細(xì)菌耐藥：挑戰(zhàn)與對(duì)策

肖永紅

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310003）

1 細(xì)菌耐藥的趨勢(shì)與危機(jī)

細(xì)菌耐藥發(fā)生發(fā)展過程與臨床抗菌藥物的使用密切相關(guān)，在青霉素還未正式應(yīng)用于臨床的1940年，Abraham和Chain首先在大腸埃希菌發(fā)現(xiàn)青霉素酶，1956年Newton與Abraham在蠟樣芽孢桿菌發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶，細(xì)菌耐藥問題逐漸引起重視，其后耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）應(yīng)用于臨床，1960年便出現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，進(jìn)入21世紀(jì)美國(guó)首先報(bào)道了對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（VRSA）；革蘭陰性菌耐藥情況也是如此，迄今為止，細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶已從普通酶發(fā)展到廣譜酶、超廣譜酶、碳青霉烯酶、水解酶β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的酶等，細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

1.1 革蘭陽(yáng)性菌耐藥

1.1.1 葡萄球菌耐藥 臨床分離葡萄球菌對(duì)青霉素類耐藥率已經(jīng)超過90%，主要原因在于產(chǎn)生青霉素酶，臨床基本不再使用青霉素治療葡萄球菌感染。自1960年第一株MRSA在英國(guó)發(fā)現(xiàn)以來，耐藥菌逐漸向全球蔓延，各國(guó)MRSA比率在5%～70%，凝固酶陰性葡萄球菌甲氧西林耐藥比例更高。這類細(xì)菌常常表現(xiàn)為多重耐藥，包括所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物、氨基糖苷類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、喹諾酮類等，僅對(duì)糖肽類、利奈唑胺等少數(shù)藥物保持敏感。耐甲氧西林葡萄球菌是主要的院內(nèi)感染菌之一[1-2]。

耐藥監(jiān)測(cè)調(diào)查發(fā)現(xiàn)各國(guó)由于抗菌藥物應(yīng)用狀況、感染控制措施差異，MRSA分離率存在較大差異；歐洲MRSA分離率為2%～54%，其中北歐、中歐與斯堪地亞納國(guó)家分離率較低，如荷蘭、德國(guó)、瑞士、瑞典等在5%以下，而法國(guó)、英國(guó)、葡萄牙、希臘、意大利、羅馬尼亞等則在30%～60%；美國(guó)醫(yī)院MRSA分離率在60%以上，且呈不斷上升趨勢(shì)，MRSA從1995年的22%增加到2001年57%，ICU病房從1993年的35.9%上升到2003年的64.4%，同樣在美國(guó)南部MRSA分離率明顯高于其他地區(qū)。中國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，2007年院內(nèi)感染MRSA分離率在60%以上，連續(xù)耐藥監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)近10年MRSA上升了一倍以上，中國(guó)分離MRSA耐藥譜更廣，耐藥基因型別主要為SCCmecIII型。亞洲其他地區(qū)MRSA分離率分別為日本（67%）、臺(tái)灣（60%）、香港（55%）、新加坡（52%）[3-6]。

除醫(yī)院獲得MRSA外，近年來社區(qū)獲得MRSA(CA-MRSA)正成為耐藥菌不斷蔓延的重要標(biāo)志。1993年在澳大利亞從未接觸過抗菌藥物的土著人士中分離出基因型別獨(dú)特的MRSA，其后相繼在美國(guó)、歐洲報(bào)道既往健康人群（特別是青少年）感染MRSA的報(bào)道，這些菌株大多產(chǎn)Panton-Valentine殺白細(xì)胞素（PVL），引起皮膚化膿性感染、壞死性肺炎等，這些菌株除對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥外，對(duì)磺胺、四環(huán)素等敏感，由于其獨(dú)特的生物表現(xiàn)與來源，被稱為CA-MRSA。世界各地已有CA-MRSA暴發(fā)流行的報(bào)告，但具體流行情況尚不完全清楚。2001-2002年美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）在三個(gè)地區(qū)（亞特蘭大、明尼蘇達(dá)、巴爾的摩）進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CA-MRSA分離率為8%～20%，亞特蘭大的感染發(fā)病率為 25.7/100 000，巴爾的摩為 18/100 000；近期美國(guó)亞特蘭大、休斯敦皮膚感染葡萄球菌中超過70%為CA-MRSA[6-8]。

由于MRSA流行，臨床治療葡萄球菌感染主要依靠萬(wàn)古霉素，在1997年日本發(fā)現(xiàn)臨床分離MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低，萬(wàn)古霉素對(duì)其MIC值為2～4 mg/L，菌體改變主要為細(xì)胞壁增厚，在這類細(xì)菌中又分為兩種，一種為萬(wàn)古霉素中介葡萄球菌（VISA），另一種為萬(wàn)古霉素異質(zhì)性中介葡萄球菌（hVISA），后者主要表現(xiàn)為在子代菌體中，只有部分個(gè)體對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低，其發(fā)生機(jī)制尚不明了。由于檢驗(yàn)技術(shù)要求較高，對(duì)VISA和hVISA的流行情況尚不清楚。中國(guó)臨床分離的萬(wàn)古霉素中介葡萄球菌比例為11.1%～17%[9]。2002年美國(guó)密歇根州糖尿病足感染患者分離出對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA），為世界首例，迄今已有9例同樣細(xì)菌感染的報(bào)道，大多集中在美國(guó)密歇根州，萬(wàn)古霉素對(duì)細(xì)菌的M IC值為16～1 024 mg/L，耐藥基因?yàn)関anA型，可能來源于萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌，如果這種細(xì)菌流行，臨床感染治療將基本無藥可用[2，10-11]。1.1.2 鏈球菌耐藥 肺炎鏈球菌對(duì)青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類耐藥在部分國(guó)家與地區(qū)十分突出，如韓國(guó)耐青霉素肺炎鏈球菌比例高達(dá)80%以上，中國(guó)香港耐青霉素肺炎鏈球菌比例為50%左右，西班牙耐藥率30%，中國(guó)各地調(diào)查發(fā)現(xiàn)，耐青霉素肺炎鏈球菌而搭比例約15%，但對(duì)青霉素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%左右，是臨床治療肺炎鏈球菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[12-13]。

各種鏈球菌（包括肺炎鏈球菌、β-溶血鏈球菌）對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥非常嚴(yán)重，但各地耐藥差異較大，無論肺炎鏈球菌還是溶血性鏈球菌，耐藥率均在10%～70%。歐洲國(guó)家中意大利、法國(guó)的肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥率超過40%，而德國(guó)、荷蘭、捷克、波蘭、北歐國(guó)家耐藥率在10%以下；美國(guó)在30%左右；中國(guó)超過70%。肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機(jī)制主要包括靶位變異和主動(dòng)外排，前者對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、鏈陽(yáng)霉素耐藥（MLSB型），而后者只對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥（MefA型），前者耐藥水平高，后者表現(xiàn)為低水平耐藥。北美主要為MefA型耐藥，而中國(guó)與歐洲主要為MLSB型。因此，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物作為社區(qū)呼吸道感染治療藥物的價(jià)值在不同地區(qū)有所不同。β-溶血鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥情況與肺炎鏈球菌相似，可能部分地區(qū)耐藥率較肺炎鏈球菌稍低，如北美、歐洲，中國(guó)2007年監(jiān)測(cè)結(jié)果β-溶血鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率為59.2%，且大多為高水平耐藥[12，14-16]。

1.1.3 腸球菌耐藥 腸球菌屬于人體消化道微生態(tài)環(huán)境中的正常微生物群，常見醫(yī)院感染病原菌之一，可引起心內(nèi)膜炎、泌尿系感染、敗血癥及傷口感染等，中國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)控網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)分析在革蘭陽(yáng)性菌中居第4位。青霉素、氨芐西林曾經(jīng)是治療腸球菌感染的主要藥物，近年來腸球菌對(duì)青霉素耐藥情況十分常見，萬(wàn)古霉素已經(jīng)成為治療腸球菌感染的主要抗菌藥物，而萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌在世界各地呈現(xiàn)不同流行水平。與糞腸球菌相比較，屎腸球菌耐藥更加突出。

2005年中國(guó)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，醫(yī)院感染分離糞腸球菌對(duì)青霉素、氨芐西林耐藥率為15%～23%，屎腸球菌耐藥率超過80%，兩者對(duì)氟喹諾酮類耐藥率分別為50%與90%，但腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥菌株非常少見，2007年為3%以下，主要分離自重癥監(jiān)護(hù)室。美國(guó)耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）最初出現(xiàn)于1989年，其后迅速增加，美國(guó)CDC醫(yī)院感染監(jiān)控系統(tǒng)（NNIS）的數(shù)據(jù)表明，1989-1999年，VRE在美國(guó)ICU醫(yī)院感染患者中分離率由0.4%上升到25.2%，2006-2007美國(guó)國(guó)家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)（NHSN）監(jiān)測(cè)VRE檢出率33.3%，其中萬(wàn)古霉素耐藥糞腸球菌為6.9%，屎腸球菌為80%。全球各地VRE發(fā)生率差別較大，替加環(huán)素評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)研究（TEST）監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)VRE屎腸球菌在中國(guó)、加拿大、德國(guó)在3%以下，英國(guó)、意大、瑞士、印度、巴基斯坦在40%以下，而韓國(guó)、美國(guó)、阿根廷在60%以上[17-19]。

利奈唑胺是新型抗陽(yáng)性菌藥物，對(duì)包括VRE在內(nèi)的腸球菌具有抗菌活性，但由于本品可以通過簡(jiǎn)單抗菌靶位改變耐藥，臨床已經(jīng)有對(duì)其耐藥菌株分離，甚至個(gè)別重癥監(jiān)護(hù)室已經(jīng)有耐利奈唑胺腸球菌、金黃色葡萄球菌感染暴發(fā)流行的報(bào)道。

1.2 腸桿菌科細(xì)菌耐藥

1.2.1 大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌耐藥 作為腸桿菌科細(xì)菌的主要代表，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌是社區(qū)和醫(yī)院感染的常見病原菌，中國(guó)醫(yī)院感染與耐藥監(jiān)測(cè)中這兩種細(xì)菌分別處于臨床常見細(xì)菌第一、第三位，主要耐藥問題在于對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類耐藥[17]。

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制在于產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL），該酶主要對(duì)包括青霉素、三代和四代頭孢菌素、氨曲南在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類耐藥，只有碳青霉烯、頭霉素類對(duì)其穩(wěn)定，對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)線胺酶復(fù)方敏感；全球各地分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌產(chǎn)酶率差異較大，一般大腸埃希菌產(chǎn)酶率低于肺炎克雷伯菌。中國(guó)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，2007年兩種細(xì)菌產(chǎn)酶率分別為35%、25%，ICU來源細(xì)菌產(chǎn)酶率更高，達(dá)70%以上，兒童來源細(xì)菌產(chǎn)酶率高于成人患者。TEST連續(xù)三年監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌產(chǎn)酶率在南美為44%、亞洲太平洋地區(qū)22.4%、北美7.5%、歐洲13.3%[17，20-23]。

除產(chǎn)ESBL外，這兩種細(xì)菌還可以產(chǎn)生以AmpC為代表的頭孢菌素酶，但更多的產(chǎn)頭孢菌素酶細(xì)菌在腸桿菌屬之中。值得關(guān)注的是首先在肺炎克雷伯菌發(fā)現(xiàn)的KPC型非金屬碳青霉烯酶，這類酶幾乎能水解所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物，2001年首先在美國(guó)北卡羅萊州發(fā)現(xiàn)，其后迅速在世界各地有報(bào)道，包括以色列、中國(guó)、巴西、希臘等都有報(bào)道，已發(fā)現(xiàn)有7種酶型（KPC-2～8），雖然肺炎克雷伯菌的整體檢出率不高，但在臨床分離的其他細(xì)菌中已有發(fā)現(xiàn)，包括大腸埃希菌、催產(chǎn)克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、液化沙雷菌、腸炎沙門菌、銅綠假單胞菌等，這種趨勢(shì)值得關(guān)注[24-25]。

大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮耐藥在中國(guó)是非常突出問題，監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示大腸埃希菌對(duì)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的耐藥率在70%以上，社區(qū)感染病原菌耐藥率也在50%以上；肺炎克雷伯菌耐藥率在35%。全球整體耐藥仍然以亞洲地區(qū)最為嚴(yán)重，歐美地區(qū)耐藥率較低，大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率韓國(guó)為35%、臺(tái)灣23%、英國(guó)4%、美國(guó)3%；肺炎克雷伯菌則為韓國(guó)12%、臺(tái)灣11%、英國(guó)11%、美國(guó)7%[17，25-26]。細(xì)菌對(duì)喹諾酮類主要耐藥機(jī)制主要在于抗菌靶位變異，特別是DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位（gyrA）和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV C亞單位(parC)變異，但近年來有關(guān)質(zhì)粒介導(dǎo)的喹諾酮類耐藥在全球流行成為關(guān)注熱點(diǎn)，這種耐藥主要通過保護(hù)抗菌位點(diǎn)，阻礙藥物與靶位結(jié)合有關(guān)，具有這種機(jī)制的細(xì)菌對(duì)喹諾酮類呈現(xiàn)低水平耐藥，但為靶位變異耐藥的選擇提供了便利，其介導(dǎo)基因?yàn)閝nr，已發(fā)現(xiàn)有qnrA、B、S三型，其中A型較為常見，在幾乎所有人類居住的大陸上都有發(fā)現(xiàn)，最常存在于腸桿菌科屬細(xì)菌中，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌屬和斯氏普羅威登斯菌中，檢出率在0.4%～94%；除此之外，質(zhì)粒介導(dǎo)的氨基糖苷乙?；缸儺惷窤AC（6’）-Ib-cr可以水解喹諾酮之哌嗪環(huán)（環(huán)丙沙星、諾氟沙星），使抗菌藥物失活，這種質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥也廣泛存在于世界各地，上海地區(qū)大腸埃希菌檢出率為51%，而美國(guó)檢出率為28%[27-28]。

1.2.2 其他腸桿菌科細(xì)菌耐藥 腸桿菌屬細(xì)菌是醫(yī)院感染常見病原體，其耐藥情況與大腸埃希菌、克雷伯菌具有相似之處，中國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)分離醫(yī)院感染腸桿菌屬對(duì)廣譜青霉素、三代頭孢菌素、喹諾酮類、慶大霉素等耐藥明顯，但耐藥率較大腸埃希菌稍低；與大腸埃希菌不同之處在于，這類細(xì)菌由于主要產(chǎn)生以AmpC為代表的頭孢菌素酶，耐藥譜更廣，臨床主要采用碳青霉烯類、四代頭孢菌素進(jìn)行治療。SENTRY監(jiān)測(cè)1998-2003北美地區(qū)結(jié)果表明，腸桿菌屬對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星、亞胺培南、環(huán)丙沙星耐藥率分別為17.5%、0.4%、0.2%、0.1%、4.6%，遠(yuǎn)低于中國(guó)2005年結(jié)果，其分別是26.1%、0%、21.7%、0%和26.1%[29]。

沙門菌和志賀菌是常見社區(qū)腸道感染病原菌，其耐藥情況較其他腸桿菌科細(xì)菌低，中國(guó)2005年監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，兩者對(duì)頭孢曲松耐藥率分別為5.2%和6.1%，對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為0%和15.1%，對(duì)慶大霉素耐藥率為13.3%和30.3%[17]。

1.3 葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥

1.3.1 銅綠假單胞菌耐藥情況 銅綠假單胞菌是醫(yī)院感染常見細(xì)菌，特別是在重癥監(jiān)護(hù)室分離率更高，中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)2007年結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌為醫(yī)院感染中第二常見細(xì)菌，對(duì)銅綠假單胞菌感染，一般采用阿米卡星、左氧氟沙星、碳青霉烯、頭孢他啶、頭孢吡肟治療，但細(xì)菌對(duì)這些藥耐藥，甚至多重耐藥已經(jīng)呈逐年增加趨勢(shì)，部分耐藥率已經(jīng)處于較高水平。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)2007年結(jié)果表明，銅綠假單胞菌對(duì)上述抗菌藥物的耐藥率分別為21.9%、31.7%、33.2%、29.9%、25.3%；而2005年美國(guó)MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection）監(jiān)測(cè)結(jié)果分別為 10.4%、22.4%、7.3%、9.8%、4.8%[17，29]。

銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥是值得關(guān)注的問題，這類細(xì)菌耐藥常常表現(xiàn)為多重耐藥，甚至泛耐藥現(xiàn)象，細(xì)菌可能對(duì)所有既往有效的藥物耐藥，給臨床感染治療帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥主要在于產(chǎn)生碳青霉烯酶，其中金屬碳青霉烯酶在銅綠假單胞菌的流行尤為突出，主要酶型包括IMP、VIM、GIM，歐洲耐藥監(jiān)測(cè)2007年報(bào)告，33個(gè)參加國(guó)家中6個(gè)國(guó)家銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥超過25%，其中希臘為51%，這些國(guó)家來源菌株都發(fā)現(xiàn)VIM-1型酶；而德國(guó)還發(fā)現(xiàn)GIM型酶流行；IMP型酶則在中國(guó)、日本、臺(tái)灣、加拿大、澳大利亞等均有發(fā)現(xiàn)[24，30]。

1.3.2 不動(dòng)桿菌耐藥情況 近年來鮑曼不動(dòng)桿菌正成為臨床重癥患者感染主要病原菌之一，中國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)不動(dòng)桿菌為第4位常見細(xì)菌[17]，尤其是鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性增加十分迅速，多重耐藥或泛耐藥菌株所致感染暴發(fā)流行在世界各地都有報(bào)道，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌被稱為革蘭陰性“MRSA”。

2007年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南耐藥率分別為51.5%、45.8%、13.4%、23.4%；美國(guó)2005年MYSTIC結(jié)果分別為妥布霉素（10.4%）、左氧氟沙星（22.4%）、哌拉西林/他唑巴坦（9%）、亞胺培南（7.3%）；歐洲2002-2004年MYSTIC結(jié)果顯示該菌對(duì)以下藥物敏感率為亞胺培南（69.8%）、環(huán)丙沙星（34%）、慶大霉素（47.6%）[17，30-31]。需要關(guān)注的是，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素B耐藥菌株已在全球各地發(fā)生，北美、亞太、歐洲與南美地區(qū)耐藥率分別為1.7%、1.9%、2.7%、1.9%[23]。

2 細(xì)菌耐藥造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生后果

細(xì)菌耐藥不僅僅帶來臨床感染性疾病治療困難，更為嚴(yán)重的是由于多重耐藥與泛耐藥菌株流行，感染治療失敗率增加，患者病死率大幅上升；如果耐藥菌長(zhǎng)期在醫(yī)療機(jī)構(gòu)流行，住院患者耐藥菌感染率上升，患者住院時(shí)間將大幅度延長(zhǎng)，這將直接影響醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步和醫(yī)療質(zhì)量提高。在治療耐藥菌感染中，需要應(yīng)用更多的醫(yī)療手段，選擇昂貴治療藥物，占用更多的醫(yī)療資源，給整個(gè)醫(yī)療衛(wèi)生保健體系帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這將嚴(yán)重影響人人享有基本醫(yī)療保健的基本目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

美國(guó)研究發(fā)現(xiàn)MRSA感染病死率為21%，而敏感菌感染為8%；產(chǎn)超廣譜酶大腸埃希菌感染和敏感菌比較，平均住院時(shí)間分別為21與11天，治療有效率分別為39%與83%，患者病死率分別為38%與14%；耐亞胺培南、銅綠假單胞菌感染患者住院時(shí)間為15.5天，敏感菌為9天，病死率分別為31.1%與16.7%。青霉素耐藥與敏感肺炎鏈球菌肺炎患者平均住院時(shí)間為14與10天，耐藥者人均多花費(fèi)1 600美元。對(duì)三代頭孢菌素耐藥腸桿菌感染與敏感菌比較死亡率高5.2倍，住院時(shí)間長(zhǎng)1.5倍，醫(yī)療費(fèi)用高1.5倍（表1）。據(jù)估計(jì)，美國(guó)2002年由于耐藥菌感染導(dǎo)致直接醫(yī)療費(fèi)用增加50億美元[32-34]。

表1 常見耐藥菌感染對(duì)醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用影響

我國(guó)耐藥菌感染與非耐藥菌感染比較，患者病死率增加2.17倍，人均住院日延長(zhǎng)15.8天，多花住院費(fèi)用16 706元[35]。據(jù)測(cè)算，2005年我國(guó)因細(xì)菌耐藥而多支出藥費(fèi)36.6億元，住院費(fèi)288.83億元。因耐藥菌感染死亡的人數(shù)為48.9萬(wàn)人；抗菌藥物不合理使用與細(xì)菌耐藥所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)1 000億元以上，是導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用上漲的重要原因。衛(wèi)生部指出由于結(jié)核耐藥所導(dǎo)致的結(jié)核病卷土重來，每年使我國(guó)喪失3.5億勞動(dòng)日，經(jīng)濟(jì)損失90億元。

3 應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥挑戰(zhàn)

細(xì)菌耐藥（Bacterial resistance）已經(jīng)成為威脅人類安全的公共健康問題之一，2010年4月7日世界衛(wèi)生日主題發(fā)出呼吁：抵御耐藥性——今天不采取行動(dòng)，明天就無藥可用（Combating drug resistance no action today，no cure tomorrow），提醒全球各國(guó)，必須對(duì)細(xì)菌耐藥采取積極行動(dòng)。為此世界衛(wèi)生組織提出了六條控制細(xì)菌耐藥的一攬子計(jì)劃：①制定具有經(jīng)費(fèi)保證的綜合性國(guó)家計(jì)劃，明確責(zé)任，全民參與；②加強(qiáng)監(jiān)測(cè)與實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)；③確保質(zhì)量可靠的基本藥物持續(xù)供給；④規(guī)范和促進(jìn)包括畜牧業(yè)在內(nèi)的藥物合理使用，確保醫(yī)療質(zhì)量；⑤強(qiáng)化感染預(yù)防與控制；⑥鼓勵(lì)創(chuàng)新與新療法的研究與開發(fā)。其中合理用藥、感染防控、監(jiān)測(cè)與實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)以及創(chuàng)新研究直接與基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)[36-39]

3.1 各國(guó)政府需要高度重視細(xì)菌耐藥問題，以負(fù)責(zé)任的態(tài)度采取有效應(yīng)對(duì)措施

細(xì)菌耐藥已經(jīng)不再是單純醫(yī)學(xué)問題，已經(jīng)成為威脅全人類安全的公共衛(wèi)生問題。遏制細(xì)菌耐藥不能僅限于專業(yè)領(lǐng)域，單純依靠醫(yī)務(wù)人員也無法取得積極成果。政府管理部門需要站在全球高度認(rèn)識(shí)細(xì)菌耐藥，制定相關(guān)管理法規(guī)、實(shí)施耐藥控制計(jì)劃；控制耐藥不僅僅只停留在口號(hào)，需要有實(shí)際可行的計(jì)劃，包括必要的管理與財(cái)政支持?？咕幬锕芾砩婕搬t(yī)療、藥品零售和動(dòng)物養(yǎng)殖等多個(gè)部門與環(huán)節(jié)，只有把這些分散在各部門的任務(wù)納入到統(tǒng)一管理之中，采取協(xié)調(diào)合作的方式，使抗菌藥物在各部門間的管理方式、方法、強(qiáng)度等達(dá)成一致，才能真正使抗菌藥物管理不留死角，細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生不留空間。

3.2 建立控制細(xì)菌耐藥的技術(shù)支撐體系

掌握細(xì)菌耐藥流行情況以及相關(guān)信息，對(duì)制定抗菌藥物管理和應(yīng)用指導(dǎo)具有十分重要的價(jià)值。細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)需要成為立體化網(wǎng)絡(luò)，包括各個(gè)層面和各個(gè)地區(qū)的耐藥信息采集。不同監(jiān)測(cè)所獲得的信息互相配合，各自發(fā)揮不同管理與臨床價(jià)值：國(guó)家級(jí)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，對(duì)掌握一國(guó)耐藥變遷，制定抗菌藥物管理政策和藥物研究開發(fā)指引具有不可替代作用；各醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥監(jiān)測(cè)，對(duì)指導(dǎo)臨床抗菌藥物應(yīng)用最為直接。與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)相匹配的抗菌藥物生產(chǎn)、流通、應(yīng)用監(jiān)測(cè)，對(duì)掌握藥品消費(fèi)狀況，合理應(yīng)用現(xiàn)狀等具有重要意義。

3.3 以合理用藥為中心，遏制細(xì)菌耐藥

所謂抗菌藥物合理應(yīng)用包含兩方面內(nèi)容，一方面必須明確抗菌藥物只對(duì)細(xì)菌性感染有效，也就是抗菌藥物應(yīng)用指征是各種細(xì)菌感染，非細(xì)菌感染不能使用抗菌藥物；另一方面則是需要根據(jù)感染病原菌及其藥物敏感性、患者病理生理狀況和抗菌藥物本身特征選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬?，制定正確的給藥方案；要做到合理使用抗菌藥物，必須熟悉以下內(nèi)容：①正確診斷細(xì)菌性感染是合理使用抗菌藥物的前提；②掌握細(xì)菌耐藥變遷，因地制宜選擇藥物；③熟悉抗菌藥物特點(diǎn)，針對(duì)不同感染類型選擇藥物；④了解患者病理生理狀況，制定正確給藥方案；⑤不斷學(xué)習(xí)新知識(shí)，提高感染性疾病治療水平：同其他醫(yī)學(xué)門類一樣，感染性疾病研究也呈現(xiàn)日新月異的情況，新的疾病不斷出現(xiàn)，新的診療方法、新的抗菌藥物、新的用藥辦法等目不暇接，臨床醫(yī)師應(yīng)該孜孜不倦地學(xué)習(xí)掌握抗菌藥物應(yīng)用新理論、新技術(shù)，始終處于抗菌藥物合理應(yīng)用領(lǐng)先地位。

3.4 開展科學(xué)研究，探索治療耐藥菌感染新技術(shù)、新方法

抗菌藥物研究開發(fā)經(jīng)約70余年歷史，藥物種類已經(jīng)超過20余類，抗菌靶位已經(jīng)涵蓋幾乎所有菌體結(jié)構(gòu)，新抗菌藥物的研究開發(fā)進(jìn)入“貧礦”時(shí)期，原有的研究與開發(fā)方式已經(jīng)無法滿足日益嚴(yán)峻的耐藥菌感染治療需求?？茖W(xué)研究工作者，需要積極行動(dòng)起來，一方面深入研究細(xì)菌耐藥的發(fā)生發(fā)展和耐藥機(jī)制，探索克服耐藥的手段；另一方面，需要以新的思路和新的理念進(jìn)行研究，利用現(xiàn)代科學(xué)研究成果，開辟抗感染治療新方法，如疫苗、免疫制劑、生物制劑等，這有這樣才能打破“新藥研發(fā)-臨床應(yīng)用-細(xì)菌耐藥”的惡性循環(huán)，使感染性疾病的治療方法有更多選擇。

3.5 加強(qiáng)科普知識(shí)宣傳，提高民眾對(duì)抗菌藥物合理使用與細(xì)菌耐藥的認(rèn)識(shí)

抗菌藥物的過度使用不僅僅源于醫(yī)務(wù)人員的錯(cuò)誤，與社會(huì)人群對(duì)這類藥物的不正確認(rèn)識(shí)也有非常密切關(guān)系。必須通過各種途徑、采用不同方式開展廣泛的公眾教育，使普通人群認(rèn)識(shí)到合理用藥的重要性和細(xì)菌耐藥的危害性，避免對(duì)抗菌藥物的過度依賴，減少對(duì)臨床抗菌藥物應(yīng)用的影響，把抗菌藥物應(yīng)用真正建立在基于臨床需要的基礎(chǔ)之上。

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