血清抗苗勒管激素與多囊卵巢綜合征排卵障礙

楊 瑞綜述 瑪依努爾·尼牙孜審校

1.石河子大學醫(yī)學院婦產(chǎn)科學碩士點(832000);2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院婦科

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女常見的一種內(nèi)分泌和代謝異常所致的病理狀態(tài)，以偶發(fā)排卵或持續(xù)無排卵、臨床和(或)生化高雄激素血癥、胰島素抵抗和卵巢多囊性改變?yōu)橹饕呐R床特征。目前PCOS患者排卵障礙主要是卵泡發(fā)育停滯，成熟障礙，其機制尚不明確。近年來，大量研究表明，抗苗勒管激素(AMH)異?？蓪е聝?nèi)在的卵泡生長發(fā)育異常及卵巢顆粒細胞分泌異常。研究AMH與PCOS排卵障礙的關系，探討PCOS患者治療后血清AMH水平變化與PCOS患者妊娠結(jié)局的關系，有助于進一步了解PCOS發(fā)病機制，并可為尋找能夠預測輔助生殖技術(shù)(ART)妊娠結(jié)局的獨立因子，指導個體化治療提供一定的幫助。

1 PCOS與排卵障礙

育齡婦女中PCOS患者以卵巢功能障礙為顯著標志，主要表現(xiàn)為卵泡成熟障礙。早期對PCOS患者的卵巢形態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)，卵巢的小竇狀卵泡數(shù)量比同齡正常婦女明顯增加，與正常女性相比，其始基卵泡的數(shù)量相同，但生長和閉鎖卵泡的數(shù)量增加2倍，提示PCOS患者的卵泡發(fā)育存在異常［1］。2003年Dewailly等［2］提出PCOS的卵泡發(fā)育異?？赡苤饕谟?①卵泡募集過多;②不發(fā)生優(yōu)勢卵泡的選擇，即卵泡發(fā)育停滯，從而影響正常排卵功能。PCOS卵泡發(fā)育成熟異常的病理生理復雜，數(shù)十年來世界各地深入而廣泛的各種研究，得到以下公認的觀點:①雄激素產(chǎn)生過多;②雌酮增多;③促性腺激素比例失調(diào);④高胰島素血癥與胰島素抵抗(IR);⑤肥胖?？傊?，多種因素可影響卵泡發(fā)育成熟，這些因素交叉影響，導致PCOS排卵異常復雜的病理生理過程［3］。

近來認為轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF－β)對卵泡發(fā)育的局部調(diào)控機制亦有可能影響卵泡成熟［4］。TGF－β是一個多功能的生長因子家族，成員包括顆粒細胞分泌的AMH、卵泡膜細胞和顆粒細胞分泌的抑制素和激活素及卵母細胞分泌的生長分化因子9(GDF－9)等，在體內(nèi)半衰期小于3min，通過自分泌和旁分泌的方式參與多種生理活動的調(diào)節(jié)，在卵泡的發(fā)育過程中起著十分重要的作用，包括激素合成、顆粒細胞有絲分裂、卵細胞成熟、卵丘擴大，同時影響卵泡膜細胞的增殖與分化和FSH受體的形成。TGF－β在PCOS中的作用是多方面的。除可介導細胞凋亡、導致卵泡閉鎖外，還能刺激卵泡膜間質(zhì)細胞的增生，從而影響卵泡完整性的維持及其功能［5］。此外，卵泡膜細胞增生是引起雄激素增高的主要原因。TGF－β既是維持PCOS中正常卵泡發(fā)育所必需的因子，又可以通過誘導顆粒細胞的凋亡，導致PCOS卵泡閉鎖。目前對其在PCOS發(fā)育中的生理作用以及和其他因子的關系仍不是很清楚，有待于進一步的研究。

2 AMH與卵泡發(fā)育

AMH是TGF－β家族成員之一，具有促進苗勒管退化及抑制某些腫瘤生長與分化的生物活性。青春期以前，女性血清AMH水平非常低。青春期發(fā)育開始后，AMH血清濃度逐漸上升至一定水平并維持整個生育期。AMH由卵巢顆粒細胞表達，在次級卵泡、竇前卵泡和直徑≤4mm的小竇狀卵泡中表達最多，大竇狀卵泡(直徑4～8mm)中表達逐漸下降，而始基和初級卵泡中幾乎無表達［6］。

AMH參與卵泡發(fā)育的兩個關鍵性步驟:①抑制始基卵泡的募集，阻止其進入生長卵泡池:敲除小鼠AMH基因后，卵泡由始基卵泡池進入生長卵泡池的幾率大大提高，即可說明AMH有抑制始基卵泡募集的作用，其缺乏時始基卵泡被大量募集。②降低生長卵泡對FSH的敏感性:優(yōu)勢卵泡的選擇發(fā)生在青春期后，依賴每次月經(jīng)前FSH的升高，受FSH閾值、局部正性選擇因子及局部負性選擇因子的調(diào)控和影響。缺乏AMH的卵泡FSH閾值低，在直徑2～5mm的竇卵泡中，AMH低的卵泡可能優(yōu)先達到FSH閾值被募集，繼續(xù)生長至直徑為6～9mm的卵泡，此后，隨著卵泡的生長發(fā)育，AMH生成逐漸減少，在直徑＞9mm的卵泡中AMH幾乎無表達［7］。對于正常卵巢，在直徑＞9mm的卵泡中AMH的減少是選擇優(yōu)勢卵泡所必備的條件。

多數(shù)研究表明，PCOS患者卵巢內(nèi)的AMH水平高于正常女性［8］，而且研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清AMH濃度與年齡呈負相關，與黃體生成激素(LH)、雄激素和竇卵泡數(shù)呈正相關［9，10］。有學者提議AMH可替代竇卵泡計數(shù)(AFC)，與2003鹿特丹會議制定的PCOS診斷標準一起作為PCOS的診斷標準［11，12］。但正常對照中未發(fā)現(xiàn)AMH與雄激素相關，與AMH相關的只是2～5 mm的卵泡數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)對于PCOS，LH促進AMH的產(chǎn)生，F(xiàn)SH降低AMH的產(chǎn)生，減弱卵泡中AMH對芳香化酶的抑制作用，允許優(yōu)勢卵泡的發(fā)育［13，14］。高雄激素的多囊卵巢由于小卵泡數(shù)目過剩，AMH高水平分泌從而抑制FSH誘導的顆粒細胞芳香化酶活性，導致雌激素合成不足，使大量被選擇出來的卵泡在其6～9mm階段停止發(fā)育。最近有研究還發(fā)現(xiàn)，AMH與晚期糖基化終末產(chǎn)物呈明顯正相關，推測兩者可能共同作用參與PCOS的不排卵［15］。

總之，AMH在正常卵泡的始基募集和周期募集中至關重要，F(xiàn)SH促進卵泡的生長發(fā)育及優(yōu)勢卵泡的選擇，而AMH對此起抑制作用。正常情況下，卵泡逐漸增大，AMH生成逐漸減少至消失。于是有研究者提出，降低被選擇卵泡周圍局部的 AMH，減少AMH對卵泡發(fā)育的抑制作用應該是治療PCOS的一個可行思路。在卵泡發(fā)育過程中，選擇部分卵泡進行穿刺，以減少AMH的分泌，可以保證優(yōu)勢卵泡發(fā)育［16］。

3 AMH與ART臨床結(jié)局

PCOS女性不孕的原因主要是排卵障礙，對于反復促排卵不孕的患者往往需要ART治療。隨著人類ART的發(fā)展，評估ART臨床結(jié)局的指標越來越受到重視。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，在眾多的內(nèi)分泌激素中，AMH是最早的隨年齡增長而發(fā)生改變的激素，能更好地評估年齡相關的生育能力下降［17］。傳統(tǒng)指標FSH、雌二醇(E2)和抑制素(INH)等的血清激素水平評估結(jié)果并不令人滿意，而AMH預測妊娠結(jié)局漸受關注。Wang等［18］對降調(diào)后血清AMH變化與獲卵數(shù)相關性的研究提示，獲卵數(shù)僅與AMH和AFC相關，且AMH的敏感性和特異性價值高于其他參數(shù)(AUC=0.92)。在自然月經(jīng)周期中，募集的卵泡少，AMH水平在卵泡期僅發(fā)生輕微改變，超排卵時大量始基卵泡被募集進入竇前卵泡，AMH表達則顯著增加，體外受精(IVF)周期中月經(jīng)第3天AMH水平高低和募集到的卵泡數(shù)量呈正相關。在卵巢低反應性患者中(募集到的卵泡少于4個或取消周期者)，AMH水平明顯降低，并且在對FSH小于10U/L的IVF患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，在FSH的水平尚未發(fā)生明顯改變時，用AMH評估IVF周期中卵巢低反應的靈敏度和特異度達到80%和85%［19，20］。相對于目前常用的預測卵巢儲備及卵巢反應性(年齡及AFC、FSH和E2)等傳統(tǒng)方法而言，血清AMH水平能更為客觀地反映“卵泡池”的“規(guī)模”，從而在治療前能預測到募集和生長卵泡的多寡［21～23］。研究證實，取卵日卵泡液與血清中的AMH濃度相似，卵泡液中的AMH水平與人絨毛膜促性腺激素注射日卵泡數(shù)量、獲卵數(shù)顯著相關，且治療前患者月經(jīng)周期第3天血清AMH濃度與行IVF和胚胎移植(ET)后的妊娠率顯著相關，AMH預測妊娠結(jié)局的作用明顯優(yōu)于FSH［24，25］。但目前關于AMH對妊娠結(jié)局的預期作用仍有爭論。一項系統(tǒng)回顧性meta分析結(jié)果顯示:在預測卵巢低反應時AMH與AFC的作用無顯著差別，但在預測妊娠結(jié)局時AMH與AFC均無明顯作用［26］。

這些研究結(jié)論的差異可能與不同的研究對象有關，并且影響妊娠結(jié)局的還有男方精液參數(shù)、子宮內(nèi)膜等諸多其他環(huán)節(jié)和因素，因此關于AMH對ART結(jié)局的預測價值仍需探討。由于無排卵或者排卵稀發(fā)是PCOS導致女性不孕的主要因素，對于反復促排卵不孕的PCOS患者往往需要ART治療。既往研究探索了血清AMH的表達與PCOS患者卵泡發(fā)育異常的關系、AMH對ART妊娠結(jié)局評估的價值，但關于PCOS患者行ART治療后，血清AMH水平變化與ART治療后妊娠結(jié)局的關系目前研究報道尚不多見。由于AMH在PCOS患者排卵障礙中扮演非常重要的角色，因此探討PCOS患者血清AMH水平變化與ART臨床結(jié)局之間的關系也是很有意義的。

4 展望

綜上所述，PCOS患者存在卵泡發(fā)育障礙，其機制尚不明確，AMH高表達是其可能的機制之一。鑒于AMH在次級卵泡、竇前卵泡和直徑≤4mm的小竇狀卵泡中表達最高，大竇狀卵泡(直徑4～8mm)中表達逐漸下降，而PCOS患者特征之一是卵巢中有大量小竇狀卵泡，分析PCOS患者血清中AMH水平明顯高于排卵正常婦女，采用降低 PCOS患者血清中AMH水平的方法有可能恢復PCOS患者的正常排卵;ART治療后血清AMH的水平也有可能提示竇狀卵泡發(fā)育成熟情況，從而預測PCOS妊娠結(jié)局，為個體化治療提供依據(jù)。上述觀點還有待進一步研究證實。此外，進一步研究PCOS患者血清AMH水平變化與ART治療結(jié)局的關系也是很有必要的，具有很重要的臨床價值。

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