他汀類(lèi)藥物對(duì)急性冠脈綜合征的治療機(jī)制

許文龍 翟齊西 宋雙 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng)

他汀類(lèi)藥物對(duì)急性冠脈綜合征的治療機(jī)制

許文龍 翟齊西 宋雙 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；藥物療法;羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑；治療應(yīng)用;綜述

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是冠心病的嚴(yán)重臨床類(lèi)型,是導(dǎo)致冠心病患者死亡的主要原因。臨床研究證實(shí)傳統(tǒng)調(diào)脂藥物他汀類(lèi)降脂藥物（羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑），在ACS早期使用可使心血管復(fù)發(fā)事件（如再缺血、再梗死）危險(xiǎn)性減少，死亡率降低，使患者長(zhǎng)期服藥的依從性增強(qiáng)，且有利于發(fā)揮他汀類(lèi)藥物治療的長(zhǎng)期效應(yīng)[1]。本文就他汀類(lèi)藥物在ACS早期應(yīng)用的療效和作用機(jī)制急性綜述。

1 他汀類(lèi)藥物對(duì)血管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)

已有充足證據(jù)表明，他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能有直接影響。在人類(lèi)中，血管內(nèi)皮功能的改善可能是他汀治療開(kāi)始后最早產(chǎn)生的效應(yīng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)合成、釋放、轉(zhuǎn)化和滅活許多活性物質(zhì)如血管舒張、收縮因子、抗凝及促凝血因子等而產(chǎn)生上述效益[2]。其中最重要的是氧化亞氮（NO）、前列腺素、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素以及內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF），這些因子的協(xié)同作用使局部血管舒縮處于平衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)血管床阻礙力，保持組織灌流。

Hamon等[3]認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈急性缺血與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)性差，管內(nèi)皮功能失調(diào)關(guān)系密切。有研究證實(shí)[4]他汀類(lèi)藥物能短期內(nèi)顯著改善ACS患者動(dòng)脈內(nèi)皮功能。袁方等[5]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組在治療前后的（血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張百分比）FMD分別為(2.94±2.81)%和(6.45±2.53)% ，具有顯著性差異，有明顯改善，并且發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮功能改善與學(xué)總膽固醇的變化無(wú)相關(guān)性，說(shuō)明ACS患者阿托伐他汀短期治療，即可改善血管內(nèi)皮功能，且作用于血脂下降程度無(wú)相關(guān)性。他汀類(lèi)藥物改善血管內(nèi)皮功能主要機(jī)制是上調(diào)氧化亞氮合酶(eNOS)活性、增加血管舒張因子NO合成和釋放，NO的增高可使血管舒張。Dobrucki等[6]研究發(fā)現(xiàn)牛內(nèi)皮細(xì)胞分別經(jīng)辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀處理，內(nèi)皮eNOS均被激活，NO釋放顯著增加、超氧化物產(chǎn)生減少。

2 他汀類(lèi)藥物拮抗炎癥反應(yīng)

目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)子在CS的病理生理機(jī)制中起著重要的作用，C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL6）、腫瘤壞死因子-α（TNFα）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等炎癥之指標(biāo)的高低是ACS患者預(yù)后的一個(gè)強(qiáng)力指標(biāo)[7]。

與復(fù)雜的臨床試驗(yàn)相比，動(dòng)物模型允許將他汀類(lèi)藥物的強(qiáng)效直接抗炎效應(yīng)與其降脂活性分開(kāi)[8]。Lefer[9]報(bào)道了急性心肌梗死再灌注立體模型中他汀類(lèi)要素的抗炎效應(yīng)。由于他汀類(lèi)藥物在急性心肌梗死中的這一初期離題研究，已有許多在提報(bào)道證明他汀類(lèi)藥物的強(qiáng)效抗炎作用，這些研究包括正常膽固醇、高膽固醇和糖尿病動(dòng)物模型。CENTAURUS研究[10]認(rèn)為在ACS病人早期應(yīng)用瑞舒伐他汀20 mg／d或阿托伐他汀80mg／d治療，能有效降低ACS病人載脂蛋白(apolipoprotein，apo)apoB／apoA一1比率，降低血漿高敏一CRP(hs—CRP)水平，逆轉(zhuǎn)不利冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生。

3 對(duì)血小板、纖溶系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)的影響

高凝狀態(tài)、血栓形成是ACS發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)，血小板聚集在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成過(guò)程中有著啟動(dòng)和強(qiáng)化作用。高膽固醇血癥者血小板比正常膽固醇者的血小板對(duì)聚集劑的促聚作用更加敏感[11]。

組織因子（TF）是表面結(jié)合蛋白，存在于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的平滑肌細(xì)胞，是外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)因子。組織因子接到的凝血過(guò)程受組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗衡。Colli等[12]證明辛伐他汀和氟伐他汀劑量依賴(lài)性抑制巨噬細(xì)胞組織因子的活性及其表達(dá)。Seljeflot等[13]58例冠心病患者觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿托伐他汀或辛伐他?。ň鶠?0mg/d）1年后，患者血中纖溶酶原激活劑的表達(dá)顯著提高，組織纖溶酶原激活無(wú)（tPA）水平降低、組織纖溶酶原激活物活性升高，表明患者的纖溶活性得到顯著的改善。在ACS病理生理過(guò)程中，血液凝血系統(tǒng)活性和纖溶系統(tǒng)活性降低也起重要作用。組織因子（TF）是表面結(jié)合蛋白，存在于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和人動(dòng)脈粥樣硬化板塊的平滑肌細(xì)胞，是外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)因子，組織因子接到的凝血過(guò)程收組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗衡。

綜上所述，他汀類(lèi)藥物治療ACS患者的療效機(jī)制主要與其迅速改善內(nèi)皮功能、拮抗炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、抑制血栓形成多項(xiàng)效應(yīng)相關(guān)。他汀類(lèi)藥物治療ACS患者療效肯定，能顯著地降低其病死率和心臟缺血時(shí)間發(fā)生率。

[1] Kinlay S. Early statin therapy in acute coronary syndromes. Minerva cardioangiol ,2002,51(5):577-584

[2] 屈寶澤，王化洲.血管內(nèi)皮功能與冠心病發(fā)生于發(fā)展. 中國(guó)臨床康復(fù).2005，(35):132-134

[3] Hamon M，Vallet B，Bauters C，et a1.Long-term oral administration of Larginine reduce intimal thickening and enhances neoendothelium-dependent acetvlcholine-induced relaxation after arterial Circulation，1994，90：1357-l362.

[4] 陳思遠(yuǎn)，賈三慶，趙敏，等.急性冠脈綜合征患者早期應(yīng)用辛伐他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐.200,12(11):992-994

[5] 袁方.他汀類(lèi)藥物對(duì)急性冠脈綜合征患者血管內(nèi)皮功能的影響.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志.2008,6(17):66-7

[6] Dobrucki LW, Kalinowski L ,Dobruck IT.Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium. Med Sci Monit,2001,7(4):622-7

[7] 李志強(qiáng)，鄭興.炎癥與冠心病.中國(guó)心血管病研究雜志.2006,4(3):233-5

[8] Jackson G. The role of statins in acute coronary syndromes: managing the unmet need.Int J Clin Pract 20000;54:445-449

[9]Lefer DJ,Scalia R,Jones SP,et al.Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts.Circulation 1999;100:178-184

[10] Lablanche JM,Danchin N,Farnier M,et al.Effects of rosuvastatin and atorvastatin on the apolipoprotein β/apolipoprotein A-1 ratio in patients with an acute coronary syndrome:The CENTAURUS trial design [J].Arch Cardiovase DIS,2008,101(6):399-406

[11] Chirkov YY,Holmes AS,Willoughby SR,et al.Stable angina and acute coronary syndromes are associate with nitric oxide resistance inplatelets.J Am Coll Cardial,2001,37:1851-7

[12] Colli s,Eligine S,Lalli M,et al. Vastatin inhibit tissue factor in cultured human macrophages[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:265-272

[13] Seljeflot I,Tonstad S,Hjermann. Et al.Improved fibrinolysis after 1 year treatment with HMG-COA reductacsc inhititors in patients with coronary heart disease[J].Thromb Res,2002:105(4):285-290

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.08.147