喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用

巫琳 宋淑璠 曹彬

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科，北京100020）

自1962年第1個喹諾酮類抗菌藥物萘啶酸問世以來，經(jīng)過不斷發(fā)展，至今已有4代喹諾酮類藥物問世。由于該類藥物的結(jié)構(gòu)中均有氟原子，故又稱氟喹諾酮類藥物。按國際非專用藥名(INN)命名原則，對該類新藥均采用“-oxacin”來定名，在我國音譯為“沙星”，以表示它們在藥理方面的相似性及組群關(guān)系。其作用機制主要是通過抑制細菌脫氧核糖核酸解旋(DNAgyrase，又稱異構(gòu)酶Ⅱ)，破壞細菌DNA代謝，影響細菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組等各階段，使細菌細胞不再能分裂并迅速死亡，對細菌呈選擇性毒性。本文就喹諾酮類藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特點、耐藥機制及耐藥現(xiàn)狀，探討如何合理使用喹諾酮類藥物作一綜述。

1 喹諾酮類藥物的PK/PD特征

大多數(shù)喹諾酮類藥物具有良好的PK和PD特征：其生物利用度高，其中左氧氟沙星最好，達99%；靜脈注射和口服吸收都比較快，絕大部分藥物靜脈注射的達峰時間在1～2 h；組織滲透性也非常好，能廣泛分布于組織和體液中；組織穿透性強，一般感染靶位的藥物濃度超過血藥濃度數(shù)倍之多，即使在其他藥物較難進入的骨與前列腺組織中，該類藥物也會維持較高濃度藥物[1]。表觀分布容積一般在1～7 L/kg。這使它們廣泛應(yīng)用在非住院患者和住院患者中。

1.1 喹諾酮類藥物的PK/PD特點

喹諾酮類藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物。濃度依賴性抗菌藥物具有良好的快速殺菌作用，血藥濃度是決定臨床療效的因素，其對病原菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。血藥濃度-時間曲線下的面積與M IC比值(AUC/M IC)和峰濃度與M IC比值(Cmax/M IC)是評價此類藥物抗菌活性最重要的PK/PD指標(biāo)。對喹諾酮類藥物而言，AUC/M IC與細菌學(xué)療效最為相關(guān)，當(dāng)AUC/M IC比值為30～40時即可獲得較高的細菌清除率和治愈率[2]。在肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性呼吸道感染如慢性支氣管炎急性發(fā)作和社區(qū)獲得性肺炎的動物模型和臨床數(shù)據(jù)表明，游離藥物的AUC/M IC≥25是細菌清除的界限。表1[3]顯示的是氟喹諾酮類單劑口服對肺炎鏈球菌的藥效學(xué)參數(shù)，用的是游離的藥物濃度AUC24和Cmax，不包括與蛋白結(jié)合的藥物濃度，因為抗菌藥物是通過游離的藥物起作用。新氟喹諾酮類藥物(加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)對肺炎鏈球菌的游離AUC24/M IC均＞25(35～133)，但環(huán)丙沙星 (500 mg，bid)的游離AUC24/M IC僅為7。

表1 氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)

良好的PK/PD指標(biāo)不僅有利于快速清除細菌，也是預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的重要保證，新氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌良好的藥效學(xué)參數(shù)，及對不典型病原體的作用，使其成為社區(qū)獲得性呼吸道感染的首選藥物。

1.2 喹諾酮類藥物的抗菌藥后效應(yīng)

喹諾酮類另一個藥效學(xué)特性即為抗菌藥后效應(yīng)(PAE)，所有的抗菌藥在體外對革蘭陽性菌均具有抗菌藥后效應(yīng)，氟喹諾酮類對革蘭陰性桿菌也有很長的PAE，氟喹諾酮類對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的PAE在1.5～2.5 h之間。PAE的存在使抗菌藥物在濃度低于M IC時仍然發(fā)揮較強的抗菌活性，因此，目前國內(nèi)外很多學(xué)者推薦喹諾酮類藥物每日1次給藥取代傳統(tǒng)的每日多次給藥方案，此類藥物有較長的PAE是其主要的理論依據(jù)之一，這可望最大限度地降低其不良反應(yīng)并提高控制致病菌感染的療效。

2 喹諾酮類藥物的耐藥機制及現(xiàn)狀

2.1 耐藥現(xiàn)狀

一項全球的耐藥監(jiān)測項目SENTRY數(shù)據(jù)顯示，1998-2000年，大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率為16%，肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌為12%、綠膿桿菌為10%、鮑曼不動桿菌為40%。在全球范圍內(nèi)，肺炎鏈球菌對氟喹諾酮類的耐藥率普遍偏低。在美國，盡管環(huán)丙沙星已用了10多年，但僅0.3%的肺炎鏈球菌耐藥[4]；我國2004年的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：莫西沙星對肺炎鏈球菌的耐藥率僅為3.5%，而第三代的氟喹諾酮左氧氟沙星也不足8%。而根據(jù) 2005年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，在中國內(nèi)地，大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率很高，在60%左右，銅綠假單胞菌的耐藥率＞30%，糞腸球菌和屎腸球菌為40%～60%，肺炎鏈球菌為20%～30%[5]。

2.2 耐藥機制

2.2.1 靶位點的改變

氟喹諾酮類的作用機制是干擾細菌細胞的DNA復(fù)制，其作用的靶位點是針對細菌DNA復(fù)制過程中所需的拓撲異構(gòu)酶(topoisomerase)。拓撲異構(gòu)酶分為兩類：第一類是拓撲異構(gòu)酶I和III，第二類是拓撲異構(gòu)酶II(又稱為DNA解旋酶)和IV。拓撲異構(gòu)酶II和拓撲異構(gòu)酶IV是氟喹諾酮類藥物的主要作用對象。細菌對喹諾酮類耐藥的靶位點改變常因細菌染色體編碼的DNA解旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的基因突變而引起，這些基因通常被稱做gyrA、gyrB、parC和parE。這種突變可能是染色體復(fù)制過程中的轉(zhuǎn)錄錯誤所引起，在野生型菌株中其錯誤發(fā)生率是1/106～－1/109[5]。由于氟喹諾酮類結(jié)構(gòu)的差異以及細菌菌屬的不同，它作用靶位點的亞基也不同。在氟喹諾酮類耐藥的革蘭陰性菌中，gyrA的改變最常見，其次是gyrB。目前研究最為深入的是大腸埃希菌，這種菌gyrA的改變通常發(fā)生在氨基酸序列的某些特定區(qū)域，這些區(qū)域被稱為喹諾酮類耐藥決定區(qū)(QRDR)[6]。對于氟喹諾酮類耐藥的革蘭陽性菌(如金葡菌、肺炎鏈球菌)，拓撲異構(gòu)酶IV的改變是主要的，并且parC的改變比parE更常見。

不同藥物的結(jié)合靶點是不同的。以肺炎鏈球菌為例，左氧氟沙星主要與拓撲異構(gòu)酶IV(即parC靶位)結(jié)合，而新氟喹諾酮藥物莫西沙星則由于其在分子結(jié)構(gòu)方面進行了優(yōu)化，可同時作用于拓撲異構(gòu)酶II和拓撲異構(gòu)酶IV (即parC、gyrA靶位)，在其中一個靶位發(fā)生突變時，仍可以保持一定的活性[7]。

2.2.2 細胞內(nèi)藥物濃度減少

2.2.2.1 細菌細胞膜通透性改變 早期的研究發(fā)現(xiàn)對氟喹諾酮類耐藥的革蘭陰性菌的膜通透能力變化大，膜孔蛋白通道非常狹窄，能對大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。喹諾酮類藥物依靠革蘭陰性菌外膜蛋白和脂多糖的擴散作用而進入細菌體內(nèi)，外膜蛋白與脂多糖變異均可使細菌攝取藥量降低而致耐藥。藥物的非滲透性阻礙了細胞內(nèi)喹諾酮類藥物的濃度，從而產(chǎn)生耐藥性。

2.2.2.2 主動外排系統(tǒng) 細菌細胞膜上存在一類蛋白質(zhì)，在能量支持下，可將進入胞內(nèi)的藥物選擇或非選擇地排出細胞外，即外排泵。此外排系統(tǒng)亢進會使菌體內(nèi)藥物濃度降低而導(dǎo)致耐藥?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個基因可以突變和編碼外排泵過度表達，如肺炎鏈球菌的外排泵表達基因為PmrA，但它不影響莫西沙星，推測是由于后者具有巨大側(cè)鏈，不適合作為Pm rA泵作用分子的緣故。鮑曼不動桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥處于基因突變有關(guān)，還與主動外排泵基因adeBmRNA的過度表達有關(guān)。

2.2.3 質(zhì)粒介導(dǎo)對喹諾酮耐藥

質(zhì)粒pMG252上喹諾酮耐藥基因（quinolone resistance gene）命名為qnr，其編碼產(chǎn)物為Qnr蛋白。Qnr蛋白通過與解旋酶相互作用減少酶與DNA的結(jié)合，從而降低酶-DNA-喹諾酮復(fù)合物的水平，來抑制喹諾酮類發(fā)揮作用，產(chǎn)生耐藥[8]。Martínez-Martínez等[9]研究了質(zhì)粒pMG252在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對8種喹諾酮類抗菌藥物的耐藥性中的影響，發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒明顯提高了細菌的耐藥水平，環(huán)丙沙星的M IC提高了32倍。對于喹諾酮類藥物來說染色體介導(dǎo)的靶位改變和外排泵表達增加是產(chǎn)生耐藥的主要原因，且兩者之間相互影響，qnr基因也是對其他耐藥機制，如DNA解旋酶突變、外排泵激活、外膜蛋白通道缺失等的補充。此外，來自中國、日本和美國[10-11]的攜帶qnr基因的菌株質(zhì)粒上有多種耐藥基因的整合子，整合子在多重耐藥的傳播流行中有重要作用。攜帶可轉(zhuǎn)移的qnr基因的質(zhì)粒，和我國大腸埃希菌耐藥性的快速增加有密切的關(guān)系[11]。

3 喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用

氟喹諾酮類藥物可覆蓋呼吸道常見致病菌（包括非典型病原體），對肺炎鏈球菌（包括耐藥肺炎鏈球菌）。既對肺炎鏈球菌有效，又對非典型病原體有效，對經(jīng)驗性社區(qū)獲得性呼吸道感染非常有利。因此指南推薦呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用于下呼吸道感染的臨床治療。能符合上述要求并比較安全的藥物，有左氧氟沙星、莫西沙星及吉米沙星等少數(shù)幾種藥物。對腸桿菌屬與厭氧菌有效的新氟喹諾酮類藥莫西沙星，也可單獨用于治療腹腔感染。

3.1 用于社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)驗性治療

目前治療社區(qū)獲得性肺炎的策略為經(jīng)濟、高效。新氟喹諾酮類藥物，因其生物利用度高及口服吸收良好使口服該藥后迅速達到有效的血藥濃度，可使某些有住院可能的門診患者免于住院治療，同時也可促使盡早停用靜脈藥物，縮短靜脈治療時間。對于有耐藥肺炎鏈球菌高危因素的患者，此類藥物是單藥治療的最佳選擇，也是β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物的有效替代[12]。臨床相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示較強的體外抗肺炎鏈球菌活性，如莫西沙星，較其他氟喹諾酮類藥物具有更強的臨床療效，如明顯縮短發(fā)熱時間及較少選擇耐喹諾酮類藥物菌株出現(xiàn)[12]。曹彬等研究顯示67例支原體肺炎患者其病原體對阿奇霉素耐藥菌株占69%（46/67）。對于耐阿奇霉素支原體肺炎患者，對比應(yīng)用莫西沙星治療，其抗菌藥應(yīng)用時間及退熱時間明顯延長[13]。此外，在一項有關(guān)阿奇霉素、喹諾酮類藥物及阿莫西林/棒酸治療慢性支氣管炎急性發(fā)作患者的薈萃分析顯示：喹諾酮類藥物在細菌清除及復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于阿奇霉素類藥物[14]。

目前，包括我國在內(nèi)的世界各國臨床感染性疾病的治療指南都十分強調(diào)推薦經(jīng)驗性抗感染治療，也就是在致病原尚未確定時及時選用合適的藥物以提高治愈率，降低病死率。所謂經(jīng)驗性治療并不是盲目治療，而是建立在符合循證醫(yī)學(xué)的臨床與微生物調(diào)查研究的基礎(chǔ)上。此外，折點作為重要的藥效學(xué)參數(shù)被用來評定抗菌藥物對感染病原體的抗菌活性本身也存在著一些缺陷，其反映的是體外的活性，沒有考慮藥動學(xué)因素，僅以血清濃度進行評價，不考慮感染部位，因此不能完全預(yù)測其體內(nèi)的抗微生物活性[15]；各國的標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致，因此在目前水平下，經(jīng)驗性治療是客觀需要和現(xiàn)實的選擇。

3.2 用于其他部位感染的治療

我國大腸桿菌對氟喹諾酮的耐藥率高，而大腸桿菌又是尿路感染的首要致病菌，與其他部位的感染相比，在治療尿路感染時更應(yīng)強調(diào)細菌培養(yǎng)與藥敏，不應(yīng)將氟喹諾酮類藥物作為經(jīng)驗性治療的首選[1，16]。Gottesman等的研究顯示大腸桿菌的耐藥與社區(qū)處方喹諾酮類藥物相關(guān)，應(yīng)減少其不必要的應(yīng)用，如用于革蘭陽性球菌引起的皮膚軟組織感染[17]。

3.3 氟喹諾酮類藥物的毒性和不良反應(yīng)

最早引起關(guān)注的氟喹諾酮類藥物就是替馬沙星，因其可引起溶血、肝腎功能障礙等而著名，被稱為“替馬沙星綜合征”。莫西沙星可引起嚴(yán)重肝毒性及嚴(yán)重皮膚副反應(yīng)、有出現(xiàn)致命性肝衰竭及中毒性表皮壞死松解癥的風(fēng)險。莫西沙星禁止用于肝功能受損(Child PughC)的患者以及轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常限度(ULN)5倍以上的患者。

應(yīng)用喹諾酮類藥物治療最常出現(xiàn)胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚的副作用，且某些新喹諾酮類藥物劑量-副作用曲線近似陡直[18]。特別是老年人，靜脈滴注氟喹諾酮速度不宜過快，應(yīng)用前應(yīng)對其腎功能有清楚的了解，必要時調(diào)整劑量。此外多數(shù)氟喹諾酮類藥物會不同程度地延遲電信號在心室內(nèi)的傳導(dǎo)，但并無臨床意義，只有個別藥物會引起很嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此此類藥物不宜予QT間期延長患者應(yīng)用[18]。個別品種有光敏反應(yīng)，比較典型的就是斯帕沙星，美國報道其發(fā)生率為7.9%，其中10%～15%的患者需住院治療。因此美、法等國家已向醫(yī)師發(fā)出警告，用藥期間及停藥后3～5日內(nèi)需嚴(yán)格避光(紫外線、日光及自然光)[19]；一些品種對糖代謝有不良影響，可引起高血糖或低血糖，如加替沙星。美國食品藥品監(jiān)督管理局要求所有氟喹諾酮類藥必須加入關(guān)于跟腱斷裂的警告(尤其是老年或激素使用者)。

總之，使用喹諾酮類藥物應(yīng)從多方面入手，正確理解各種宏觀和微觀的文件、報告、評價資料等材料，正確評價，科學(xué)合理地應(yīng)用。

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