定，首先要確定各使用點(diǎn)的最大、最小和平均用汽量，以及同時(shí)系數(shù)；估算疏水量，再乘以一定的余量系數(shù)，即可求得管道供汽量最大、最小和平均用量。

管道流速一般選擇在15～40 m/s?？梢杂昧髁砍悦娣e求得。

壓降一般不宜超過0.02 MPa/100 m?？梢杂媒?jīng)驗(yàn)公式（1）求得：

式中：ΔP — 蒸汽管道壓降，MPa；

L — 管道長(zhǎng)度，m；

m — 質(zhì)量流量；kg/h

Vg — 比容，m3/kg；

D — 管道內(nèi)徑（m）。

具體管道口徑確定方法如下：

（1）計(jì)算法

工程實(shí)際中，經(jīng)常采用流速法用以下公式（2）計(jì)算管道口徑：

式中：D — 管道內(nèi)徑，m；

Q — 蒸汽體積流量，m3/s；Q = ms?Vg

V — 流速，m/s；

ms — 質(zhì)量流量，kg/s；

Vg — 比容(m3/kg)。

例1：車間各使用點(diǎn)需要0.5 MPa的純蒸汽，供汽量為2000 kg/h，管道總長(zhǎng)200 m，流速不超過25 m/s，試確定管徑，并校核壓降。

解： 查表得0.5 MPa飽和蒸汽的Vg = 0.319704 m3/kg

Q = ms?Vg = ( 2000/3600 )×0.3197 = 0.1776 kg/s

D=[4(Q/V)/π]1/2= [4(0.1776/25)/π]1/2= 0.095 m

圓整取齊后，選擇公稱直徑100 mm的管道。

每100 m的壓降為0.016 MPa，小于0.02 MPa/ 100 m的工程限值。

（2）查表法：通過查閱工程手冊(cè)或設(shè)計(jì)手冊(cè)，可以直接查得所需管徑（內(nèi)徑或公稱直徑）。

4.3 膨脹量吸收裝置和支吊架布置

管道支吊架除了考慮管道和介質(zhì)重力應(yīng)力外，更重要的要考慮熱脹冷縮應(yīng)力，通常與膨脹量吸收裝置布置綜合設(shè)計(jì)安裝。二者的合理設(shè)計(jì)、安裝，即是保證蒸汽管道安全、可靠運(yùn)行的重要保障。也可以避免水平管道管道下垂彎曲而使系統(tǒng)的自排盡能力下降。

4.3.1 膨脹量計(jì)算

管道膨脹量用以下公式（3）求得：

式中：ΔL — 膨脹量，m；

L — 支撐點(diǎn)之間的距離，m；

α — 線膨脹系數(shù)，m/(m)；

Δt — 管道工作溫度與環(huán)境溫度之間的溫差，K；Δt = t2- t1。

t2— 管道工作溫度，K；t1— 管道環(huán)境溫度，K；

常用管道材料的膨脹系數(shù)見表4。

表4 常用管道材料膨脹系數(shù) ×10-6/K

4.3.2 膨脹量吸收

膨脹量的吸收通常有以下幾種方式和方法：

（1）管道靈活布置：利用管道的長(zhǎng)度和彎曲產(chǎn)生的自然變形（柔性），吸收膨脹量。

（2）預(yù)應(yīng)力安裝：冷態(tài)安裝時(shí)，管道切掉膨脹量的一半后拉緊組對(duì)，管道受單向拉應(yīng)力；當(dāng)溫度升高到溫度范圍的一半時(shí)，管道膨脹一半，管道不受膨脹應(yīng)力；當(dāng)溫度到達(dá)工作溫度時(shí)，管道全部膨脹，管道受反向壓應(yīng)力。

（3）膨脹彎：以π形膨脹彎多見，且施工方便。

（4）波形膨脹節(jié)：膨脹節(jié)形式多樣，不僅可以吸收直管的膨脹量，也可以吸收管系的膨脹量。波形膨脹節(jié)等伸縮補(bǔ)償裝置由于不是衛(wèi)生型結(jié)構(gòu)，故不適于純蒸汽分配系統(tǒng)。

4.3.3 管道支吊架

國(guó)標(biāo)《管道支吊架》（GB-T17116-1997）不僅對(duì)管道支吊架材料、設(shè)計(jì)、制造、安裝、檢驗(yàn)、試驗(yàn)、運(yùn)行進(jìn)行了規(guī)范，而且對(duì)水平管道支吊架最大間距進(jìn)行了規(guī)范。

圖1 管部連接方式

由于純蒸汽管道往往使用薄壁管，在管道外壁焊接構(gòu)件會(huì)影響內(nèi)表面材料性質(zhì)，所以不宜使用管道連接部件（“管部”）焊接在管道上的支吊架，如T形滑動(dòng)支架（見圖1a）。固定支吊架宜選用夾緊管道的管道連接部件，滑動(dòng)（導(dǎo)向）支吊架宜選用夾緊管道的滑動(dòng)或帶滾輪的管道連接部件（見圖1b）。

4.4 避免水錘和使用點(diǎn)帶冷凝水

蒸汽管道應(yīng)有效保溫，盡量減少冷凝水的產(chǎn)生。通過合理的設(shè)計(jì)、安裝，有效疏水，避免水錘和使用點(diǎn)帶冷凝水。具體措施如下。

4.4.1 合理安排坡度與坡向

蒸汽水平管道應(yīng)該沿蒸汽流動(dòng)方向設(shè)計(jì)坡度，坡度通常不小于1 : 100，便于凝結(jié)水在重力和蒸汽的推動(dòng)下，流向疏水點(diǎn)，通過疏水閥排掉凝結(jié)水。

ASME BPE-2009 SD-3.12條“自排凈”中，對(duì)重力自排凈有明確要求，并在附表SD-3中作了明確的規(guī)定，見表5。在工程實(shí)踐中根據(jù)管道口徑、長(zhǎng)度確定。

表5 重力自排凈管道的坡度值

4.4.2 合理設(shè)布置疏水點(diǎn)

通常在以下部位布置疏水點(diǎn)：

(1)每個(gè)末端和分支管上；

(2)直管每隔30 m；

(3)垂直上行管的底部；

(4)熱膨脹彎處；

(5)控制閥和切斷閥的上游；

(6)每個(gè)使用點(diǎn)或取樣點(diǎn)；

(7)其他產(chǎn)生冷凝水而不能自然排掉的地方。

4.4.3 合理引出分支管

分支管道應(yīng)該直接從主管上方引出，可以防止蒸汽夾帶凝結(jié)水和雜質(zhì)進(jìn)入支管，讓干燥、干凈的蒸汽進(jìn)入使用點(diǎn)。見圖2。

圖2 分支管的引出方案

4.4.4 水平管道變徑

蒸汽水平管道的變徑，一定要選用偏心異徑管接頭（大小頭），底平安裝；不能選用同心異徑管接頭。見圖3。

圖3 水平管道變徑方法

5 純蒸汽分配系統(tǒng)管路的特殊要求

為了向使用點(diǎn)供應(yīng)符合工藝要求的質(zhì)量和純度的純蒸汽，并且便于質(zhì)量監(jiān)控和驗(yàn)證，純蒸汽分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造除了要符合蒸汽管路設(shè)計(jì)的一般原則，也有尤其特殊性。

5.1 疏水點(diǎn)的防倒吸

為了防止凝結(jié)水或污物從排水漏斗倒吸入使用點(diǎn)，必須采取物理阻斷措施，即排水管口與排水漏斗保持一定距離H，通常取50 mm。這種做法統(tǒng)稱為物理阻斷排水漏斗或空氣阻斷排水漏斗。ASME BPE-2009中使用點(diǎn)管道的物理阻斷做法見圖4。

圖4 空氣阻斷排水漏斗

5.2 自排凈

為了潔凈和無菌目的，系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要盡量考慮重力自排盡。具體要考慮以下幾個(gè)方面：

（1）合理安排坡度、坡向；

（2）閥門或管件等的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)要盡量減少流體滯留，按自排盡理念設(shè)計(jì)；

（3）閥門、管件等內(nèi)徑要一致；

（4）衛(wèi)生型隔膜閥的安裝要按照廠家自排盡安裝角度安裝；

（5）儀表安裝盡量垂直安裝。

純蒸汽管道上經(jīng)常需要安裝溫度、壓力等傳感元件。傳感元件如果水平安裝，盲端會(huì)產(chǎn)生積水，達(dá)不到自排凈的要求，而且會(huì)傳感元件的測(cè)量值的準(zhǔn)確性，尤其是溫度傳感器，應(yīng)盡量垂直安裝。ASME BPE-2009 推薦的儀表安裝方式見圖5。

5.3 空氣排除

為了來排出空氣等不凝氣，通常在分配系統(tǒng)主管或分支管的末端安裝高點(diǎn)排空閥。這一點(diǎn)對(duì)于間歇運(yùn)行的分配系統(tǒng)尤為重要，對(duì)于一年只停起停一兩次的連續(xù)運(yùn)行的系統(tǒng)則不是必要的。高點(diǎn)排空閥通常選用熱靜力疏水閥。這是借用了熱靜力疏水閥在溫度達(dá)到閉合前的排空原理。同樣，對(duì)于低點(diǎn)熱靜力疏水閥也具有排空能力。高點(diǎn)排空閥的布置見圖6。

圖5 儀表安裝方式

圖6 高點(diǎn)排空閥的布置

5.4 蒸汽質(zhì)量取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)

純蒸汽質(zhì)量取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)要參照HTM2010/ EN285標(biāo)準(zhǔn)。布置在濕熱滅菌柜和SIP等關(guān)鍵使用點(diǎn)。HTM2010/EN285取樣點(diǎn)要求盡可能的靠近使用點(diǎn)。

HTM2010/EN285取樣點(diǎn)目前國(guó)際上已有標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，有1"和1.5"兩個(gè)規(guī)格，連接方式有焊接和快開連接兩種。結(jié)構(gòu)尺寸見圖7。

圖7 蒸汽質(zhì)量測(cè)試彎頭

5.5 蒸汽冷凝水取樣點(diǎn)設(shè)置

要在純蒸汽發(fā)生器出口、分配系統(tǒng)的末端、關(guān)鍵使用點(diǎn)、濕熱滅菌柜和SIP站等部位設(shè)置取樣點(diǎn)，用冷凝器收集純蒸汽分配系統(tǒng)的代表性凝結(jié)水樣。凝結(jié)水質(zhì)量要符合美國(guó)藥典或歐洲藥典注射用水(WFI)的要求。凝結(jié)水取樣點(diǎn)要盡量靠近使用點(diǎn)。

取樣冷凝器有輕便取樣冷凝器和移動(dòng)取樣車兩大類。輕便取樣冷凝器既可以固定安裝一個(gè)位置；也可以多點(diǎn)共用，某點(diǎn)使用時(shí)臨時(shí)連接。移動(dòng)取樣車通常自帶冷凝器、凝結(jié)水收集罐、閥門和連接軟管等，用時(shí)與純蒸汽取樣點(diǎn)和冷卻水系統(tǒng)通過軟管連接；也有移動(dòng)取樣車自帶冷卻水循環(huán)系統(tǒng)的。取樣冷凝器流程圖見圖8。

圖8 取樣冷凝器

圖9 ASME使用點(diǎn)做法

取樣分為兩步，第一步是取樣器的在線滅菌（也可以離線滅菌），第二步進(jìn)行取樣。

5.6 典型純蒸汽使用點(diǎn)設(shè)計(jì)

使用點(diǎn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)是：支管引出合理，進(jìn)入使用點(diǎn)前要疏水，凝結(jié)水排放要用空氣阻斷排水漏斗。ASME BPE-2009推薦的潔凈蒸汽使用點(diǎn)管道做法見圖9。圖中體現(xiàn)了支管引出、坡向、切斷閥選用、熱靜力疏水閥的安裝要求、空氣阻斷排水漏斗等設(shè)計(jì)要點(diǎn)，沒有體現(xiàn)蒸汽質(zhì)量取樣點(diǎn)和冷凝水取樣點(diǎn)。

5.7 濕熱滅菌柜的純蒸汽分配系統(tǒng)

濕熱滅菌柜是純蒸汽分配系統(tǒng)最重要的使用點(diǎn)。設(shè)計(jì)要點(diǎn)是：蒸汽測(cè)試彎頭和凝結(jié)水取樣點(diǎn)盡量靠近濕熱滅菌柜進(jìn)氣口，疏水閥支管引出點(diǎn)距離濕熱滅菌柜進(jìn)口在2 m內(nèi)。濕熱滅菌柜的純蒸汽分配系統(tǒng)圖見圖10。

圖10 濕熱滅菌柜的純蒸汽

圖11 反應(yīng)罐在線滅菌

5.8 反應(yīng)罐在線滅菌的純蒸汽分配系統(tǒng)

反應(yīng)罐等容器類設(shè)備在線滅菌（SIP）時(shí)，如果進(jìn)料管如果連接過濾器或噴淋球，則不宜作為罐內(nèi)滅菌的進(jìn)汽管，建議單獨(dú)進(jìn)汽。出料管可以考慮從下游倒滅過來，具體要根據(jù)工藝流程來確定。參考的流程圖見圖11。工藝系統(tǒng)SIP設(shè)計(jì)原則是：合理劃分工藝鏈滅菌界面，不留滅菌盲點(diǎn)。

5.9 軸側(cè)圖

在P&ID圖和設(shè)備平立面布置圖基礎(chǔ)上，綜合空間規(guī)劃，進(jìn)行軸側(cè)圖的設(shè)計(jì)。參考的流程圖見圖12。

圖12 純蒸汽分配系統(tǒng)軸側(cè)圖例圖

6 純蒸汽分配系統(tǒng)的材料選用

純蒸汽分配系統(tǒng)所用的管道、管件、閥門和疏水閥等材料要符合不銹鋼衛(wèi)生管子、管件的要求。

純蒸汽分配系統(tǒng)的材料材質(zhì)，通常采用耐腐蝕的奧氏體不銹鋼，如：SS304L、SS316、SS316L(A270標(biāo)準(zhǔn))。SS316L耐腐蝕性更好；對(duì)硫等雜質(zhì)控制更嚴(yán)，有利于自動(dòng)焊接質(zhì)量保證。純蒸汽輸送管道的紅色銹蝕是不可避免，SS316L材質(zhì)管道會(huì)更輕微。純蒸汽分配系統(tǒng)采用SS316L材質(zhì)，是目前廣泛認(rèn)同理念，并普遍應(yīng)用于工程實(shí)踐。

純蒸汽分配系統(tǒng)內(nèi)管件之間的連接方式有自動(dòng)焊接和衛(wèi)生卡接兩種方式。為了平滑過渡，必須選用同一標(biāo)準(zhǔn)、同一規(guī)格、同一內(nèi)徑的材料。這一點(diǎn)對(duì)于自動(dòng)焊接尤為重要。純蒸汽分配系統(tǒng)與工藝設(shè)備管口的連接通常為衛(wèi)生卡接，也要求設(shè)備管口與純蒸汽分配系統(tǒng)管件標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格相匹配。

6.1 管道和管件

純蒸汽分配系統(tǒng)管道采用衛(wèi)生級(jí)焊接管道（通稱衛(wèi)生級(jí)薄壁管或衛(wèi)生管）。衛(wèi)生級(jí)焊接管道是依據(jù)制藥和（或）食品級(jí)管子標(biāo)準(zhǔn)，選擇特定牌號(hào)、規(guī)格的焊接管道經(jīng)衛(wèi)生加工處理（清洗、拋光、標(biāo)識(shí)、包裝等工藝或工序）而成。所用的薄壁焊接管道是依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（如：《流體輸送用不銹鋼焊接鋼管》（GB／T12771-2008）、ASTM A269/A270等），采用在焊接過程期間不添加焊絲的自動(dòng)焊接工藝制作。

國(guó)際上衛(wèi)生型焊接管道標(biāo)準(zhǔn)較多，常用的制藥級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有ASME-BPE，歐盟的DIN11866和DIN11850。ASME-BPE是得到最廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。

6.1.1 管子規(guī)格尺寸

ASME-BPE只有一個(gè)規(guī)格系列，DIN11850有3個(gè)尺寸規(guī)格系列，DIN11866的3個(gè)尺寸規(guī)格系列覆蓋了ASME-BPE、DIN 11850的系列2和ISO 1127，見表6。ASME-BPE是以外徑(OD)標(biāo)稱公稱尺寸的，而DIN標(biāo)準(zhǔn)的公稱直徑DN不代表具體的幾何尺寸，同一公稱直徑、不同系列的管子的幾何尺寸是不一樣的，在設(shè)計(jì)選用時(shí)要注意。

表6 衛(wèi)生級(jí)焊接管道尺寸規(guī)格表

6.1.2 表面質(zhì)量

衛(wèi)生管內(nèi)表面拋光方式有機(jī)械拋光和電解拋光兩種方式。ASME-BPE標(biāo)準(zhǔn)的把內(nèi)表面的粗糙度分為從SF1-SF6的6個(gè)級(jí)別，同樣也適用于管件、閥門等，見表7。DIN11866有從H1-H5的5個(gè)等級(jí)。DIN11850內(nèi)表面只有一個(gè)等級(jí)：酸洗Ra<0.8 μm，但焊縫處Ra<1.6 μm。

表7 接觸產(chǎn)品表面粗糙度讀數(shù)

由于純蒸汽有自消毒作用，所以對(duì)管道內(nèi)表面要求沒有其他藥典水的要求高，選擇機(jī)械拋光管就可以了。

6.1.3 衛(wèi)生管件

ASME BPE有完整的管件標(biāo)準(zhǔn)。DIN系列標(biāo)準(zhǔn)是管子標(biāo)準(zhǔn)與管件各自獨(dú)立，有相互對(duì)應(yīng)的。DIN11865是與DIN11866對(duì)應(yīng)的管件標(biāo)準(zhǔn)。DIN11851、DIN 11852是與DIN11850對(duì)應(yīng)的管件標(biāo)準(zhǔn)。

ASME BPE用于焊接的管件（如：彎頭，大小頭等）都留有用于軌道自動(dòng)焊機(jī)焊頭夾持的直管端，DIN11865標(biāo)準(zhǔn)的管件也適合自動(dòng)焊。而DIN11851和DIN11852標(biāo)準(zhǔn)的管件只能手工焊。

純蒸汽分配系統(tǒng)的水平管一般設(shè)計(jì)1%～2%（0.57o～1.17o的坡度），通常用彎頭和三通與垂直管連接，這就在兩個(gè)管口端面之間出現(xiàn)夾角和間隙，工程中通常會(huì)修磨管口，不能保證自動(dòng)焊質(zhì)量。可以選擇88o或92o彎頭和三通。

6.1.4 衛(wèi)生連接的耐壓等級(jí)

純蒸汽分配系統(tǒng)由管子與管件、閥門通過焊接和衛(wèi)生卡接連接在一起。316L衛(wèi)生級(jí)薄壁管的耐壓等級(jí)可以參考DIN11866標(biāo)準(zhǔn)（見表8），其中系列C管子與ASME-BPE標(biāo)準(zhǔn)一致。焊接和衛(wèi)生卡接的耐壓等級(jí)參見ASME-BPE標(biāo)準(zhǔn)（見表9）。

表8 管子在150℃許用工作溫度下的許用工作壓力 MPa

表9 衛(wèi)生連接的內(nèi)壓壓力等級(jí) MPa

6.2 閥門

純蒸汽分配系統(tǒng)所用的切斷閥、調(diào)壓閥和控制閥等，都應(yīng)該選用衛(wèi)生型閥門。閥門選型安裝的要遵循以下一般原則：

（1）閥門應(yīng)該有自排盡設(shè)計(jì)和盡量小的滯留流體體積；

（2）閥門的連接方式不論是卡接還是焊接，一定注意與管道內(nèi)徑一致、匹配；

（3）閥門宜選擇垂直安裝方式，便于自排凈。水平安裝方式閥門，要與管道坡度一致。

純蒸汽分配系統(tǒng)的切斷閥主要有隔膜閥和球閥兩種形式。從潔凈角度看隔膜閥是最佳設(shè)計(jì)選擇。選用哪種形式的閥門要看具體情況:

（1）對(duì)于連續(xù)供汽的純蒸汽分配系統(tǒng)，球閥不僅堅(jiān)固耐用，而且蒸汽的自我滅菌性應(yīng)該會(huì)保證球閥的無菌作業(yè)。潔凈型球閥常用于以下部位：干支管上的切斷閥、疏水閥的上下游閥門等。

（2）對(duì)于純蒸汽分配系統(tǒng)的末端閥門，出于無菌考慮，通常選用隔膜閥。末端閥門通常是指上游是蒸汽，下游是工藝管道或設(shè)備，閥門通常是關(guān)閉的。有時(shí)也會(huì)選用球閥與隔膜閥配對(duì)使用，防止隔膜閥被持續(xù)汽蒸。

對(duì)于選用潔凈球閥，國(guó)內(nèi)外多有爭(zhēng)論，尤其國(guó)內(nèi)由于對(duì)國(guó)外相關(guān)規(guī)范不熟，有不敢用的傾向。ASME BPE-2009 SD-4.11.2 節(jié)“潔凈蒸汽閥門”(b)條有明確說法：

球閥作為切斷閥在持續(xù)潔凈蒸汽應(yīng)用是一個(gè)可接受行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)使用三瓣式的球閥，取代單體閥的設(shè)計(jì)，以便保證清潔性和可維護(hù)性。球閥的孔口應(yīng)當(dāng)與管道的內(nèi)徑相匹配。

隔膜閥的應(yīng)用越來越廣泛，但要考慮更換隔膜的費(fèi)用和更換計(jì)劃。

6.3 疏水閥

純蒸汽分配系統(tǒng)的疏水閥有以下兩種用途：

（1）主管和分支管道管道進(jìn)入工藝連接之前的疏水；

（2）工藝管道、容器、反應(yīng)罐等的SIP疏水。

疏水閥的選型可以參照設(shè)計(jì)手冊(cè)或?qū)I(yè)廠家的選型手冊(cè)。通常有熱靜力和熱動(dòng)力兩大類衛(wèi)生型疏水閥。

6.3.1 熱靜力疏水閥的特點(diǎn)和應(yīng)用

衛(wèi)生型壓力平衡熱靜力疏水閥的結(jié)構(gòu)見圖13。它的工作元件是一個(gè)液囊（帶閥芯），里面充滿了特殊液體和水的混合物，它的沸點(diǎn)比水低，在起動(dòng)階段溫度較低市時(shí)，液囊處于松弛狀態(tài)，閥芯離開閥座，可安全排除空氣，這是熱靜力疏水閥的特點(diǎn)。冷凝水經(jīng)過疏水閥時(shí)，熱量傳遞給液囊中的液體，在蒸氣到達(dá)疏水閥前，液囊中的液體蒸發(fā)，液囊膨脹，閥芯壓向閥座，閥門關(guān)閉。隨著熱量的散失，冷凝水溫度降低，液囊中的液體冷凝，液囊收縮，閥芯離開閥座，閥門打開排水，直到蒸汽再次到達(dá)前關(guān)閉。具體的特點(diǎn)和應(yīng)用如下：

（1）有排氣功能。起機(jī)階段全開，可快速排除不凝氣，故可用于純蒸汽分配系統(tǒng)的排氣；

（2）有較大的排水能力；

圖13 衛(wèi)生型壓力平衡熱靜力疏水閥

（3）只能垂直安裝，且可以自排盡；

（4）可以用于管道疏水，而且基于排氣和自排盡性能，使用于SIP疏水。

（5）閥門在冷態(tài)和失效時(shí)，閥門處于開啟狀態(tài)。向閉式系統(tǒng)排水或可能產(chǎn)生負(fù)壓倒虹吸時(shí)，需要評(píng)估是否安裝止回閥。

如果上游安裝有用于SIP溫度控制和監(jiān)測(cè)的溫度傳感器，考慮到熱靜力疏水閥的運(yùn)行和反應(yīng)特點(diǎn)，為了防止凝結(jié)水積聚影響溫度測(cè)量，建議盡可能加長(zhǎng)溫度傳感器和疏水閥之間的不保溫管段，通常不小于300 mm（建議300～450 mm）。參見圖9。

6.3.2 熱動(dòng)力疏水閥的特點(diǎn)和應(yīng)用

熱動(dòng)力疏水閥的結(jié)構(gòu)見圖14。它的工作元件是一個(gè)位于上部控制室內(nèi)的蝶片（蓋在排水小孔上），靠閃蒸整齊經(jīng)過疏水閥時(shí)產(chǎn)生的動(dòng)力工作。在啟動(dòng)階段，在壓力作用下，蝶片被頂起，凝結(jié)水和空氣從三個(gè)排水小孔排出。高溫的凝結(jié)水進(jìn)入到蝶片下部后壓力下降，產(chǎn)生閃蒸蒸汽并高速流動(dòng)，把蝶片拉向閥座，同時(shí)，閃蒸蒸汽進(jìn)入蝶片上部的腔體，產(chǎn)生的向下的壓力克服冷凝水向上的推力把蝶片壓在閥座上，閥門關(guān)閉。隨著熱量的散失，蝶片上部的腔體的閃蒸蒸汽冷凝，蝶片下方的冷凝水又把蝶片頂起排水。具體的特點(diǎn)和應(yīng)用如下：

（1）傳統(tǒng)產(chǎn)品會(huì)形成氣鎖，有防氣阻設(shè)計(jì)的，有排氣功能；

圖14 衛(wèi)生型熱動(dòng)力力疏水閥

（2）適合低溫（飽和溫度）低流量疏水；

（3）最好是水平安裝，不能自排盡；

（4）只用于主管、末端等的疏水。不能用于SIP疏水；

（5）向閉式系統(tǒng)排水或可能產(chǎn)生負(fù)壓倒虹吸時(shí)，需要評(píng)估是否安裝止回閥。

6.4 止回閥

對(duì)于純蒸汽分配系統(tǒng)，乃至潔凈工藝系統(tǒng)，是否安裝止回閥是一個(gè)很矛盾的問題。從潔凈管道防止衛(wèi)生物滋生和滯留物料角度出發(fā)，按自排盡理念設(shè)計(jì)。如果在疏水閥下游安裝了止回閥，則會(huì)在止回閥上游會(huì)積聚凝結(jié)水。圖15是一款衛(wèi)生型止回閥的結(jié)構(gòu)，它的開啟壓力為35 mbar(356.9 mm水柱)，也就是系統(tǒng)內(nèi)壓力回到大氣壓下時(shí)，止回閥上游會(huì)積聚凝結(jié)水356.9 mm高的水柱。

圖15 衛(wèi)生型止回閥

ASME BPE SD-3.11.12 條：“對(duì)衛(wèi)生工藝管道系統(tǒng)使用止回閥需要小心謹(jǐn)慎，并且不建議使用?！边@是因?yàn)槿绻褂昧酥够亻y，不能實(shí)現(xiàn)自排盡，需要借助壓力壓空。ASME BPE SD-4.14.3.7 條：“可以考慮為了防止倒虹吸進(jìn)入給料系統(tǒng)而安裝止回閥?！比绻购缥鼤?huì)給潔凈系統(tǒng)帶來高風(fēng)險(xiǎn)，基于風(fēng)險(xiǎn)分析的方法，選擇安裝止回閥是風(fēng)險(xiǎn)較低的方案。如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以接受，壓力平衡室疏水閥與空氣隔斷地漏的組合是應(yīng)該優(yōu)先考慮的方案。

通常有兩種情況安裝止回閥對(duì)考慮閥，但要考慮積水的壓空或干燥措施。一是濕熱滅菌柜的內(nèi)室排水和設(shè)備在線滅菌（SIP）疏水，因?yàn)橛玫矫}動(dòng)真空排除空氣，為防止倒虹吸，通常安裝止回閥。另外一種情況是疏水閥后是密閉的管道和容器（如用于凝結(jié)水收集），但由于這種做法不是工藝需求，需要進(jìn)行評(píng)估其必要性和風(fēng)險(xiǎn)。不能因?yàn)樵O(shè)計(jì)了密閉系統(tǒng)，所以需要安裝止回閥，這樣的邏輯是錯(cuò)誤的。

7 純蒸汽系統(tǒng)的性能確認(rèn)（PQ）

在完成純蒸汽系統(tǒng)DQ、IO、OQ等確認(rèn)活動(dòng)后，就可以開展純蒸汽系統(tǒng)的PQ。

PQ要按照QA的PQ方案執(zhí)行，核心是進(jìn)行質(zhì)量測(cè)試。ISPE建議的取樣和測(cè)試要求如下：

（1）應(yīng)該在純蒸汽發(fā)生器和濕熱滅菌柜、SIP等關(guān)鍵工藝使用點(diǎn)進(jìn)行純蒸汽質(zhì)量取樣和測(cè)試。

（2）純蒸汽發(fā)生器的凝結(jié)水樣應(yīng)該和電導(dǎo)率在線檢測(cè)使用同一個(gè)冷凝器。

（3）純蒸汽質(zhì)量測(cè)試（EN285規(guī)定的干度、過熱度和不凝氣等）應(yīng)該盡量靠近使用點(diǎn)。沒有正當(dāng)理由，只在純蒸汽分配系統(tǒng)的中間位置進(jìn)行這項(xiàng)批準(zhǔn)測(cè)試是不被接受的。

（4）凝結(jié)水的化學(xué)質(zhì)量等同于注射用水（WFI）質(zhì)量。內(nèi)毒素指標(biāo)也等同于注射用水（WFI）的限值。

綜上所述，純蒸汽分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，要根據(jù)純蒸汽質(zhì)量要求和驗(yàn)證要求，參照國(guó)際規(guī)范和指南，結(jié)合當(dāng)前的制藥工程動(dòng)態(tài)實(shí)踐來進(jìn)行。設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的純蒸氣分配系統(tǒng)對(duì)于保證和監(jiān)控純蒸氣分配質(zhì)量至關(guān)重要。

[1] 中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì). GB/T20801《壓力管道規(guī)范－工業(yè)管道》. 2006.

[2] 中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì). GB/T17116《管道支吊架》. 1997.

[3] United States Pharmacopeial Convention. USP 32-NF27. 2009.

[4] American Society of Mechanical Engineering. ASME BPE Bioprocesing Equipment. 2009.

[5] European Committee For Standard.EN 285 Sterilizers-Steam Sterilizers-Large Sterilizers. 2006.

[6] International Society for Pharmaceutical Engineering. Volume 4: Water and Steam Systems. 2001.

[7] International Society for Pharmaceutical Engineering. Good Practice Guide: Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems. 2007.

[8] Deutsches Institut für Normung e.V. Stainless steel tubes for the aseptic，chemical and pharmaceutical industries-Dimensions，materials. 2008.

[9] Spirax-scaco Limited. Clean and pure steam systems. 2007.