不同統(tǒng)計(jì)方法對(duì)1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥物使用相關(guān)性研究

段金菊 尹冬虹 何志強(qiáng) 宋艷 王芳芳

（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，山西太原030001）

近年來，多重耐藥甚至泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌給臨床治療帶來很大困難，而細(xì)菌耐藥性是由于抗菌藥選擇性壓力和環(huán)境選擇性壓力下細(xì)菌改變?cè)斐傻?，耐藥性有可能發(fā)展到針對(duì)任何抗菌藥，這是不爭(zhēng)的事實(shí)。但是在臨床上，人們更多地注意抗菌藥的救治作用，而忽略了它們之間的相關(guān)性。為此，我們利用不同的統(tǒng)計(jì)方法研究了1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥物使用之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抗菌藥的消耗數(shù)據(jù)來自山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院1998-2010年的藥庫支出，按抗菌藥的化學(xué)名分別統(tǒng)計(jì)其規(guī)格、限定日劑量（defined daily dose，DDD）及用藥頻度（DDDs），然后分類匯總。加酶抑制劑類為β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑的復(fù)合制劑。

試驗(yàn)用菌株來源于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 1998-2010年的臨床分離菌株，標(biāo)本來源包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。

1.2 方法

采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的DDD法分析各種抗菌藥的DDDs，即用藥頻度數(shù)。DDD值為成人每日的平均用藥量。各種藥物的DDD值據(jù)《中國藥典》2005年版二部及《新編藥物學(xué)》16版中成人常用日劑量[1]，新藥采用藥物說明書推薦的常規(guī)劑量。

用藥頻度（DDDs）＝某抗菌藥消耗量/該藥的DDD值。

用V1TEK2系統(tǒng)對(duì)臨床分離菌株進(jìn)行鑒定，采用K-B紙片擴(kuò)散法對(duì)所分離的革蘭陰性桿菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，用2008版美國實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行判定，用WHONET 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。質(zhì)量控制：每批試驗(yàn)同時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)大腸埃希菌ATCC25922，標(biāo)準(zhǔn)肺炎克雷伯菌ATCC700603，銅綠膿假單胞菌ATCC27853測(cè)定相對(duì)應(yīng)抗菌藥紙片。

用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行耐藥率與用藥量的相關(guān)性分析，細(xì)菌耐藥率與抗菌藥之間的相關(guān)性，用偏相關(guān)分析方法分析。

2 結(jié)果

2.1 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌分離株數(shù)及耐藥率結(jié)果見表1，2003年后該菌分離株數(shù)上升幅度明顯，對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率2008年前都小于10%，之后逐年增加，且幅度較大，到2010年接近40%；對(duì)三、四代頭孢耐藥率基本上都超過60%；對(duì)單環(huán)類氨曲南耐藥率上升明顯，從2007年后，對(duì)喹諾酮類的耐藥率超過90%，左氧氟沙星比環(huán)丙沙星略低，但也超過50%，接近60%；對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率明顯比哌拉西林/他唑巴坦的低，2010年對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為30.9%，比對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率低。

表1 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌分離株數(shù)及耐藥率（%）

2.2 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏實(shí)驗(yàn)用抗菌藥物使用頻度（DDDs）結(jié)果見表2，每年不同類抗菌藥物累計(jì)用藥頻度（累計(jì)DDDs）見表3，碳青霉烯類抗生素累計(jì)DDDs上升幅度較大，其中亞胺培南的DDDs每年較穩(wěn)定，到2010年只有955，而美洛培南自2005年開始使用以來，上升幅度明顯，到2010年，其DDDs達(dá)到5 585；其他抗菌藥物的DDDs都有起伏。

2.3 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs相關(guān)性統(tǒng)計(jì)見表4、表5。表4為同期比較，結(jié)果顯示亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林鈉/他唑巴坦的DDDs與鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)各自的耐藥率之間存在正相關(guān)，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表5為抗菌藥DDDs數(shù)據(jù)，比細(xì)菌耐藥率數(shù)據(jù)早一年，相關(guān)性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，只有美洛培南的DDDs與其耐藥率之間有正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.4 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計(jì)DDDs之間相關(guān)性分析見表6、表7。表6為Bivariate相關(guān)性統(tǒng)計(jì)結(jié)果，結(jié)果顯示，頭孢類抗生素的使用對(duì)亞胺培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦的耐藥率之間存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)方制劑的使用對(duì)頭孢他啶、環(huán)丙沙星及頭孢哌酮/舒巴坦存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。碳青霉烯類抗生素的使用對(duì)亞胺培南、美洛培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表7為Partial相關(guān)性統(tǒng)計(jì)結(jié)果，結(jié)果顯示，復(fù)方制劑的使用對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟、氨曲南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及頭孢哌酮/舒巴坦存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。碳青霉烯類抗生素的使用對(duì)亞胺培南的耐藥率之間存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏實(shí)驗(yàn)用抗菌藥物DDDs

表3 1998-2010年不同類抗菌藥物累計(jì)DDDs

表4 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs同期相關(guān)性統(tǒng)計(jì)

表5 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs非同期相關(guān)性統(tǒng)計(jì)

3 討論

眾所周知，抗菌藥的廣泛使用是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的重要因素，使用抗菌藥治療感染的同時(shí)往往伴隨著耐藥菌株的產(chǎn)生，給臨床治療帶來很大的困難，但是，抗菌藥使用與細(xì)菌耐藥之間的相關(guān)性到底如何研究，本文通過不同的統(tǒng)計(jì)方法，分析了我院1998-2010年抗菌藥的使用與鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率之間的相關(guān)關(guān)系。

表6 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計(jì)DDDs之間相關(guān)性分析（簡(jiǎn)單相關(guān)）

表7 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計(jì)DDDs之間相關(guān)性分析（偏相關(guān)）

3.1 1998-2010年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs同期相關(guān)性統(tǒng)計(jì)，即抗菌藥DDDs與細(xì)菌耐藥率為同一年數(shù)據(jù)，從結(jié)果中可以看出，亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林鈉/他唑巴坦的使用可能與鮑曼不動(dòng)桿菌桿菌對(duì)它們的耐藥率有關(guān)。

3.2 理論上應(yīng)該是現(xiàn)有抗菌藥的使用，才出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，所以我們將抗菌藥使用提前一年和細(xì)菌耐藥推后一年進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，卻發(fā)現(xiàn)在同期分析中有正相關(guān)關(guān)系的亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林鈉/他唑巴坦在非同期統(tǒng)計(jì)中與其耐藥之間沒有了正相關(guān)關(guān)系，這可能是因?yàn)榉峭跁r(shí)間段沒有找準(zhǔn)確，比如抗菌藥的使用提前半年或幾個(gè)月，而不是一年，其分析結(jié)果可能更理想。再有，可能因?yàn)榭咕幍氖褂檬沁B續(xù)的，而我們分析的只是其中的一段時(shí)間，從而影響非同期分析結(jié)果。這一點(diǎn)可以通過美洛培南來說明，在同期分析中，美洛培南的使用與鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美洛培南的耐藥率之間不存在正相關(guān)關(guān)系（P＞0.05），但是在非同期比較中美洛培南的使用與鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美洛培南的耐藥率之間存在強(qiáng)正相關(guān)關(guān)系（P＝0.01），這可能因?yàn)槊缆迮嗄显谖以?005年才開始使用，同時(shí)，開始使用的DDDs也較小，所以，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美洛培南的耐藥是在使用該藥之后出現(xiàn)的，也許再過多年，隨著美洛培南使用量的增加，這種非同期統(tǒng)計(jì)結(jié)果也會(huì)消失。

3.3 細(xì)菌對(duì)某一藥物的耐藥率除了與本身藥物的使用有關(guān)系，與其同類藥物以及相關(guān)類抗菌藥的使用都有關(guān)系，Leibovici等[2]研究了血分離的大腸埃希菌在1991-1996間的耐藥情況與抗菌藥使用量之間的關(guān)系，通過統(tǒng)計(jì)分析，大腸埃希菌的耐藥率與頭孢菌素和丁胺卡那的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文通過簡(jiǎn)單相關(guān)系數(shù)和偏相關(guān)系數(shù)分析了鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率與某一類抗菌藥物的使用之間的關(guān)系。

3.4 簡(jiǎn)單相關(guān)系數(shù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，頭孢類抗菌藥的使用可能對(duì)亞胺培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦的耐藥率有影響，加酶抑制劑復(fù)合制劑類的使用可能對(duì)頭孢他啶、環(huán)丙沙星及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響，碳青霉烯類抗菌藥的使用可能對(duì)亞胺培南、美洛培南、頭孢噻肟及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響。

3.5 簡(jiǎn)單相關(guān)系數(shù)受其他因素的影響，反映的往往是表面的非本質(zhì)的聯(lián)系，因?yàn)樵摻y(tǒng)計(jì)方法沒有考慮其他類抗菌藥物的使用帶來的影響[3]，因此本文同時(shí)使用了偏相關(guān)系數(shù)的統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)果與簡(jiǎn)單相關(guān)系數(shù)的分析差別很大，加酶抑制劑復(fù)合制劑的使用頭孢他啶、頭孢噻肟、氨曲南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響，碳青霉烯類抗菌藥的使用與亞胺培南的耐藥率有影響。3.6 偏相關(guān)系數(shù)是在對(duì)其他變量的影響進(jìn)行控制的條件下，衡量多個(gè)變量中某兩個(gè)變量之間的線性相關(guān)程度的指標(biāo)。偏相關(guān)系數(shù)不同于簡(jiǎn)單相關(guān)系數(shù)。在計(jì)算偏相關(guān)系數(shù)時(shí)，需要掌握多個(gè)變量的數(shù)據(jù)，一方面考慮多個(gè)變量之間可能產(chǎn)生的影響，另一方面又采用一定的方法控制其他變量，專門考察兩個(gè)特定變量的凈相關(guān)關(guān)系。在多變量相關(guān)的場(chǎng)合,由于變量之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，因此偏相關(guān)系數(shù)與簡(jiǎn)單相關(guān)系數(shù)在數(shù)值上可能相差很大，有時(shí)甚至符號(hào)都可能相反[4]。即便如此，由于相關(guān)分析自身檢驗(yàn)效能的限制，不能排除偶然的巧合，統(tǒng)計(jì)結(jié)果只能提示鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥水平與不同抗菌藥使用間可能有關(guān)[3]。

3.7 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，并且很多耐藥基因都存在于細(xì)菌的質(zhì)粒上，造成菌株之間橫向快速傳播，致使即使沒有使用某種抗菌藥，細(xì)菌也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥，如頭孢噻肟近幾年使用逐年減少，而耐藥率卻在增加，此時(shí)控制醫(yī)院感染是非常重要的。但是，抗菌藥特別是廣譜抗菌藥的大量使用促使細(xì)菌在高壓力下突變而耐藥是一不爭(zhēng)的事實(shí)。

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].l5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003.

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