A型肉毒毒素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

江 偉，何傳斌

解放軍電子工程學(xué)院醫(yī)院，安徽 合肥 230037

肉毒毒素（botulinium toxin，BTX）是肉毒桿菌產(chǎn)生的含有高分子蛋白的細(xì)菌外毒素， 共有 8個(gè)血清型（A、B、Cl、C2、D、E、F、G）。 A 型肉毒毒素（BTX-A）毒力最強(qiáng)、穩(wěn)定，易于生產(chǎn)、提純和精制，因而被研究得最為透徹，對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能已比較清楚，且最早應(yīng)用于試驗(yàn)研究及臨床。自1979年美國眼科醫(yī)生Scott首次在志愿者身上用BTX-A治療斜視獲得成功以來，BTX-A在各領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。筆者從BTX-A的作用機(jī)制方面敘述其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 肌肉化學(xué)性去神經(jīng)支配效應(yīng)

BTX-A是一種作用于神經(jīng)肌肉接頭處運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末稍的鋅肽內(nèi)切酶。通過特異性切割位于突觸前膜上的細(xì)胞膜突觸小體相關(guān)蛋白SNAP-25，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿（Ach）的量子式釋放，引起肌肉的化學(xué)性去神經(jīng)支配，從而引起肌肉松弛，緩解痙攣，發(fā)揮治療作用[1]。因此，其肌肉化學(xué)性去神經(jīng)支配效應(yīng)成為治療肌痙攣性疾病的理論基礎(chǔ)。

1.1 面肌痙攣

面肌痙攣是面神經(jīng)受激惹而產(chǎn)生的功能紊亂癥候群，臨床表現(xiàn)為一側(cè)面部肌肉間斷性不自主陣攣性抽動(dòng)，嚴(yán)重時(shí)可呈強(qiáng)直痙攣狀態(tài)。自1985年Mauriello等首先應(yīng)用BTX-A治療面肌痙攣并取得了顯著療效以來，已逐漸成為治療面肌痙攣的首選方法[2-3]。研究表明其有效率高達(dá)90%以上，3～5 d起效，療效持續(xù)時(shí)間3～6個(gè)月，長期重復(fù)應(yīng)用BTX-A治療面肌痙攣療效依然顯著。臨床上，常選擇對(duì)痙攣的面部肌肉（眼輪匝肌、顳肌、顴肌、頰肌、口輪匝肌等）進(jìn)行多點(diǎn)注射，每點(diǎn)注射2.5～5.0 U，1次治療劑量約50 U。

1.2 特發(fā)性眼瞼痙攣

特發(fā)性眼瞼痙攣是眼輪匝肌痙攣性收縮引起的眼瞼不隨意的閉合。1984年Frueh等首先應(yīng)用BTX-A治療特發(fā)性眼瞼痙攣，因療效高和副反應(yīng)少已成為當(dāng)前首選療法。Hsiung等[4]對(duì)10年來經(jīng)BTX-A治療的患者進(jìn)行大樣本回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，瞼痙攣的有效率是90%，按其作用時(shí)間重復(fù)使用，在長達(dá)10年的時(shí)間里都有效，不良反應(yīng)少，患者對(duì)該治療的滿意率較高。臨床上，分別于每眼上、下眼瞼中內(nèi)1/3、中外1/3處及距外眥部顳側(cè)眼輪匝肌5 mm處注射，共10個(gè)位點(diǎn)，每點(diǎn)注射量為1.25～5.00 U。

1.3 口下頜肌張力障礙

口下頜肌張力障礙是累及咀嚼肌、下面部肌肉、口唇和舌部肌肉的局灶型肌張力障礙。當(dāng)合并眼瞼痙攣時(shí)，又稱為Meige's綜合征。研究表明，BTX-A可以有效治療口下頜肌張力障礙[5]，也有資料表明[6]，對(duì)于閉口型口下頜肌張力障礙，BTX-A雖不能改善患者的牙關(guān)緊閉，但可明顯緩解疼痛及面部肌肉的痙攣。臨床上，常選擇眼輪匝肌、顴肌、口輪匝肌、上唇方肌和下頜部肌群等多點(diǎn)肌肉內(nèi)注射，對(duì)臨床觀察難以確認(rèn)的痙攣肌肉，則在肌電圖監(jiān)視下進(jìn)行治療。每塊肌肉分3～5個(gè)位點(diǎn)注射，一般1個(gè)位點(diǎn)注射2.5 U。

1.4 痙攣性斜頸

痙攣性斜頸是由頸肌陣攣或強(qiáng)直性收縮造成頭頸部姿勢異常和不自主運(yùn)動(dòng)，臨床表現(xiàn)為頭頸部不自主扭轉(zhuǎn)、側(cè)傾、前傾、后仰等。國外臨床上趨向于首選肌注BTX-A治療痙攣性斜頸[7-8]。常在肌電圖引導(dǎo)下選擇胸鎖乳突肌、頭夾肌、斜方肌、斜角肌、肩胛提肌等受累肌肉局部多點(diǎn)注射，療效顯著，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)或最佳劑量選擇。

1.5 抽動(dòng)障礙

抽動(dòng)障礙是一種病因不明、具有明顯遺傳傾向的神經(jīng)精神疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、不自主的運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性抽動(dòng)。在以往的研究中，BTX-A有用于治療額肌和頭皮抽動(dòng)患者，有用于治療以肌張力障礙性抽動(dòng)為主要表現(xiàn)的抽動(dòng)障礙患者，也有喉部局部注射BTX-A控制難治性發(fā)聲性抽動(dòng)和穢語癥狀，均有一定的療效，表明BTX-A可作為抽動(dòng)障礙的一種有效對(duì)癥治療手段[9-10]。臨床上，注射部位和劑量根據(jù)病變的分布范圍、嚴(yán)重程度、肌肉的大小和數(shù)量及治療反應(yīng)確定，針對(duì)患者最突出的癥狀進(jìn)行治療。

1.6 腦卒中后肢體痙攣

腦卒中后肢體痙攣源于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷導(dǎo)致的姿勢反射機(jī)制的紊亂，在肌肉運(yùn)動(dòng)反射弧不完整的情況下，肌肉痙攣取代了正常的張力，影響了患者的康復(fù)、日常生活活動(dòng)能力和生存質(zhì)量。通過研究表明[11-12]，早期BTX-A干預(yù)降低腦卒中后肌痙攣，無疑明顯縮短了中樞性損傷后痙攣緩解的這一過程，打破偏癱痙攣模式，對(duì)偏癱的康復(fù)至關(guān)重要。臨床上，每塊肌肉的注射劑量及總劑量由靶肌的大小及痙攣程度決定，藥物劑量個(gè)體化，但每次注射全身總劑量不超過600 U。

1.7 痙攣性腦癱

肌痙攣是腦癱兒童的常見表現(xiàn)，容易造成關(guān)節(jié)固定、攣縮，肢體的骨性扭轉(zhuǎn)及關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，限制患兒運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育和日常生活能力的提高。作為降低肌痙攣的手段，肌內(nèi)注射BTX-A已在臨床上廣泛用于痙攣型腦癱的治療[13-14]，應(yīng)用BTX-A再配合系統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練可明顯緩解痙攣程度，降低康復(fù)訓(xùn)練的難度。臨床上，選擇痙攣嚴(yán)重的肌肉作為局部注射部位，據(jù)病變部位和癥狀程度不同，每塊肌肉選2～4個(gè)注射位點(diǎn)，按每塊肌肉0.5～2.0 U／kg體重的劑量計(jì)算好患兒注射藥物總劑量。

2 植物神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)

乙酰膽堿是植物神經(jīng)系統(tǒng)副交感大部分節(jié)后纖維以及支配汗腺的交感神經(jīng)節(jié)后纖維的神經(jīng)介質(zhì)，這些纖維支配不同的腺體，BTX-A阻斷了這些節(jié)后纖維與受支配腺體間的興奮傳遞[15]。因此，其植物神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)成為治療自主神經(jīng)紊亂性疾病的理論基礎(chǔ)。

2.1 多涎病癥

多涎病癥對(duì)患有嚴(yán)重神經(jīng)疾病（腦癱、帕金森病、肌萎縮性側(cè)硬化）的患者是一個(gè)嚴(yán)重的臨床、社會(huì)和情感問題。臨床采用BTX-A注射副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的唾液腺，有效治療了腦性癱瘓的多涎病癥[15]。研究表明，超聲介導(dǎo)下唾液腺內(nèi)注射BTX-A治療流涎是可行的，它是一種安全、有效的技術(shù)，能夠保證最佳臨床效果并且能夠避免潛在的不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 多汗證

多汗證是由于交感神經(jīng)過度興奮引起汗腺過多分泌的一種疾病。主要好發(fā)于手掌、足跖、腋部、頭面部或面頰部。當(dāng)BTX-A注射到汗腺處，選擇性作用于周圍膽堿能交感神經(jīng)末梢，阻斷乙酰膽堿的釋放，從而使汗腺的分泌停止或減少。Odderson[16]曾治療2例嚴(yán)重腋部多汗癥，用BTX-A 100 U，4 ml生理鹽水稀釋，l例每側(cè)腋部注射2個(gè)位點(diǎn)，每個(gè)位點(diǎn)25 U，出汗減少71%，維持11周；另1例每側(cè)腋部注射3個(gè)位點(diǎn)，每側(cè)50 U，出汗減少76%，維持8周；證明BTX-A注射治療多汗證是方便、安全、有效的治療方法。

3 鎮(zhèn)痛效應(yīng)

目前普遍認(rèn)為，BTX-A對(duì)肌肉痙攣解除后的附帶效應(yīng)即痙攣相關(guān)性疼痛解除，此外，BTX-A能通過對(duì)肌梭的作用，減少Ⅰa纖維的傳入，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)感覺反饋，BTX-A還能影響傳遞痛覺的傷害神經(jīng)元，通過周圍和中樞的抗傷害感受作用而發(fā)揮止痛效果[17]。因此，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)成為治療疼痛性疾病的理論基礎(chǔ)。

3.1 頭痛

①偏頭痛：偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病，它雖不致殘，但其反復(fù)發(fā)作的劇烈頭痛給患者帶來很大痛苦。Binder等[18]首先報(bào)道77例偏頭痛患者應(yīng)用BTX-A顱周肌內(nèi)注射，38例完全解除了疼痛并維持了4個(gè)多月，另27例緩解了大部分頭痛，表明BTX-A治療偏頭痛臨床療效顯著。②緊張性頭痛：緊張性頭痛與頭、頸部的肌纖維持續(xù)地緊張、相應(yīng)部位的血管收縮或擴(kuò)張以及無菌性炎癥導(dǎo)致致痛物質(zhì)釋放有關(guān)。Schulte Mattler等[19]首先應(yīng)用BTX-A治療緊張性頭痛取得了良好的效果，頭痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間明顯減少、總發(fā)作次數(shù)和總發(fā)作時(shí)間明顯減少、頭痛指數(shù)明顯降低。③叢集性頭痛：叢集性頭痛表現(xiàn)為一側(cè)眼眶周圍發(fā)作性劇烈疼痛，有反復(fù)密集發(fā)作的特點(diǎn)。目前研究也發(fā)現(xiàn)BTX-A在一定程度上可緩解叢集性頭痛[20]，但由于叢集性頭痛發(fā)病率較低，只限于個(gè)案報(bào)道。臨床上，BTX-A治療頭痛常用總量是25～100 U，每個(gè)位點(diǎn)每次注射2.5～5.0 U。

3.2 神經(jīng)痛

①三叉神經(jīng)痛：三叉神經(jīng)痛是面部三叉神經(jīng)分布區(qū)短暫性發(fā)作性尖銳撕裂樣劇痛。Allam等[21]和Turk等[22]相繼報(bào)道，注射BTX-A可顯著緩解三叉神經(jīng)痛患者的痛苦。Ngeow等[23]報(bào)道1例頑固性三叉神經(jīng)痛患者，采用藥物、周圍神經(jīng)切除術(shù)及神經(jīng)阻滯治療后，癥狀均未得到顯著改善，BTX-A注射后癥狀完全緩解達(dá)5個(gè)月，重復(fù)注射仍有效。②帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛：帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥，疼痛持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)年，臨床治療困難，患者長期遭疼痛的折磨而苦不堪言。Liu等[24]報(bào)道在臨床上給帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的患者給予BTX-A治療，在皰疹的皮損處皮下分4個(gè)點(diǎn)呈扇形注射BTX-A 100 U，2 d后發(fā)現(xiàn)患者VAS疼痛評(píng)分由10分降為1分，疼痛緩解持續(xù)52 d后又有所反復(fù)，輔以阿米替林和加巴噴丁口服，患者疼痛可以忍受，疼痛評(píng)分為3～4分，持續(xù)9個(gè)月以上。由此推測皮內(nèi)注射BTX-A可能是治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的有效手段。

綜上所述，隨著A型肉毒毒素作用機(jī)制研究的不斷深入，其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用范圍日漸擴(kuò)大。對(duì)一些過去治療棘手的疾病通過A型肉毒毒素注射后取得了明顯的臨床療效，A型肉毒毒素已逐漸成為眾多疾病重要的治療手段。雖然A型肉毒毒素的作用時(shí)間相對(duì)較短，但其安全、簡單、有效的特點(diǎn)仍使其得到了大多數(shù)患者的歡迎。有理由相信，A型肉毒毒素必將有著樂觀、廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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