甲狀腺功能亢進癥的藥物應(yīng)用

徐海燕，邵迎新

1.湖北省黃岡市中醫(yī)院藥劑科，湖北 黃岡 438000；2.湖北省黃岡市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 黃岡 438000

甲狀腺功能亢進癥是指甲狀腺組織增生、功能亢進、產(chǎn)生和分泌甲狀腺激素過多所引起的一組臨床綜合征，簡稱甲亢。引起甲亢的原因有20余種，最常見的為Graves甲亢，約占全部甲亢的90%[1]。治療甲亢的方法包括藥物治療、甲狀腺手術(shù)及放射性碘治療。我國最常用的治療方法為藥物治療，常用的藥物包括抗甲狀腺藥（ATD）、β受體阻滯劑、碘劑、糖皮質(zhì)激素等。在甲亢長達1.5～2年或更長時間的內(nèi)科治療中，有些臨床醫(yī)生常憑經(jīng)驗或偏好選擇藥物，導(dǎo)致甲亢患者產(chǎn)生粒細胞缺乏、肝細胞損害或肝衰竭等較罕見且嚴重的不良反應(yīng)。如何合理應(yīng)用甲亢的治療藥物是每個臨床醫(yī)生應(yīng)慎重考慮的問題。醫(yī)生要對藥物不良反應(yīng)，特別是嚴重的不良反應(yīng)引起足夠的重視。筆者認為藥物選擇的最佳方案要從藥物的安全性、給藥的方式及劑量、激素伍用時機等方面進行綜合考慮。

1 藥物的安全性

1.1 抗甲狀腺藥

最常用的ATD包括甲巰咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），其主要作用機制是抑制甲狀腺激素的合成。ATD治療總的來說是安全、有效的，但仍存在一些較常見的、程度較輕的不良反應(yīng)，如皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)癥狀、胃腸道反應(yīng)、貧血、白細胞及血小板減少等，如及時停藥能夠自行恢復(fù)，輕度皮膚過敏可以不停藥，給予抗組織胺藥物治療。甲亢本身及ATD均可引起白細胞及血小板減少，可采用利可君片、維生素B4，必要時加用潑尼松治療。ATD較罕見且嚴重的不良反應(yīng)為粒細胞缺乏、肝細胞損害或肝衰竭、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎等，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥，并行相應(yīng)處理。ATD間相互用藥可發(fā)生交叉反應(yīng)，當一種ATD產(chǎn)生不良反應(yīng)時，原則上不主張換另一種ATD，而應(yīng)考慮其他療法。

目前研究資料表明，MMI的不良反應(yīng)顯著低于PTU，且MMI的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，而PTU的不良反應(yīng)與劑量無顯著相關(guān)性[2]。MMI的肝毒性較輕，僅限于膽汁淤積，多見于60歲以上的老人，而PTU可引起潛在的致命性肝細胞損害或肝衰竭。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2010年對PTU的肝損害作用增加了黑框警告：“成人或兒科患者應(yīng)用PTU可能增加嚴重肝損害風(fēng)險，包括導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡?！币虼耍瑑和颓嗌倌昙卓簯?yīng)盡量避免使用PTU，而應(yīng)以MMI為首選用藥[2-3]。通過ATD對血液系統(tǒng)的毒性作用研究表明，PTU不良反應(yīng)的發(fā)生沒有明顯的劑量相關(guān)性，而MMI與劑量有關(guān)，且PTU發(fā)生的白細胞減少反應(yīng)顯著高于MMI。國內(nèi)報道顯示，ATD導(dǎo)致ANCA相關(guān)性血管炎均為服用PTU產(chǎn)生，而MMI鮮有報道[4]，采用PTU治療甲亢的患兒血管炎發(fā)生率顯著升高[5]。但PTU的胎盤通過率低于MMI，MMI可以引起胎兒的致畸作用（即咪唑胚胎?。?，由于PTU一般不通過胎盤也不通過乳房上皮細胞進入乳汁，因此，孕婦及哺乳期婦女甲亢首選PTU治療[6]。PTU吸收快并且可以阻斷T4向T3轉(zhuǎn)化，故常將其作為甲亢危象治療時的首選制劑。綜上所述，治療甲亢首選MMI，而PTU多應(yīng)用于孕婦和甲亢危象，兒童和青少年慎用。

1.2 β受體阻滯劑

甲亢患者具有腎上腺素能活性增強的癥狀和體征，應(yīng)用β受體阻滯劑可以對抗腎上腺素能效應(yīng)，可使心動過速、精神緊張、多汗、震顫、肌病等癥狀得以改善。鹽酸普萘洛爾作為最常用的β受體阻滯劑還可以降低5＇-脫碘酶活性，抑制T4向T3轉(zhuǎn)化。鹽酸普萘洛爾的一般使用方法為3～4次/d，口服，每次10 mg。鹽酸普萘洛爾的毒性反應(yīng)甚微，但支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。

1.3 碘劑

碘化物是最古老的抗甲亢藥物。甲亢歸屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”的范疇，我國古代醫(yī)學(xué)文獻如《神農(nóng)本草經(jīng)》、《肘后方》、《千金要方》中均有含碘豐富的藥物如昆布、海藻治療癭病的論述[7]。碘化物能減少甲狀腺的血液供應(yīng)使甲狀腺縮小，抑制甲狀腺激素的合成和釋放，療效顯著而迅速，但使用2～3周后會出現(xiàn)“脫逸”現(xiàn)象，而使甲亢加重，并且令以后甲亢的治療更加困難[8]。臨床上一般將復(fù)方碘溶液用于治療甲亢危象、甲亢術(shù)前準備以及甲亢放射性碘治療用藥。

1.4 糖皮質(zhì)激素

目前公認的糖皮質(zhì)激素主要用于甲狀腺相關(guān)性眼?。═AO）、甲亢危象、重癥亞急性甲狀腺炎的治療。在糖皮質(zhì)激素的使用中應(yīng)密切監(jiān)測其不良反應(yīng)如感染、代謝紊亂、體重增加、出血傾向、血壓異常、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。TAO的治療一般選用潑尼松10～20 mg，3次/d，治療1～2個月后減至維持量，每天10～20 mg，最后隔日給予5 mg時漸漸停藥，一般使用6個月[9]。

2 給藥的方式與劑量

2.1 經(jīng)典服藥法

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會編寫的2008年《甲狀腺功能亢進癥診療指南》推薦，MMI用藥方法為10～15 mg，tid，治療4～6周至甲狀腺功能正常時減10 mg用量，以后每4～8周減5～10 mg用量，最后以2.5～10.0 mg/d維持使用1.5～2.0年。

2.2 小劑量一次性服藥法

近年來對于非重癥甲亢提倡小劑量MMI療法，即MMI 15 mg，1次/d頓服，然后減量，最后以2.5～10.0 mg/d用量維持 1.5～2.0 年[10]。

2.3 阻斷替代療法

阻斷替代療法指整個療程中ATD劑量不變，即MMI劑量為30～40 mg/d，分次口服，4～8周后如甲狀腺功能正常，則加用左甲狀腺素（L-T4），劑量為 125 mg/d[1]。

多項研究表明，3種給藥方式在對甲亢復(fù)發(fā)率的影響方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]，阻斷替代療法中由于足量ATD的應(yīng)用，其藥物不良反應(yīng)明顯高于其他兩種方法。大多數(shù)學(xué)者推薦經(jīng)典服藥法為甲亢治療的首選，而當患者甲亢癥狀較輕、甲狀腺腺體較小時則建議使用小劑量一次性服藥法。無論是經(jīng)典服藥法還是小劑量服藥法，《中國甲狀腺疾病診治指南》中指出，甲狀腺素制劑對于甲亢的緩解率無影響，在ATD治療過程中，無論是治療期、減量期還是維持期，一旦出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥、甲狀腺進一步腫大、突眼加重的情況，應(yīng)加用L-T4，從而把甲狀腺功能控制在正常范圍，L-T4的劑量為12.5～100.0 μg/d，具體劑量因人而定，切忌只遵行一個方案、一種劑量治療。

3 激素的伍用時機

在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)Graves甲亢患者的免疫損傷不僅只有甲狀腺，還涉及眼、心臟、肝臟、腎臟、骨髓和皮膚等。有學(xué)者通過對Graves病患者的肌肉、皮膚、腎、胃等組織的大量活檢發(fā)現(xiàn)，在這些組織中均有免疫復(fù)合物和補體的沉積，從而得出Graves甲亢是涉及多臟器的自身免疫性疾病，認為應(yīng)將糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為其治療的首選藥物，建議小劑量口服潑尼松5～10 mg，每日2～3次，2周后再應(yīng)用ATD治療[11]。糖皮質(zhì)激素可在下丘腦、垂體和甲狀腺3個層面全面控制甲亢，而ATD的不良反應(yīng)主要為免疫副作用，因此，在應(yīng)用ATD的同時可伍用潑尼松10 mg，每日2～3次，使用2～8周，特別是在嚴重甲亢伴有肝功能損害、白細胞減少、皮膚過敏時。但需要注意的是在服用潑尼松時應(yīng)1～2周定期復(fù)診，以密切監(jiān)測其不良反應(yīng)[1]。

4 小結(jié)

我國治療甲亢最普遍的方法是藥物治療，《中國甲狀腺疾病診治指南》中雖然指出，PTU肝毒性大于MMI，但并沒有明確推薦治療甲亢首選MMI，因此，基層醫(yī)生常憑經(jīng)驗或個人喜好選擇藥物，有些專家甚至某些內(nèi)分泌藥物手冊推薦兒童甲亢患者首選PTU治療[12]。甲亢這一慢性疾病在長達1.5～2.0年或更長時間的內(nèi)科治療中，臨床醫(yī)生應(yīng)對藥物不良反應(yīng)，特別是嚴重的不良反應(yīng)引起充分的重視。如前所述，與PTU相比，MMI不良反應(yīng)顯著低于PTU，而且MMI不良反應(yīng)大多與劑量相關(guān)，而PTU引起的不良反應(yīng)與劑量無顯著相關(guān)，特別是PTU可能導(dǎo)致致命性肝損害，因此，甲亢治療要首選MMI，尤其是兒童和青少年甲亢患者，而PTU主要應(yīng)用于孕婦和甲亢危象。

我國古代醫(yī)家常用含碘豐富的方藥如海藻丸、海藻玉壺丹等治療癭病，這與當時缺碘引起的甲狀腺腫有關(guān)。而現(xiàn)今仍有中醫(yī)延用古方治療甲亢是不恰當?shù)腫7]。碘是合成甲狀腺素的原料，甲亢患者應(yīng)禁食含碘豐富的食物和藥物。目前復(fù)方碘溶液主要用于甲亢危象的治療和甲狀腺術(shù)前準備。β受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾因其毒副作用輕微，基本可按說明書服用。

糖皮質(zhì)激素在TAO、甲亢危象、重癥亞急性甲狀腺炎中的應(yīng)用已得到公認，但在治療Graves甲亢中是否應(yīng)常規(guī)使用，目前仍存在爭議。有學(xué)者基于Graves甲亢患者的免疫損傷，建議首選潑尼松治療，小劑量應(yīng)用2～3周后再行ATD治療。Graves甲亢初期即可出現(xiàn)白細胞減少和肝功能受損，ATD治療會加重肝損害和白細胞降低，甚至導(dǎo)致粒細胞缺乏。多數(shù)學(xué)者認為，ATD致免疫功能紊亂是導(dǎo)致粒細胞缺乏的重要原因。免疫介導(dǎo)對肝損害起著重要的作用，從本質(zhì)上講，肝損害也是自身免疫損害的一部分[11]。鑒于上述原因，筆者認為在嚴重甲亢、肝功能損害、白細胞減少、皮膚過敏時，應(yīng)在使用ATD的同時，小劑量短期加用潑尼松，并且應(yīng)定期復(fù)診，密切監(jiān)測患者不良反應(yīng)。

[1]劉超,狄福松,唐偉.內(nèi)分泌和代謝性疾病診斷流程與治療策略[M].北京:科學(xué)技術(shù)出版社,2007:97-100.

[2]劉超,蔣琳.抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)的再認識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(6):529-532.

[3]王煜,李秀鈞.丙基硫氧嘧啶所致的肝衰竭及死亡有望不再發(fā)生[J].中華內(nèi)泌代謝雜志,2010,262(11):997-998.

[4]高瑩,趙明輝,葉華,等.19例丙基硫氧嘧啶引起抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎的臨床分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22(2):124-126.

[5]劉靖芳,施秉銀.2010年甲狀腺領(lǐng)域的新進展[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(5):432-434.

[6]許林萍,袁海琳.妊娠合并甲狀腺功能亢進36例分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2010,8(21):149-150.

[7]邵迎新,陳志敏,許淑芬.淺述中西醫(yī)結(jié)合防治甲狀腺結(jié)節(jié)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,3(9):563-565.

[8]符兆胤,張嘉越.碘鹽與碘致甲狀腺疾病的現(xiàn)狀[J].醫(yī)學(xué)綜述,2009,15(10):1520-1523.

[9]夏丹,汪虹,邵迎新.甲狀腺相關(guān)眼病的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,6(6):536-538.

[10]何婷婷,肖海鵬.甲狀腺功能亢進癥的藥物治療[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2011,31(1):19-21.

[11]邱明才.內(nèi)分泌精選病例解析[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2009:35-48.

[12]王少華,段文若,杜冠華.內(nèi)分泌代謝疾病合理用藥[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:135.