淺談血液制品生產(chǎn)廠房工藝設(shè)計(jì)

張春虹

（中國航空規(guī)劃建設(shè)發(fā)展有限公司，北京 100120）

1 引言

血液制品是由健康人的血液或經(jīng)特異免疫的人血漿，經(jīng)分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分以及血液細(xì)胞有形成分的統(tǒng)稱[1]。它是生物制品中工藝技術(shù)最復(fù)雜的特殊劑型之一，它是集原料藥生產(chǎn)、生物藥生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)為一體的高科技產(chǎn)品。

血液制品的安全性一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)，對于其安全性的風(fēng)險(xiǎn)一般由原料血漿及生產(chǎn)制作中的局限造成。近年來，隨著血液制品在臨床上廣泛應(yīng)用，尤其是白蛋白、凝血因子制劑、免疫球蛋白等使用量的增大，對血液制品的安全性提出了更高的要求，要保證血液制品的安全性，不僅要控制原料血漿及進(jìn)行病毒的檢測、滅活和去除，還要從廠房設(shè)施、設(shè)備等方面防止交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。國家藥監(jiān)局修編了相應(yīng)得規(guī)范政策，對血源、生產(chǎn)過程及廠房設(shè)施、設(shè)備到車間管理等各方面提出了更規(guī)范更嚴(yán)格的要求。

本文將結(jié)合我院設(shè)計(jì)的某血液制品項(xiàng)目，著重從廠房設(shè)施、平面布局及設(shè)備方面介紹該生產(chǎn)廠房與以往廠房設(shè)計(jì)上的不同點(diǎn)，如何更好地防止交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

2 項(xiàng)目概況

我院設(shè)計(jì)的該血液制品公司采用國際上較成熟的低溫乙醇法血液制品生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)的有：人血白蛋白、靜注人免疫球蛋白（pH4）、人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白及破傷風(fēng)人免疫球蛋白等6個(gè)品種，已完成研究并準(zhǔn)備申報(bào)生產(chǎn)批文的有：人凝血因子Ⅷ、人纖維蛋白原、人凝血酶原復(fù)合物、α1-抗胰蛋白酶等4個(gè)品種。由于現(xiàn)有廠房面積狹小，企業(yè)的產(chǎn)能、產(chǎn)量、品種均無法繼續(xù)擴(kuò)大及增加，為此對原有生產(chǎn)線進(jìn)行易地?cái)U(kuò)建，進(jìn)而擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，增加產(chǎn)能和品種。易地新建項(xiàng)目設(shè)計(jì)年投漿量為500噸，該項(xiàng)目產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)沿用公司原有成熟工藝，車間設(shè)計(jì)引用了國際先進(jìn)的設(shè)計(jì)理念，同時(shí)，按照國家2010版GMP規(guī)范并參照歐盟GMP規(guī)范要求進(jìn)行工程設(shè)計(jì)。

該項(xiàng)目位于該地區(qū)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)，總用地面積200畝，建成后總建筑面積達(dá)到10萬m2，一期工程主要包括：科研樓、血液制品生產(chǎn)廠房、成品/原料倉庫、動(dòng)物房、變電站、鍋爐房、乙醇庫、污水處理站等建構(gòu)筑物，建筑面積約2.5萬m2。該項(xiàng)目的血液制品生產(chǎn)廠房建筑面積為1.5萬m2，主要用于血液制品的生產(chǎn)。

3 技術(shù)方案

好的技術(shù)方案是項(xiàng)目成功的重要基礎(chǔ)條件，方案是否合理直接影響項(xiàng)目建設(shè)和運(yùn)營全過程的合理性。本項(xiàng)目在詳盡了解業(yè)主的需求以及廠區(qū)用地的基礎(chǔ)上制定了以下的技術(shù)方案。

3.1 總體思路

本項(xiàng)目按照工藝流程及功能分區(qū)將整個(gè)廠區(qū)進(jìn)行了合理、清晰的總體規(guī)劃布局，地塊分為：廠前區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、輔助設(shè)施區(qū)及二期預(yù)留區(qū)4個(gè)功能區(qū)域，各功能分區(qū)明確、配置合理、流程順暢。在地塊的南、東側(cè)分別設(shè)有人流、貨流出入口。生產(chǎn)區(qū)布置在上風(fēng)向、遠(yuǎn)離交通主干道和污染源，提高綠化系數(shù)，保證潔凈環(huán)境。

廠前區(qū)包括：科研辦公樓、廠前區(qū)花園，將其布置在整個(gè)地塊的最南側(cè)。生產(chǎn)區(qū)包括血液制品廠房和成品/原料倉庫，將其緊鄰廠前區(qū)北側(cè)布置，南側(cè)和東北側(cè)為地塊人流、物流出入口，并與二期工程的車間成連貫發(fā)展布局。血液制品車間和成品/原料倉庫，東西排開，兩廠房之間設(shè)置了兩條風(fēng)雨連廊，方便血漿及物料運(yùn)輸。

圖1 項(xiàng)目規(guī)劃設(shè)計(jì)

輔助設(shè)施區(qū)包括：變電站、鍋爐房、乙醇庫、污水處理站等，布置在生產(chǎn)區(qū)西側(cè)狹長地帶，由南向北依次排開。與車間構(gòu)成密切便利的使用關(guān)系，縮短了管線運(yùn)輸距離，提高了效率。

3.2 血液制品車間技術(shù)方案

血液制品車間是本項(xiàng)目的核心部分，筆者在充分理解甲方的設(shè)計(jì)需求后進(jìn)行精心設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)中既滿足GMP要求，又盡量采用先進(jìn)實(shí)用技術(shù)，以降低工程造價(jià)和運(yùn)行費(fèi)用，提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益和產(chǎn)品競爭力。

3.2.1 工藝布局說明

血液制品廠房為二層框架結(jié)構(gòu)建筑。一層為血液制品的生產(chǎn)車間，包括：融漿區(qū)、蛋白分離區(qū)、蛋白制品精制區(qū)、人白、球白分裝區(qū)、小制品S/D滅活前區(qū)、小制品S/D滅活后區(qū)、小制品分裝區(qū)、生產(chǎn)輔助區(qū)及制水站、變配電站和制冷機(jī)房。二層為空調(diào)制冷區(qū)。

考慮到原料血漿存在的潛在病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)，將融漿區(qū)單獨(dú)設(shè)置，并設(shè)置了獨(dú)立的人流和物流進(jìn)出口，污物及廢棄物須經(jīng)蒸汽高壓鍋消毒滅菌后移出。其他各區(qū)域也設(shè)置獨(dú)立的人物流通道和獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，盡量避免交叉，從而更好地保證工藝生產(chǎn)的正常進(jìn)行和產(chǎn)品的質(zhì)量。

根據(jù)血漿生產(chǎn)工藝過程，按照工序流向布置，由東北角的融漿區(qū)流向西北側(cè)的蛋白分離區(qū)，再流向中間的蛋白制品精制區(qū)、小制品S/D滅活前區(qū)和后區(qū)，向南流向蛋白制品分裝區(qū)、小制品分裝區(qū)，再向西通過物料連廊流向倉庫進(jìn)行待檢和外包裝，主物料流向呈現(xiàn)一個(gè)U形流向與倉庫銜接緊密，以縮短運(yùn)輸路線。

該公司生產(chǎn)的白蛋白類和球蛋白類產(chǎn)品為主要產(chǎn)量產(chǎn)品，生產(chǎn)量較大，需要單獨(dú)分裝生產(chǎn)線滿足需求，凝血因子類小制品產(chǎn)品因其特殊工藝要求需要單獨(dú)區(qū)域生產(chǎn)。因?yàn)楫a(chǎn)品的源頭都是從血漿原料中分離血漿不同組分，而最終外包裝時(shí)又合到一個(gè)大的包裝區(qū)域，因此，可以將血液制品生產(chǎn)的流程概括為一頭、一尾、三中間布局。一頭指融漿和蛋白組分的分離工藝，一尾指外包裝工序，三中間指白蛋白精制、球蛋白精制、小制品精制和各自獨(dú)立三條分裝線。生產(chǎn)工藝流程見圖2。

該血液制品廠房的人流出入口主要分為兩個(gè)：一層血液制品車間人員出入口和融漿區(qū)單獨(dú)出入口。物料及污物進(jìn)出口主要有三個(gè)：血漿入口、原輔料包材出入口和廢物出口共三個(gè)。

合理通暢的工藝布置是實(shí)施GMP的重要環(huán)節(jié)，本設(shè)計(jì)根據(jù)血液制品的生產(chǎn)特點(diǎn)，首先將各功能區(qū)劃分準(zhǔn)確合理，各功能區(qū)塊之間中間物料傳輸路線簡短順暢，其次，將總體工藝物料流向與倉庫緊密銜接，人流及物流各自的凈化通道走向都較為合理，有效地避免了交叉污染的可能。

圖2 生產(chǎn)工藝流程圖

3.2.2 工藝設(shè)備及自控方案

（1）蛋白分離設(shè)備：本項(xiàng)目采用成熟穩(wěn)定的低溫乙醇法進(jìn)行蛋白反應(yīng)。蛋白分離區(qū)域蛋白反應(yīng)罐共18臺，為進(jìn)一步全面提高血漿蛋白的質(zhì)量和收率，增加制品安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性，本項(xiàng)目運(yùn)用集散控制原理，通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控溫、稱重、加液和自動(dòng)清洗，從而實(shí)現(xiàn)了設(shè)備狀態(tài)的自動(dòng)控制，減少了血漿蛋白分離過程中手工操作的誤差，有效地控制了制品制備過程中的微生物污染，降低熱原。通過自動(dòng)化控制，使得血漿蛋白分離過程中嚴(yán)格控制的五個(gè)控制因素（反應(yīng)液溫度、乙醇濃度、離子強(qiáng)度、pH值和蛋白濃度）有機(jī)結(jié)合并得到準(zhǔn)確的控制，使得整個(gè)血漿蛋白分離過程趨于理想狀態(tài)，使被分離的制品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)更加趨于穩(wěn)定，工藝特點(diǎn)得以最大限度的發(fā)揮，更加符合GMP管理要求，從而獲得較好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益[2]。

（2）本項(xiàng)目分離技術(shù)為等電點(diǎn)蛋白沉淀分離、壓濾分離、離子層析提純分離、巴氏滅活病毒及納米膜去除病毒等工藝技術(shù)，主要設(shè)備均從美國、日本等國進(jìn)口，配備了全管道化、自動(dòng)化控制系統(tǒng)，物料轉(zhuǎn)移采用全封閉物料傳輸系統(tǒng)，使操作方便靈活。

（3）洗烘灌聯(lián)動(dòng)線和凍干機(jī)均采用進(jìn)口設(shè)備，并配備全自動(dòng)進(jìn)出料的輸送系統(tǒng)。核心區(qū)域采用自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)裝置，不但重復(fù)性高，可驗(yàn)證，而且可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，減少潔凈室內(nèi)的人員，最大限度降低產(chǎn)品二次污染的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保證了產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。對于關(guān)鍵的分裝區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)按照新規(guī)范的A、B級來設(shè)計(jì)，并采用在線的粒子監(jiān)測器，對分裝區(qū)域?qū)崿F(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以確保達(dá)到要求。

（4）各個(gè)生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)均設(shè)有區(qū)域內(nèi)控制室，各種工藝設(shè)備的控制信號引入控制室，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制生產(chǎn)。

4 工藝布局要點(diǎn)

該車間是按照國家2010版GMP并參照歐盟GMP進(jìn)行工程設(shè)計(jì)的，無論從廠區(qū)的總體規(guī)劃，還是生產(chǎn)車間內(nèi)部的工藝布局，都引入了國際先進(jìn)的設(shè)計(jì)理念，不同于以往血液制品車間的設(shè)計(jì)風(fēng)格，主要有以下幾個(gè)方面：

4.1 廠區(qū)的總體布局

生產(chǎn)車間同成品/原料倉庫及血漿庫之間通過風(fēng)雨連廊進(jìn)行有效銜接，生產(chǎn)區(qū)既是一個(gè)有機(jī)整體，生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的各車間又相互獨(dú)立，方便組織管理。輔助設(shè)施區(qū)由南向北依次排開，既為二期預(yù)留生產(chǎn)區(qū)預(yù)留了便利條件，同時(shí)與現(xiàn)有生產(chǎn)區(qū)構(gòu)成密切的使用關(guān)系，縮短了管線運(yùn)輸距離，提高了效率。

4.2 生產(chǎn)廠房總體布局

采用國外先進(jìn)的“三明治”設(shè)計(jì)理念，將空調(diào)機(jī)房、制冷站房等設(shè)置車間上層中間區(qū)域貫穿廠房南北，一方面減少了夾層內(nèi)主風(fēng)管疊加的機(jī)會，減少管道碰撞問題，方便管理和維修，另一方面，大大縮短了的空調(diào)風(fēng)管管線長度，從而降低能耗和節(jié)約成本。將冷媒機(jī)房就近蛋白分離間設(shè)置，也能縮短管線長度，節(jié)能降耗。

4.3 “單向流”思想

工藝布局采用國際先進(jìn)模式，采用潔凈走廊和退出物走廊相對應(yīng)的格局；人員流向和物料流向采用國際先進(jìn)的“單向流”的思想。本設(shè)計(jì)為國內(nèi)首家采用“單向流”設(shè)計(jì)的血液制品廠家，因此，該項(xiàng)目設(shè)計(jì)在國內(nèi)同行業(yè)起到示范作用。

小制品S/D滅活前區(qū)、小制品S/D滅活后區(qū)和蛋白制品滅活前區(qū)均采用潔物走廊和退出物走廊相對應(yīng)的格局，實(shí)現(xiàn)了潔、污徹底分開。

4.4 區(qū)域劃分原則

車間內(nèi)部工藝布置采用模塊化、單元化布局設(shè)計(jì)，分為融漿區(qū)、蛋白分離區(qū)、小制品S/D滅活前區(qū)及后區(qū)、蛋白制品滅活前區(qū)及后區(qū)、一次滅活產(chǎn)品分裝區(qū)和兩次滅活產(chǎn)品分裝區(qū)八個(gè)單元模塊。各模塊間既相互獨(dú)立使用，又相互聯(lián)系密切。同時(shí)，平面布置靈活、流線簡捷，適應(yīng)血液制品生產(chǎn)廠房工藝使用特點(diǎn)，滿足在未來一定時(shí)期內(nèi)的功能使用要求。

按照血液制品生產(chǎn)廠房的特殊要求，在工藝布置上使制品在病毒滅活前與病毒滅活后的房間嚴(yán)格分開，空氣凈化分別設(shè)計(jì)。小制品的S/D滅活為不完全滅活，其產(chǎn)品在S/D滅活前后利用縱橫向走廊將生產(chǎn)工序徹底分開外，小制品S/D滅活后精制區(qū)域及分裝生產(chǎn)線設(shè)置為獨(dú)立區(qū)域。

布局銜接上，將融漿和蛋白分離、白蛋白巴氏滅活和分裝、各種凝血因子類產(chǎn)品S/D滅活前后的銜接達(dá)到最佳設(shè)計(jì)。

4.5 人流、物流凈化程序

采用在有污染風(fēng)險(xiǎn)的高潔凈區(qū)設(shè)計(jì)了“回更”的方式，實(shí)現(xiàn)了最大限度地減小更衣所造成的污染。滿足GMP對于分區(qū)的需求，各區(qū)域均獨(dú)立的人、物流進(jìn)出路線，滿足不同工序生產(chǎn)需求，并可靈活控制。

5 結(jié)論

目前，我國公布了新版GMP規(guī)范，同時(shí)，血液制品生產(chǎn)企業(yè)為了滿足國內(nèi)外市場的需求，在血液制品車間的工藝設(shè)計(jì)方面還要兼顧歐盟GMP規(guī)范，需要做出不同程度調(diào)整。本文結(jié)合具體項(xiàng)目情況，介紹了該設(shè)計(jì)方案及創(chuàng)新點(diǎn)，該項(xiàng)目合理規(guī)劃交通組織和布置功能分區(qū)，無論是廠區(qū)總體規(guī)劃，還是車間內(nèi)平面布局，都突破了傳統(tǒng)設(shè)計(jì)理念，從物理隔斷上最大程度上避免了血液制品生產(chǎn)過程中的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 《中華人民共和國中國藥典三部》（2010 年版）. 中國醫(yī)藥科技出版社, 2010.

[2] 周海云, 何彥林,等.低溫乙醇蛋白分離實(shí)現(xiàn)自控后對人血白蛋白質(zhì)量的影響[J]. 中華醫(yī)學(xué)研究雜志, 2006, 6（11）: 32.