頸動(dòng)脈硬化研究進(jìn)展1)

胡玉英,劉 泰,胡躍強(qiáng),張青萍,何乾超,梁 妮

頸動(dòng)脈硬化是引起缺血性腦卒中的基礎(chǔ)和高危因素,其形成機(jī)制十分復(fù)雜,而頸動(dòng)脈硬化作為一個(gè)慢性炎癥過程,為機(jī)體對(duì)損傷的一種反應(yīng),是全身動(dòng)脈硬化的一部分。而在動(dòng)脈壁的損傷和動(dòng)脈粥樣硬化(artherosclerosis,AS)的形成中,髓過氧化物酶(myeloperoxidase,M PO)和它催化產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物發(fā)揮了重要的作用?，F(xiàn)就近幾年來國內(nèi)外這些方面的研究作一綜述。

1 MPO促進(jìn)AS及易損斑塊形成的機(jī)制

動(dòng)脈硬化、斑塊形成與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)[1,2]。尤其與高TC、TG及高 LDL-C、APOB密切相關(guān)。此外,形成動(dòng)脈硬化的原因有血液黏滯度高,血小板和白細(xì)胞聚集在血管壁上等。在正常狀態(tài)下,血小板既不會(huì)黏附也不會(huì)被血管內(nèi)皮激活,但是暴露于血流中的損傷內(nèi)皮可誘導(dǎo)血小板的黏附、激活和聚集。而MPO是活化的中性粒細(xì)胞分泌的過氧化物酶類,研究證實(shí)其在AS的形成和斑塊不穩(wěn)定階段發(fā)揮重要作用[3]。MPO可能通過如下機(jī)制促進(jìn)AS和易損斑塊的形成:①催化生成的次氯酸作用與LDL酪氨酸殘基生成酪酰基,誘發(fā)LDL氧化鏈反應(yīng)。隨著MPO活性的升高,LDL氧化隨之增強(qiáng),從而增加巨噬細(xì)胞吸收和泡沫細(xì)胞的形成,促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊部位的損害[4];②MPO能使HDL被氧化修飾成氧化型高密度脂蛋白(oxidized HDI,ox-HDL),M PO對(duì)HDL的氧化修飾作用,能削弱HDL使細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流即清除膽固醇的作用,使巨噬/泡沫細(xì)胞內(nèi)膽固醇及膽固醇酯的堆積增加,從而促進(jìn)AS形成[5];③直接降解斑塊纖維帽的膠原層,使其變薄,同時(shí)激活金屬蛋白酶,增加斑塊表面的不穩(wěn)定,使斑塊易于破裂[6];④降解內(nèi)皮源性舒張因子NO,使NO生物學(xué)活性降低,擴(kuò)張血管和抗炎的作用受損[7]。

2 頸動(dòng)脈硬化與缺血性腦卒中的關(guān)系

缺血性腦卒中發(fā)病年齡有明顯年輕化趨勢(shì)[8],中青年缺血性腦卒中患者逐漸增多。缺血性腦卒中患者30%由頸動(dòng)脈病變引起,且與狹窄處粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)[9]。其臨床危險(xiǎn)性不僅在于粥樣斑塊占位引起的頸動(dòng)脈管腔狹窄,更重要的是斑塊內(nèi)部成分的不穩(wěn)定,血管新生程度,局部炎癥等都可能是導(dǎo)致斑塊破裂的重要因素[10]。朱文暉等[11]研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊超聲造影顯像特征結(jié)合M PO含量的改變有助于全面評(píng)價(jià)斑塊的穩(wěn)定性,同時(shí)可以預(yù)測(cè)缺血性腦卒中事件的發(fā)生。張玉玲等[12]研究發(fā)現(xiàn),頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度以及粥樣硬化斑塊,是缺血性腦卒中不可忽視的危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重頸動(dòng)脈硬化患者即使在藥物干預(yù)下,腦卒中發(fā)生率仍為15%～20%[13]。由于缺血性腦卒中缺乏有效的治療方法,所以預(yù)防尤為重要。

3 頸動(dòng)脈硬化的治療

3.1 西藥治療 目前藥物治療頸動(dòng)脈硬化、預(yù)防腦卒中的方法涉及多個(gè)方面,如調(diào)脂、抗血小板聚集、抗氧化、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等。降血脂治療可以改善頸動(dòng)脈硬化患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度[14,15]。因?yàn)樗☆愃幬锍薪抵饔猛?尚有改善血管內(nèi)皮功能、抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)、增加斑塊的穩(wěn)定性、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等功能。池萬章等[16]使用辛伐他汀治療缺血性腦卒中有頸動(dòng)脈硬化患者,并與僅使用阿司匹林治療對(duì)照組比較,治療后8周～12周頸動(dòng)脈超聲檢查發(fā)現(xiàn),辛伐他汀組頸動(dòng)脈粥樣硬化程度、狹窄程度以及軟斑和潰瘍斑塊的發(fā)生率明顯降低,與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。辛伐他汀可能通過對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響而起到降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的作用。段圣杰等[17]使用阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈硬化患者40例,并與使用血脂康治療對(duì)照組比較,發(fā)現(xiàn)治療組斑塊積分下降,而對(duì)照組積分增加,阿托伐他汀除有良好的降脂作用外,還有延緩甚至減輕動(dòng)脈粥樣硬化的作用。由于血小板聚集在動(dòng)脈硬化斑塊形成中起到重要作用,抗血小板藥物可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化并對(duì)頸動(dòng)脈斑塊有明顯逆轉(zhuǎn)作用[18]。因此,目前國內(nèi)治療頸動(dòng)脈硬化多聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物及抗血小板藥物,但臨床效果不盡如人意。

3.2 非藥物治療 包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CAE)、頸動(dòng)脈支架血管成形術(shù)(CAS)和光學(xué)化學(xué)頸動(dòng)脈成形術(shù),但難度大,價(jià)格昂貴,有創(chuàng)傷性,且術(shù)后可出現(xiàn)缺血性腦卒中,顱內(nèi)出血,過度灌注損傷、心肌缺血和梗死,充血性心力衰竭和心律失常,頸部血腫造成的氣管壓迫,頸動(dòng)脈痙攣,低血壓,感染,支架再狹窄和支架變形等并發(fā)癥。

3.3 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)臨床治療頸動(dòng)脈硬化,在改善癥狀、提高療效、預(yù)防腦卒中方面具備一定的優(yōu)勢(shì)[19]。中醫(yī)經(jīng)典文獻(xiàn)中無頸動(dòng)脈硬化的記載,據(jù)其典型臨床表現(xiàn)應(yīng)屬于“眩暈”“頭痛”等范疇,認(rèn)為系水谷精微由清化濁,變生痰濁,留滯血脈之中,凝聚成塊,如《醫(yī)學(xué)正傳》云:“津液稠黏,為痰為飲,積久滲入脈中,血為之濁”。另一方面,痰借血體,血借痰凝,痰瘀互結(jié),凝于血脈,日久膠結(jié)不解,如《血證論》中云:“血積既久,亦能化為痰水”。而血瘀、痰濁多與氣虛有關(guān)。陳成川等[20]使用益氣活血化痰通絡(luò)方(由黃芪、當(dāng)歸、地龍、桑椹、丹參、茶樹根、澤瀉、石菖蒲組成)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,與服用氟伐他汀治療的對(duì)照組比較,益氣活血化痰通絡(luò)方對(duì)頸動(dòng)脈硬化患者的臨床癥狀改善較對(duì)照組有顯著療效,且改善動(dòng)脈硬化指數(shù),降低纖維蛋白原優(yōu)于對(duì)照組,特別是在縮小頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度及動(dòng)脈斑塊面積方面有一定療效。賈玉勤等[21]選用化痰活血中藥(由石菖蒲、郁金、茯苓、半夏、當(dāng)歸、丹參、桃仁、紅花組成)治療頸動(dòng)脈斑塊患者,并與服用血脂康膠囊的對(duì)照組比較,治療后頸動(dòng)脈斑塊、IM T變化、血脂等均有變化,且治療組優(yōu)于對(duì)照組,化痰活血法治療頸動(dòng)脈硬化有一定的療效。白民剛等[22]使用川山化瘀膠囊(由川芎、厚樸、山楂、白礬、全蝎、水蛭、黃芪、葛根等組成),與服用血脂康膠囊對(duì)照組比較,結(jié)果川山化瘀膠囊有較好的降脂、降低血黏度、改善腦供血以及減輕、穩(wěn)定和消除頸動(dòng)脈斑塊的作用。

中藥治療頸動(dòng)脈硬化取得了一定療效,然而其對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中效果方面未經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)研究,故未能在國內(nèi)普遍推廣。

4 結(jié) 語

頸動(dòng)脈硬化是引起缺血性腦卒中的基礎(chǔ)和高危因素,目前中青年缺血性腦卒中患者逐年增多,雖然頸動(dòng)脈硬化形成機(jī)制復(fù)雜,MPO在動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成過程中發(fā)揮了重要作用。目前治療頸動(dòng)脈硬化集中在他汀類及抗血小板藥物,中醫(yī)藥治療頸動(dòng)脈硬化取得一定的成績(jī),然而相關(guān)研究方法尚存在不足之處,不能嚴(yán)格遵循隨機(jī)、雙盲、重復(fù)和對(duì)照原則,故建議采用國際通用的療效標(biāo)準(zhǔn)客觀評(píng)價(jià),因而深入探討中青年頸動(dòng)脈硬化中醫(yī)證型與血漿MPO水平及缺血性腦卒中之間的關(guān)系是非常必要和科學(xué)的,以期能為中青年頸動(dòng)脈硬化患者中醫(yī)辨證分型提供客觀依據(jù),為預(yù)防缺血性腦卒中提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù),為頸動(dòng)脈硬化治療的相關(guān)新藥研發(fā)等方面提供理論依據(jù)。

[1]孟立輝,蔣忠武,柳金明,等.腦血管性疾病血流變指標(biāo)及血脂譜的測(cè)定分析[J].中國血流變學(xué)雜志,2000,10(93):178.

[2]張梅,戴家蘭,余傳慶,等.急性缺血性腦血管病頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢查及內(nèi)科治療的臨床觀察[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué),2006,14(4):419.

[3]Baldus S,Heeschen C,Meinertz T,et al.Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes[J].Circulation,2003,108(12):1440-1445.

[4]Heinecke JW.Pathways for oxidation of low density lipoprotein by myeloperoxidase:T yrosyl radical,reactive aldehydes,hypochlorous acid and molecular chlorine[J].Biol Factor,1997,6(2):145-155.

[5]Nicholls SJ,Hazen SL.The role of my eloperoxidase in the pathogenesis of co ronary atery disease[J].Jpn J Infect Dis,2004,57(5):S21-S22.

[6]Fu X,Kassim SY,Parks WC,et al.Hypochlorous acid oxygenates the cysteine switch domain of pro-matrilysin(NMP-7).A mechanism for matrix metalloproteinase activation and atherosclerotic plaque rupture by my eloperoxidase[J].J Biol Chem,2001,276(44):1279-1287.

[7]Eiserich JP,Baldus S,Brennan M L,et al.Myeloperoxidase,a leukocy te-derived vascular no oxidase[J].Science,2002,296(5577):2391-2394.

[8]王文志,吳升平,洪震,等.我國三城市開展社區(qū)人群干預(yù)九年腦卒中發(fā)病率的變化[J].中華老年心腦血管病雜志,2002,4(1):30-33.

[9]Jander S,Sitzer M,Wendt A,et al.Ex pression of tissue factor in high g rade carotid artery stenosis:Association with plaque destabilization[J].Stroke,2001,32(4):850-854.

[10]Fayad ZA,Fuster V.Clinical imaging of the high-risk or vulnerable atherosclerotie plaque[J].Circ Res,2001,89:305-316.

[11]朱文暉,歐陽茂,唐水娟,等.探討頸動(dòng)脈粥樣斑塊超聲造影顯像特征及血漿髓過氧化物酶水平與缺血性腦卒中的關(guān)系[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(8):696-699.

[12]張玉玲,王維浦.頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與缺血性腦卒中的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2009,7(9):1118-1119.

[13]Andalu ZN,Zucearello M.Place of drug therapy in the treatment of carotid stenosis[J].CNS Drugs,2005,19(7):597-622.

[14]王亞蓉,韋建瑞,陳思偉.強(qiáng)化降脂治療對(duì)高血壓合并高脂血癥患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及頸動(dòng)脈斑塊的影響[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2005,21(5):602-604.

[15]Yu CM,Zhang Q,Lam L,et al.Comparison of intensive and lowdose atorvastatin therapy in the reduction of carotid intimal-medial thickness in patients with coronary heart disease[J].Heart,2007,93(8):933-939.

[16]池萬章,何建英,易興陽,等.他汀藥對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化影響及其在預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)中作用[J].心腦血管病防治,2008,8(1):10-12.

[17]段圣杰,李昆屯,任旭,等.立普妥治療40例頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊臨床觀察[J].長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,23(2):114-116.

[18]沈宗泉,周亞峰.氯吡格雷對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2009,16(10):24-25.

[19]張憲忠,楊峰,呂國慶,等.靈蒲合劑治療頸動(dòng)脈粥樣硬化合并斑塊的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2007,14(1):17-20.

[20]陳成川,謝吟炅,吳晨,等.益氣活血化痰通絡(luò)方治療頸動(dòng)脈硬化30例[J].陜西中醫(yī),2006,27(2):187-189.

[21]賈玉勤,鄭文玲,馮樂燕.化痰活血法治療頸動(dòng)脈斑塊臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2006,15(9):940-941.

[22]白民剛,谷剛,張桂英,等.川山化瘀膠囊對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2007,5(11):1052-1053.