熱休克蛋白70對(duì)細(xì)胞凋亡調(diào)控的研究進(jìn)展分析

馬廣鵬

(科技部中國(guó)農(nóng)村技術(shù)開發(fā)中心，北京100045)

細(xì)胞凋亡是與機(jī)體組織自我穩(wěn)定機(jī)制有關(guān)的主動(dòng)的程序性死亡，是細(xì)胞在一定生理和病理?xiàng)l件下遵循自身程序的生理性死亡。熱休克蛋白(Heat shock protein,HSP)是廣泛存在于原核和真核細(xì)胞中的一組結(jié)構(gòu)上高度保守的多肽，HSP 70家族因具有分子伴侶、細(xì)胞保護(hù)、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化以及參與免疫應(yīng)答等多種重要生理功能而成為研究熱點(diǎn)。

HSP是一組在結(jié)構(gòu)上高度保守的多肽，廣泛存在于自然界原核、真核細(xì)胞中。根據(jù)HSP的相對(duì)分子質(zhì)量，主要的HSP被分成6個(gè)家族：大分子量HSP家族、HSP90家族、HSP70家族、HSP60家族、小分子量HSP家族和泛素[1]。其中HSP70家族是最保守、最重要的一族，在大多數(shù)生物中含量最多，由于在應(yīng)激反應(yīng)中的敏感性，以及在臨床實(shí)踐中的各種作用而成為研究的熱點(diǎn)[2]。HSP70家族成員眾多，它們?cè)谶M(jìn)化上高度保守，種屬間同源性高，并且在正常細(xì)胞內(nèi)和應(yīng)激狀態(tài)下均有表達(dá)。當(dāng)進(jìn)入應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體通過(guò)對(duì)HSP70 mRNA的優(yōu)先翻譯和增強(qiáng)其穩(wěn)定性等調(diào)控機(jī)制來(lái)以適應(yīng)變化的需要。HSP70家族具有多種重要的功能，業(yè)已證明其在充當(dāng)分子伴侶、細(xì)胞保護(hù)、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化以及在免疫應(yīng)答中都發(fā)揮著重要作用[3-7]。

細(xì)胞凋亡是與機(jī)體組織自穩(wěn)機(jī)制有關(guān)的主動(dòng)性死亡，是細(xì)胞在一定生理和病理?xiàng)l件下，遵循自身程序的生理性死亡。細(xì)胞凋亡作為一種主動(dòng)死亡形式，見(jiàn)于許多正常的生理過(guò)程。其最突出的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是細(xì)胞的死亡起始于細(xì)胞核的改變，主要表現(xiàn)為核固縮，DNA非隨機(jī)降解成小片段，胞質(zhì)濃縮，胞膜皺折或“出芽”，后期裂解成數(shù)個(gè)大小不等的凋亡小體(apoptotic body)。細(xì)胞凋亡涉及了許多生理和病理過(guò)程，且往往是細(xì)胞活動(dòng)短暫過(guò)程的最終結(jié)果。細(xì)胞凋亡是一個(gè)高度精確調(diào)節(jié)的過(guò)程，它首先對(duì)初始的刺激產(chǎn)生響應(yīng)，爾后在一些激酶和調(diào)節(jié)因子的作用下發(fā)生一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞凋亡過(guò)程大體可以分為三個(gè)階段：(1)起始階段(或信號(hào)感應(yīng)階段)，包括細(xì)胞表面死亡受體的激活，主要是腫瘤壞死因子(TNF)家族成員 ；(2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)階段(或準(zhǔn)備階段)，包括caspases感應(yīng)器和特定激酶/磷酸酶的活化；(3)執(zhí)行階段(或死亡階段)，主要是caspases效應(yīng)器的活化[8]。

自1972年Kerr等首次提出這一概念以來(lái)，對(duì)細(xì)胞凋亡的研究越來(lái)越受到人們的重視，逐漸深入到病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等各個(gè)學(xué)科。從20世紀(jì)80年代末期開始成為腫瘤學(xué)、病理學(xué)研究的熱點(diǎn)，人們對(duì)細(xì)胞凋亡的認(rèn)識(shí)逐漸深入，對(duì)細(xì)胞凋亡發(fā)生的復(fù)雜分子調(diào)控機(jī)制了解得越來(lái)越透徹。細(xì)胞凋亡的調(diào)控包括以下幾個(gè)方面：(1)細(xì)胞凋亡相關(guān)因素，即誘導(dǎo)因素和抑制因素。細(xì)胞凋亡是一個(gè)程序化的過(guò)程，正常情況下這一程序不“隨意”啟動(dòng)，只有當(dāng)細(xì)胞受到來(lái)自細(xì)胞內(nèi)外的凋亡誘導(dǎo)因素作用時(shí)，它才啟動(dòng)，使細(xì)胞一步步走向死亡；另外，一些細(xì)胞因子(IL-2、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等)具有抑制凋亡的作用[9]。(2)細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)。細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是連接凋亡誘導(dǎo)因素與抑制因素的中間環(huán)節(jié)。該系統(tǒng)具有多樣性、偶聯(lián)性、同一性和多途徑性。(3)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因。在細(xì)胞中存在著促進(jìn)和抑制凋亡的兩類基因，正常情況下這兩類基因處于協(xié)調(diào)的對(duì)立統(tǒng)一狀態(tài)，以確保細(xì)胞生死有序。目前，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因多達(dá)數(shù)十種，分為抑制凋亡基因如Bcl-2[10]、EIB、IAP，促進(jìn)凋亡基因如Fas、Bax[11]、P53等，雙向調(diào)控基因如 c-myc、Bcl-x 等[12]。

HSP70的功能是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其參與細(xì)胞凋亡調(diào)控的作用在認(rèn)識(shí)、診斷和治療與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的疾病具有重要的意義。本文結(jié)合近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)HSP70的研究概況，將HSP70對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控以及HSP70參與細(xì)胞凋亡調(diào)控的機(jī)制進(jìn)行了綜述。

1 HSP70 與細(xì)胞凋亡的關(guān)系

HSP與細(xì)胞凋亡的相關(guān)性研究的逐步深入，目前已經(jīng)確認(rèn)HSP家族中HSP60、HSP70、sHSP與細(xì)胞凋亡最為密切。研究表明HSP家族對(duì)細(xì)胞凋亡有雙向調(diào)控作用，可以對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的多個(gè)水平調(diào)控，起促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡的作用[13]。HSP70主要表現(xiàn)為抗細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)熱休克、氧化應(yīng)激、電離射線、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等引起的細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。HSP70對(duì)應(yīng)激細(xì)胞的保護(hù)作用可以歸因?yàn)樽柚故軗p蛋白質(zhì)的凝集，加速受損蛋白質(zhì)的再折疊[14]；但有些應(yīng)激并不直接引起細(xì)胞蛋白的損傷，HSP70對(duì)這種情況下的保護(hù)作用就難以用蛋白修復(fù)功能來(lái)解釋。有研究表明，熱處理和轉(zhuǎn)染HSP70基因誘導(dǎo)的HSP70高表達(dá)與細(xì)胞對(duì)有毒物質(zhì)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抗性相關(guān)，HSP70的高表達(dá)可以對(duì)熱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起到抑制作用。Hirata等[15]在胃上皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)HSP70，可抑制吲哚美辛誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。張新龍[16]等使用HSP70單抗結(jié)合細(xì)胞內(nèi)已存在的HSP70，阻斷了其抗凋亡的作用，使胰腺癌細(xì)胞的增殖被抑制并且發(fā)生凋亡，為胰腺癌的生物治療提供一種新的思路。Park SR等[17]通過(guò)用綠膿桿菌外毒素A體外殺死口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞證明綠膿桿菌外毒素A是通過(guò)抑制HSP70的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)降低口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)化療的抗性，為臨床治療口腔鱗狀細(xì)胞癌提供了很好的依據(jù)。Yang X[18]將HSP70反義核苷酸(ASODN)轉(zhuǎn)染到肝癌細(xì)胞(SMMC-7721 cells)中，結(jié)果顯示ASODN明顯降低HSP70蛋白的表達(dá)量，進(jìn)而加快了細(xì)胞的凋亡，抑制了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，為肝癌的臨床治療提供了啟示。在癌癥的治療中，增加HSP70蛋白的表達(dá)可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的抗性，降低HSP70蛋白的表達(dá)可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)自然殺傷細(xì)胞的殺細(xì)胞作用的敏感性。Bae JH[19]等通過(guò)用槲皮素(具有抑制HSP轉(zhuǎn)錄和翻譯的特點(diǎn))降低HSP70蛋白的表達(dá)量，證明癌細(xì)胞對(duì)自然殺傷細(xì)胞的殺傷作用的敏感性提高是因?yàn)镠SP70蛋白的表達(dá)量降低抑制了NFkabarB和磷脂酰激酶3通路，從而誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞2D群配體的表達(dá)，加強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的作用，從而為自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥細(xì)胞免疫治療提供了一個(gè)很好的對(duì)策。

2 HSP70 參與細(xì)胞凋亡調(diào)控的機(jī)制

2.1 通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPK)信號(hào)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路主要包括ERK信號(hào)通路、JNK信號(hào)通路以及p38信號(hào)通路，三條通路分別依靠ERK、JNK與p38三種蛋白激酶發(fā)揮其生理功能。三種激酶在結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)特性上有類似之處，但是它們對(duì)外界刺激反應(yīng)的差異性及底物的特異性決定它們?cè)诩?xì)胞中執(zhí)行不同的生理功能，ERK通路主要促細(xì)胞存活，而JNK與p38通路促進(jìn)細(xì)胞死亡。Goel G[20]等在對(duì)HSP70在缺氧損傷中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡以及ERK通路的作用中發(fā)現(xiàn)，HSP70是用過(guò)激活ERK1/2信號(hào)通路從增加抗凋亡蛋白水平以及減少凋亡前體的量來(lái)抑制缺氧條件下的細(xì)胞凋亡。Li H等[21]在HSP70抵抗紫外誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡研究中發(fā)現(xiàn)，敲低HSP70的表達(dá)可激活JNK信號(hào)通路以及BAX，HSP70的過(guò)表達(dá)則抑制了JNK信號(hào)通路和BAX的活化。證明HSP70是通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路活化，從而抑制BAX的活化，進(jìn)而抑制細(xì)胞的凋亡。Gao Y[22]等在腫瘤壞死因子-α引起的細(xì)胞凋亡研究中發(fā)現(xiàn)，HSP70與CHIP(與HSP70相互作用的羧基端蛋白，HSP70的伴侶分子)聯(lián)合可以降解細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ASK)，而ASK是一種絲裂原活化蛋白激酶的激酶，它的活化可以激活JNK信號(hào)通路和p38信號(hào)通路，因此HSP70通過(guò)與伴侶分子結(jié)合降解ASK，從而抑制JNK信號(hào)通路和p38信號(hào)通路的活化，進(jìn)而達(dá)到抗細(xì)胞凋亡的作用。

2.2 抑制caspase3和caspase9的活性及其前體的加工caspases是一類半胱氨酸蛋白酶，在促凋亡信號(hào)的作用下被激活，作用于肽鏈的天冬-丙-甘鍵，在天冬氨酸殘基之后將底物裂解，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Caspases家族有12個(gè)成員，caspase-3、9為效應(yīng)caspases，是細(xì)胞凋亡的直接效應(yīng)者。阿耳茨海默(氏)病是由于B淀粉狀蛋白(A-beta)在腦細(xì)胞中反常聚集從而導(dǎo)致caspase3和caspase9的活化，從而引起腦細(xì)胞的凋亡所引起的，Di Carlo M[23]等在研究阿耳茨海默(氏)病中發(fā)現(xiàn)，胰島素可以顯著地減輕A-beta所引起的腦細(xì)胞的損傷，而胰島素進(jìn)入機(jī)體后可以使HSP70過(guò)量表達(dá)，證明HSP70抑制細(xì)胞凋亡是通過(guò)抑制caspase3和caspase9的活化從而抑制細(xì)胞凋亡的效應(yīng)器caspase活化而發(fā)揮作用的。

2.3 調(diào)控細(xì)胞凋亡基因的表達(dá) Yuan ZQ[24]等在HSP70保護(hù)腸上皮細(xì)胞免受缺氧環(huán)境引起的細(xì)胞凋亡損傷的機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)，HSP70的過(guò)表達(dá)伴隨著細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞凋亡基因Bcl-2的表達(dá)量增加，揭示HSP70是通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞凋亡基因Bcl-2的表達(dá)量來(lái)抑制缺氧環(huán)境所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用。Jiang B等[25]在研究HSP70對(duì)氧化應(yīng)激引起小鼠肌原細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用中發(fā)現(xiàn)，HSP70抑制細(xì)胞凋亡作用與細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞凋亡基因Bcl-2有很大的關(guān)系，是由于在氧化應(yīng)激條件下HSP70增加了Bcl-2在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性。

2.4 調(diào)控線粒體通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑 在細(xì)胞凋亡的過(guò)程中，經(jīng)線粒體通路介導(dǎo)的凋亡信號(hào)重要的特征是凋亡小體的形成。研究顯示，HSP70能抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C，或者抑制細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子l(apop-tosis P rotease aetivaing facto-1，Apaf-1)結(jié)合，從而抑制caspase途徑的變化達(dá)到對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控。Yuan ZQ[24]等在HSP70保護(hù)腸上皮細(xì)胞免受缺氧環(huán)境引起的細(xì)胞凋亡損傷的機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)，HSP70的過(guò)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡的線粒體通路，抑制線粒體通路是通過(guò)阻止細(xì)胞色素C從線粒體中釋放實(shí)現(xiàn)的，最終達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)細(xì)胞的作用。Hwang IY[26]等在弓形蟲感染的細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，HSP70通過(guò)與Apaf-1結(jié)合從而抑制Apaf-1與細(xì)胞色素C的結(jié)合，進(jìn)而抑制caspase途徑的變化破壞線粒體通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2.5 調(diào)控死亡受體通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑 Fas和TNF受體是死亡受體家族的最典型代表，大量研究證實(shí)，HSP能調(diào)節(jié)Fas、TNFR和TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。Zhao Y等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，HSP70可通過(guò)抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來(lái)調(diào)控心肌炎導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡。Dai S[28]等發(fā)現(xiàn)。在人的結(jié)腸癌細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)的HSP70通過(guò)與TNFR偶聯(lián)因子2相互作用抑制TNF-α介導(dǎo)的NF-B信號(hào)通路的活化，促進(jìn)了JNK通路，從而達(dá)到調(diào)控在結(jié)腸癌細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2.6 調(diào)節(jié)NF B通路 NF B是細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子，由Rel亞基和p52或p50亞基組成異二聚體復(fù)合物，NF B的激活可以抑制細(xì)胞凋亡。Mitsuhashi M等[29]研究表明，HSP70可以調(diào)控NF B受體的mRNA表達(dá)量來(lái)調(diào)控NF B受體的活性，從而調(diào)控NF B通路活化。

3 小結(jié)

HSP70與細(xì)胞凋亡的關(guān)系主要是抗細(xì)胞凋亡，是其細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制之一，HSP70參與細(xì)胞凋亡的機(jī)制很復(fù)雜，雖然有很多相關(guān)研究報(bào)道，但其調(diào)控細(xì)胞凋亡的機(jī)制還遠(yuǎn)未弄清。深入研究HSP70與細(xì)胞凋亡的關(guān)系具有重要的臨床意義，可為與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制、診斷和治療提供眾多啟示，特別是在治療方面具有重大的意義，值得重點(diǎn)研究。

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