連續(xù)性血液凈化在重癥急性胰腺炎治療中的應(yīng)用

李 君，陳 昊

1.安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，安徽馬鞍山 243000；2.上海市第七人民醫(yī)院，上海 200137

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種臨床常見的急重癥，主要表現(xiàn)為胰腺壞死、出血等一系列瀑布樣發(fā)生的全身炎癥反應(yīng)綜合征，發(fā)展迅速。SAP病因復(fù)雜，病情發(fā)展往往較迅速且并發(fā)癥多、預(yù)后差，病死率高達(dá)20%～40%[1]，常波及胰腺周圍組織及遠(yuǎn)處器官，引起多臟器功能損害。SAP治療方案的選擇已初步達(dá)成共識(shí)，其中，連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）在治療 SAP 及改善患者預(yù)后方面取得了很大的進(jìn)展，其使用逐漸推廣到包括SAP在內(nèi)的膿毒癥和危重癥患者中，是近年來重癥醫(yī)學(xué)的重要進(jìn)展之一。CBP是一種緩慢、持續(xù)、等滲、全面地清除溶質(zhì)和水分的總稱，能最大限度地模擬腎臟對(duì)水和溶質(zhì)的清除模式，連續(xù)、大量、全面地清除機(jī)體內(nèi)的水分和溶質(zhì)，為機(jī)體的正常功能提供穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，有效改善患者的預(yù)后，降低病死率。本文就CBP在SAP治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎的理論基礎(chǔ)

1.1 重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)今SAP的發(fā)病機(jī)制仍不明確，之前研究者們都認(rèn)為“自身消化學(xué)說”在SAP的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，在大量飲酒、胰腺缺血及分泌受阻等致病因素影響下，使胰蛋白酶激活，從而繼發(fā)激活磷脂酶A、彈力蛋白酶、糜蛋白酶和舒血管素等物質(zhì)，導(dǎo)致胰腺的自身消化。然而，隨著對(duì)SAP發(fā)病機(jī)制的深入研究，這種“自身消化學(xué)說”還不能完全解釋SAP的發(fā)病機(jī)制。直到20世紀(jì)80年代末 Rindemecht等人提出了SAP的“白細(xì)胞過度激活”假說，和后來提出的SAP是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS）概念[2]，均認(rèn)為異常激活的胰酶在損傷胰腺的同時(shí)，也激活了炎癥細(xì)胞中炎癥因子的“瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，從而導(dǎo)致全身的過度炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。 已經(jīng)有研究證實(shí)這些炎癥因子的升高與SAP的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[3]。研究還發(fā)現(xiàn)，在前炎癥因子升高的同時(shí)，抗炎因子水平也會(huì)相應(yīng)的升高以拮抗前炎癥因子的作用，但是另一方面，這種抗炎因子水平的升高同樣也會(huì)抑制機(jī)體的免疫功能，形成代償性抗炎反應(yīng)綜合征 （compensatory antiinflammatory response syndrome，CARS）[4]。這種前炎和抗炎因子水平同時(shí)或序貫地升高，不僅造成機(jī)體自身的損傷，而且也降低了機(jī)體對(duì)外界環(huán)境損傷的耐受性。此外，SAP晚期機(jī)體的免疫功能下降、腸道的通透性增高等因素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌易位，引發(fā)膿毒血癥，產(chǎn)生的內(nèi)毒素也會(huì)激活外周單核細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)，造成細(xì)胞因子再次級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，最終并發(fā)心、肺、腎等器官功能不全，使病死率顯著增高。到目前為止，有學(xué)者研究顯示，在SAP病理生理過程中起重要作用的前炎癥因子包括 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15和 IL-18，抗炎因子有 IL-2、IL-4、IL-10、IL-11 等[5-6]。

1.2 連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎的理論基礎(chǔ)

炎癥因子在SAP病理生理機(jī)制中的作用為其治療提供了新思路。CBP以透析原理為基礎(chǔ)，通過利用天然或人工半透膜，以清除血液內(nèi)過多的水分，減輕組織間質(zhì)水腫，改善組織的氧利用；有效清除代謝產(chǎn)物，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維持體液、電解質(zhì)和酸堿平衡；清除內(nèi)源性抗體及及炎癥介質(zhì)，恢復(fù)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，改善心、肺、腎、肝臟等系統(tǒng)的功能。

2 連續(xù)性血液凈化在治療重癥急性胰腺炎中的應(yīng)用

隨著對(duì)SAP病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究，尤其是“白細(xì)胞過度激活”和“炎癥介質(zhì)二次打擊”假說逐漸被認(rèn)可，CBP以其明確的療效逐漸被廣泛地應(yīng)用于SAP的臨床治療中。之前許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CBP的治療能降低SAP豬血漿中的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等前炎癥細(xì)胞因子的水平，增加超濾量可改善接受內(nèi)毒素注射豬的血流動(dòng)力學(xué)，改善肺換氣功能，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，維持體液、電解質(zhì)和酸堿平衡，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存時(shí)間[5]。Remick[7]研究發(fā)現(xiàn)，CBP的治療能使TNF-α和IL-1B在肝、胰、肺等組織中的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平下降，提示CBP的治療在濾出前炎癥細(xì)胞因子的同時(shí)，還能減少前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Abe等[8]研究發(fā)現(xiàn)，CBP能有效地清除感染性休克時(shí)機(jī)體的血漿感染性休克因子、心肌抑制因子及MODS中的炎癥介質(zhì)，尤其是大分子炎癥介質(zhì)。在使用CBP和未用CBP的動(dòng)物對(duì)照研究中顯示，在血漿前炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)前，使用CBP和未使用CBP組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在前炎癥因子誘導(dǎo)后各組的血漿IL-6、IL-10和TNF濃度在各時(shí)間段均顯著升高，但經(jīng)過CRP治療組細(xì)胞因子水平明顯低于未使用CRP治療組，而且血流動(dòng)力學(xué)明顯改善[9]。MODS是臨床上SAP最常見的死亡原因，而過度炎癥反應(yīng)已經(jīng)被確定可以加快MODS的發(fā)展，所以對(duì)于炎癥反應(yīng)的阻斷和炎癥因子的抑制可以減少M(fèi)ODS的發(fā)生和發(fā)展。近年來臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，CBP可以減輕機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)，同時(shí)還能有效保護(hù)臟器功能，減少SAP并發(fā)MODS的發(fā)生，顯著降低病死率[10]。因此，CBP已成為SAP早期治療和防止MODS發(fā)生的關(guān)鍵。

3 連續(xù)性血液凈化療法的臨床治療原則

盡管CBP在SAP的治療中應(yīng)用越來越廣泛，但臨床上不同研究的療效卻不相同，有可能是因?yàn)椴煌闹委煏r(shí)機(jī)、治療劑量、濾器選擇及更換等因素造成的差異，所以對(duì)CBP治療方案選擇的研究顯得尤為重要。

3.1 連續(xù)性血液凈化的治療時(shí)機(jī)

什么時(shí)候開始對(duì)SAP患者進(jìn)行CBP治療，到目前為止尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但是大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，治療時(shí)間越早，治療效果越好。早期治療的目的是在全身炎癥反應(yīng)啟動(dòng)之前或剛開始啟動(dòng)階段即清除過度釋放的抗炎因子與促炎因子，及早地糾正機(jī)體的免疫功能紊亂，從而避免炎癥因子對(duì)組織的進(jìn)一步損傷，改善預(yù)后。目前來說，臨床上的“早期”一般是指起病72 h以內(nèi)。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者早期48 h內(nèi)進(jìn)行CBP治療的預(yù)后優(yōu)于晚期96 h后予CBP治療的預(yù)后。也有研究還顯示，SAP患者在出現(xiàn)血氧飽和度降低、發(fā)熱、血壓下降、心率加快、明顯腹脹和精神癥狀時(shí)即開始進(jìn)行CBP治療對(duì)控制疾病進(jìn)展及改善預(yù)后效果較好。另外Oda等[12]研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者在沒有出現(xiàn)急性腎功能不全時(shí)開始予CBP治療的療效顯著優(yōu)于出現(xiàn)急性腎功能不全后再給予CBP治療的療效。

3.2 連續(xù)性血液凈化治療模式的選擇

臨床上CBP治療一般采用兩種模式，即增加超濾量或增加濾過膜的通透性，目的都是為了最大限度地清除毒素和炎癥因子。從目前臨床治療而言，增加超濾量是較為簡(jiǎn)單和常用的方法。值得指出的是，ISCCN根據(jù)置換液量的不同將血液濾過分成 4 類：極高容量血液濾過[>100 ml/（kg·h）]與高容量血液濾過[50～100 ml/（kg·h）]為膿毒血癥劑量，低容量血液濾過[35～50 ml/（kg·h）]為腎臟替代劑量，極低容量血液濾過[<35 ml/（kg·h）]為不充分劑量[13]。 目前高容量血液濾過是對(duì)SAP患者進(jìn)行CBP治療時(shí)較為常用的選擇，Yekebas等[14]通過不同CBP模式對(duì)SAP模型豬生存率的影響研究發(fā)現(xiàn)，高容量血液濾過CBP治療SAP預(yù)后優(yōu)于低容量血液濾過CBP治療。其后Jiang等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，高容量血液濾過CBP治療SAP較低容量血液濾過CBP治療預(yù)后好。Yekebas等[14]通過對(duì)SAP模型豬生存率的影響研究還發(fā)現(xiàn)，更換濾器的CBP治療預(yù)后優(yōu)于不更換的CBP治療。因此，定期更換濾器能更有效地清除毒素和炎癥因子，從而改善預(yù)后。

3.3 連續(xù)性血液凈化治療的撤離指標(biāo)

CBP的治療不能一直持續(xù)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其撤離指標(biāo)為在臨床癥狀緩解和機(jī)體體液平衡的基礎(chǔ)上，患者心率≤90次/min，呼吸頻率≤20次/min時(shí)應(yīng)該終止CBP治療。然而到目前為止還沒有CBP治療撤離的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以臨床上操作較為寬松?；颊叨冗^危險(xiǎn)期后，在臨床癥狀改善，患者體溫正常、血壓平穩(wěn)的情況下就可以結(jié)束CBP治療或是改為隔天治療。因此，對(duì)于CBP治療撤離指標(biāo)還有待于進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

SAP是非常兇險(xiǎn)且發(fā)展迅速的急腹癥，常伴發(fā)MODS，及時(shí)、有效地治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。CBP是對(duì)SAP有效的治療方法，能清除細(xì)胞因子、糾正免疫紊亂、穩(wěn)定和重建內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、防治MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥，從而改善患者的預(yù)后，降低病死率。今后對(duì)于CBP在臨床應(yīng)用中選擇最為經(jīng)濟(jì)有效的治療模式及科學(xué)合理地掌握適應(yīng)證及撤離指征還有待于進(jìn)一步探索。

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