阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

趙麗波 付宏娟 張健莉 (黑龍江省醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150036)

阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

趙麗波 付宏娟 張健莉 (黑龍江省醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150036)

阿爾茨海默病;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一種持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。1906年I1月3日，在德國(guó)Tfibingen的一次會(huì)議上，巴伐利亞精神病學(xué)家Alois Alzheimer首次描述了隨后以其名字命名的一種神經(jīng)退行性綜合癥的病理特征，即AD，亦稱(chēng)老年癡呆〔1〕。本病早期癥狀為健忘，通常表現(xiàn)為逐漸增加的短期記憶缺失，而長(zhǎng)期記憶則相對(duì)不受病情的影響。隨著病情的加重，病人的語(yǔ)言能力，空間辨別能力，認(rèn)知能力會(huì)逐步衰退。癥狀表現(xiàn)為逐漸嚴(yán)重的認(rèn)知障礙(記憶障礙、認(rèn)知障害、學(xué)習(xí)障礙、注意障礙、空間認(rèn)知機(jī)能、問(wèn)題解決能力的障礙)，逐漸不能適應(yīng)社會(huì)。病理改變主要累及前腦、基底、海馬和大腦皮質(zhì)，以神經(jīng)元喪失(Neuronal Loss)、細(xì)胞外淀粉樣肽(Aβ)沉積(extrace-llular amyloid protein deposition)、老年斑(senile plaque，SP)或神經(jīng)炎斑(neuritic plaque，NP)、神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)、淀粉樣血管病(amyloid angiopathy)為特征〔2〕。根據(jù)世界精神醫(yī)學(xué)會(huì)相關(guān)資料，目前全球罹患AD者已達(dá)18 000 000人。AD已經(jīng)成為了嚴(yán)重影響人類(lèi)和諧社會(huì)發(fā)展和進(jìn)步的主要障礙之一〔3〕。

1 Aβ與AD

AD患者老年斑的核心成分Aβ是淀粉樣前體蛋白(APP)的一個(gè)肽段，由APP水解產(chǎn)生的。Aβ在正常情況下產(chǎn)生和降解保持平衡〔4〕。Aβ 是 APP 的正常代謝產(chǎn)物之一〔5～7〕，APP 是一種最多含770個(gè)殘基的跨膜糖蛋白，已知在體內(nèi)主要有兩條代謝途徑:(1)非淀粉質(zhì)源途徑(non-amyloidogenic pathway)，由α分泌酶剪切687位后的肽鍵，生成α-APPs和C83片段，后者由γ分泌酶在7ll/7l3位后剪切肽鍵，生成P3肽;(2)淀粉質(zhì)源途徑(amyloidogenic pathway)，由β分泌酶剪切671位后的肽鍵，生成β-APPs和C99片斷，后者由γ分泌酶在7I1/713位后剪切肽鍵，生成Aβ1-40/Aβ1-42肽．Aβ1-40是主要的 Aβ 物種，占培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞所分泌Aβ的90% ～95%〔8〕，然而Aβ1-42更易發(fā)生淀粉樣變性〔9〕，是老年斑中 Aβ的主要形式〔10〕。人們提出了SP形成的“成核/籽晶”假說(shuō)(nuc1eation/seeding hypothesis)，即由Aβ1-42形成了腦斑的初始“晶核”，隨后可溶性Aβ1-40等沉積其上〔11〕。Aβ從可溶狀態(tài)到不溶狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)〔12〕，這一過(guò)程涉及許多因素，主要與分子的疏水性、電荷數(shù)等特點(diǎn)有關(guān)，也受pH值、溫度、金屬離子等因素影響。Aβ的分子構(gòu)型、狀態(tài)與Aβ神經(jīng)毒性關(guān)系密切，β片層結(jié)構(gòu)可促進(jìn)Aβ聚集成不溶性纖維，形成極難溶的沉淀，并由此生成SP，導(dǎo)致AD發(fā)生。

經(jīng)多年研究后發(fā)現(xiàn)β2-腎上腺素受體被激活后，能夠促進(jìn)γ-分泌酶從細(xì)胞膜表面向細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)γ-分泌酶的活性，進(jìn)而增加產(chǎn)生Aβ，導(dǎo)致AD。β-腎上腺素受體是細(xì)胞膜上一種非常重要的蛋白質(zhì)，承擔(dān)著為細(xì)胞接受和傳遞信號(hào)的任務(wù)。日常生活和工作中，焦慮、緊張、抑郁等不良情緒會(huì)引起人體的應(yīng)急反應(yīng)，激活β2-腎上腺素受體，增加產(chǎn)生Aβ。這一研究也解釋了為什么長(zhǎng)期的應(yīng)激反應(yīng)有可能增加人們患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。

瑞典哥德堡大學(xué)健康科學(xué)研究院科學(xué)家近日發(fā)現(xiàn)，人體脊髓液中存在一種未知物質(zhì)Abeta16Aβ。該蛋白作為一種新的生物標(biāo)志，可用于診斷AD(早老勝癡呆癥)。在SP中，Aβ42蛋白含量尤其多。瑞典哥德堡大學(xué)健康科學(xué)研究院的生物化學(xué)家埃里克波提琉斯在研究中發(fā)現(xiàn)，這些用于減少Aβ42蛋白的藥物會(huì)增加Abeta16蛋白的水平。Abeta16蛋白和Abeta42蛋白具有相同的前體分子，但酶催化過(guò)程不同，Abeta16蛋白無(wú)害。研究表明，AD患者脊髓液中Abeta16蛋白的含量較健康人高出許多。而依靠目前的技術(shù)，可對(duì)各類(lèi)型的Aβ進(jìn)行精確分析，以診斷AD，準(zhǔn)確性極高。

2 NFT的形成

NFT主要與tau蛋白發(fā)生異常高度磷酸化有關(guān)，在病理情況下，某些蛋白激酶活性增強(qiáng)或者某種磷酸酶活性減弱，使AD患者tau蛋白發(fā)生異常高度磷酸化，自發(fā)凝聚成雙股螺旋絲(paired helical filaments，PHFs)，導(dǎo)致NFTs形成，同時(shí)微管的扭曲變性使其不能正常輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元末端的樹(shù)突和軸突發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良性萎縮。

3 AD與遺傳

目前已發(fā)現(xiàn)有三種不同體染色體顯性基因與少數(shù)家族性、早發(fā)性AD有關(guān)。這三種分別是:Presenilin 1，Presenilin 2，Amyloid Precursor Protein。晚發(fā)性AD(LOAD)只找到一個(gè)易感性基因:the epsilon 4 allele of the APOE gene。發(fā)病的年紀(jì)有50% 的遺傳性。早發(fā)性AD患者往往有陽(yáng)性家族史并表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，可能是由于APP、早老素-1(PS-1)、Ps-2基因的突變所致。載脂蛋白Ee4(apo-lipoprotein Ee 4，ApoEa 4)基因是LOAD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但受種族、地域、年齡等因素的影響而各地表現(xiàn)不一。一般認(rèn)為AD是多基因遺傳病，具有遺傳異質(zhì)性。在已發(fā)現(xiàn)的4個(gè)AD基因中，APP，PS-1，PS-2的變異都導(dǎo)致 Aβ 生成增多〔13，14〕，ApoE4 則影響 Aβ 的沉積．Weidemann等〔15〕報(bào)道，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)PS1與APP以非共價(jià)鍵形式相互作用，PS-2的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致APP分泌片段減少，說(shuō)明PS-2對(duì)APP的運(yùn)輸及蛋白質(zhì)水解有作用。絕大多數(shù)的PS-1和PS-2存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，還有一部分存在于高爾基體內(nèi)，APP主要集中在高爾基體內(nèi)，這使PS與APP可能相互作用，并使PS在細(xì)胞器內(nèi)調(diào)節(jié)APP的加工過(guò)程．某些PS本身即是γ-分泌酶活性的必要組成成分，而作為AD的風(fēng)險(xiǎn)基因之一，ApoE4誘導(dǎo)Aβ過(guò)量積聚，而且這種Aβ的聚集作用早于AD臨床癥狀的發(fā)生。

3.1 AOPE與氧化應(yīng)激 愈來(lái)愈多的尸檢證據(jù)表明氧化應(yīng)激參與了AD的病理變化．ApoE4沒(méi)有抗脂質(zhì)過(guò)氧化毒性作用是由于分子結(jié)構(gòu)中112、158位缺乏胱氨酸亞基．另一觀點(diǎn)認(rèn)為ApoE是一種對(duì)自由基毒性敏感的分子，3種表型的敏感程度為E4＞E3＞E2。上述兩種觀點(diǎn)雖不盡相同，但都試圖從氧化應(yīng)激角度解釋ApoE4增加AD風(fēng)險(xiǎn)的原因。

3.2 AopE與乙酰膽堿(Ach)系統(tǒng) Ach是參與學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵神經(jīng)介質(zhì)ApoE與膽堿能系統(tǒng)功能障礙關(guān)系密切，膽堿是Ach的前體，合成膽堿需要膜磷脂為原料。ApoE4攜帶者由于皮層中ApoE含量少。導(dǎo)致膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，Ach合成減少。另有報(bào)道，攜帶ApoE4的AD患者海馬和皮層的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性降低，且對(duì)膽堿酯酶抑制劑他克林(tacrine)的反應(yīng)差〔16〕。

4 AD與其他

AD與鐵，AD患者腦組織多種鐵代謝相關(guān)蛋白的異常將導(dǎo)致腦組織鐵沉積，進(jìn)而促進(jìn)自由基生成，加重腦組織氧化應(yīng)激損傷，，提示腦組織鐵含量增高在AD發(fā)病中起重要作用〔17〕。

AD與鈣，AD病人的死亡是由于腦細(xì)胞中鈣含量的急劇升高而導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡。過(guò)高的鈣水平會(huì)使Calpain激活而引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)區(qū)的破壞，促進(jìn)Tau蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供了最后的共同通路〔18〕。AD與鉛中毒學(xué)說(shuō)，AD的某些腦區(qū)的鋁濃度可達(dá)正常腦的10～30倍，SP核心中有鋁沉積。鋁與核內(nèi)的染色體結(jié)合后影響到基因的表達(dá)，還參與SP及NFT的形成。

AD的發(fā)病還與組織蛋白酶D(cathepsin D)基因、ApoE受體蛋白基因、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白、Tau蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)肽酶(ACE)等有關(guān)〔19〕。

5 展望

AD的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，涉及多條分子信號(hào)通路，包括Aβ、Tau蛋白及突觸異常等;各機(jī)制之間相互聯(lián)系，共同促使神經(jīng)元變性。近年來(lái)一些發(fā)達(dá)國(guó)家投入了巨大的人力財(cái)力，對(duì)AD進(jìn)行臨床及基礎(chǔ)研究，取得了一些進(jìn)展。AD分子機(jī)制研究和基于機(jī)理的治療策略設(shè)計(jì)正在循序漸進(jìn)地進(jìn)行。通過(guò)全人類(lèi)的不懈努力，在不久的將來(lái)將從根本上預(yù)防和治療AD的發(fā)生，為患者帶來(lái)曙光。

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R749

A

1005-9202(2011)24-4997-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.24.134

張健莉(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事老年神經(jīng)內(nèi)科疾病研究。

趙麗波(1957-)，女，主任醫(yī)師，主要從事老年神經(jīng)內(nèi)科疾病研究。

〔2011-08-09收稿 2011-11-01修回〕

(編輯 袁左鳴)