2型糖尿病與良性前列腺增生癥相關(guān)性研究進(jìn)展

孟憲琴 屈曉冰 劉 穎 劉 偉 (解放軍第63醫(yī)院老年病科，湖南 長(zhǎng)沙 40003)

2型糖尿病與良性前列腺增生癥相關(guān)性研究進(jìn)展

孟憲琴 屈曉冰1劉 穎1劉 偉 (解放軍第163醫(yī)院老年病科，湖南 長(zhǎng)沙 410003)

2型糖尿病;良性前列腺增生癥

良性前列腺增生(BPH)特征性表現(xiàn)為前列腺基質(zhì)及腺上皮細(xì)胞的增生。BPH的自然發(fā)展史要經(jīng)歷三個(gè)階段:第一階段為鏡下期，即只有鏡下前列腺基質(zhì)和(或)腺體的增生而無(wú)前列腺增大(Enlarged Prostate Gland，EPG);第二階段為解剖期，即鏡下前列腺基質(zhì)和(或)腺體的增生發(fā)展到了EPG;第三階段為臨床期，即EPG造成了膀胱出口梗阻(BOO)并逐漸繼發(fā)膀胱解剖和生理功能的改變，隨之產(chǎn)生嚴(yán)重的下尿路癥狀(LUTS)并影響患者的生活質(zhì)量。BPH發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。其中高齡和睪丸雄激素為兩種明確的危險(xiǎn)因素。此外，高血壓、冠心病、糖尿病、種族、飲食、吸煙、性生活、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、文化程度等許多因素可能均與BPH的發(fā)生有關(guān)〔1〕。2型糖尿病主要病理生理改變?yōu)閺囊砸葝u素抵抗(IR)為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴IR〔2〕，IR是指機(jī)體在一定量的胰島素水平作用下，葡萄糖攝取和處理能力降低，肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞不能利用糖，以及肝細(xì)胞不能有效地抑制糖原分解和糖異生，而向血中釋放過(guò)多葡萄糖，致使血糖濃度增高。

1 空腹血糖增高及2型糖尿病與BPH

已有研究表明前列腺體積增長(zhǎng)較快的BPH患者具有高的2型糖尿病發(fā)病率及空腹胰島素(FINS)水平〔3〕。Parsons等〔4〕研究了422例BPH患者，發(fā)現(xiàn)空腹血糖＞6.1 mmol/L者比≤6.1 mmol/L者前列腺大(OR 2.98)。之后，Parsons等還研究了空腹血糖濃度、糖尿病及前列腺增生的關(guān)系，結(jié)果表明前列腺體積和糖尿病有正相關(guān)關(guān)系?？崭寡菨舛仍礁撸傲邢僭龃笤矫黠@。因此認(rèn)為空腹血糖升高和2型糖尿病是BPH的危險(xiǎn)因素。他們的研究表明，空腹血糖升高和2型糖尿病男性前列腺體積增大的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常人群的3倍和2倍。另外，空腹血糖升高對(duì)于周圍神經(jīng)的損害常導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生糖尿病膀胱病變，表現(xiàn)為膀胱容量增加，逼尿肌收縮功能障礙從而出現(xiàn)排尿癥狀。

2 高胰島素血癥與BPH

胰島素是一種促生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，并可加速脂蛋白及載脂蛋白代謝紊亂〔5〕。體外實(shí)驗(yàn)證明前列腺的生長(zhǎng)需要胰島素，并在前列腺的上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了胰島素樣受體，胰島素可以通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制直接介導(dǎo)前列腺細(xì)胞的促有絲分裂的作用。高胰島素血癥時(shí)，其作用于血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞的促有絲分裂作用被認(rèn)為是其導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一〔6〕。動(dòng)脈硬化可引起前列腺組織供血血管損害，加重前列腺組織缺血，促進(jìn)BPH發(fā)生發(fā)展。Hamiviasten于2001年提出高胰島素血癥是BPH發(fā)展的危險(xiǎn)因素〔7〕。Dahle等〔8〕也認(rèn)為血漿胰島素的增高與BPH的發(fā)生有關(guān)。Ozden等〔9〕的研究顯示前列腺總體積及移行帶體積年增長(zhǎng)率均與血清胰島素水平呈顯著正相關(guān)，提示高胰島素血癥是BPH發(fā)病的全身性致病因素。上述文獻(xiàn)表明，高胰島素血癥通過(guò)其營(yíng)養(yǎng)作用促使前列腺體積的增大導(dǎo)致尿流梗阻，又可通過(guò)其對(duì)交感神經(jīng)的刺激作用影響尿流動(dòng)力學(xué)因素而加重尿流梗阻。因此認(rèn)為，高胰島素血癥與BPH的LUTS關(guān)系密切。

Nandeesha等〔10〕與 Burke等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)胰島素是通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性、性激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)軸對(duì)BPH的發(fā)生起作用。高胰島素血癥通過(guò)對(duì)交感神經(jīng)興奮作用增加交感神經(jīng)的活性并增加血漿兒茶酚胺的濃度。兒茶酚胺通過(guò)緩慢地降低凋亡過(guò)程而對(duì)前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)起營(yíng)養(yǎng)作用，并導(dǎo)致BPH的發(fā)展。胰島素也可以通過(guò)其對(duì)性激素的作用促進(jìn)代謝過(guò)程中基因的轉(zhuǎn)錄引起B(yǎng)PH。胰島素還可以通過(guò)IGF軸而引起B(yǎng)PH。IGF可劃分為IGF-1和IGF-2，IGF-1是一種具有細(xì)胞分化和增殖功能，并具有胰島素樣作用的多肽，受生長(zhǎng)激素、胰島素和血糖、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、性激素等因素的調(diào)節(jié)，主要由生長(zhǎng)激素刺激產(chǎn)生〔12〕。生長(zhǎng)激素是IGF-1和IGF結(jié)合蛋白3的主要調(diào)控劑，而胰島素也能調(diào)節(jié)IGF-1的活性。IGF可能協(xié)同二氫睪酮、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子共同促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞的增殖，從而在前列腺生長(zhǎng)和功能的調(diào)節(jié)方面起重要作用。已有研究表明，循環(huán)中的IGF-1與前列腺增生相關(guān)，提示IGF-1的生物活性可能增加患BPH的風(fēng)險(xiǎn)〔13〕。肢端肥大癥患者往往具有高水平的IGF-1和較高的BPH發(fā)病率。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，IGF-1水平與PSA水平正相關(guān)，在60歲以上男性血清IGF-1水平每增高 0.25% ，PSA 相應(yīng)增加 7.3 ng/m l〔14〕。

3 IR與BPH

胰腺是IR時(shí)受累的主要器官。為了代償對(duì)胰島素需求增加，胰島素分泌也相應(yīng)增加。在這種應(yīng)激狀態(tài)下，存在糖尿病遺傳易感因素的個(gè)體胰腺β細(xì)胞的凋亡速度就會(huì)加快，非常容易出現(xiàn)高血糖，發(fā)展為臨床糖尿病。IR同時(shí)啟動(dòng)了胰島細(xì)胞上的一系列炎癥反應(yīng)。高糖毒性和脂毒性都對(duì)β細(xì)胞造成明顯的損害。胰島中胰淀素沉積增多，進(jìn)一步促進(jìn)β細(xì)胞凋亡。

IR會(huì)啟動(dòng)一系列炎癥反應(yīng)，IR個(gè)體中炎癥因子標(biāo)記物，如C反應(yīng)蛋白和細(xì)胞因子白介素6(IL-6)水平會(huì)明顯升高;IR還通過(guò)對(duì)內(nèi)皮功能的損害，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。IR個(gè)體的內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為黏附因子增多、平滑肌細(xì)胞增生以及血管擴(kuò)張功能下降。這一系列改變是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要因素。臨床和流行病學(xué)研究都證實(shí)了IR和冠心病之間關(guān)系密切。在2004年的中國(guó)高血壓防治指南中已明確地把IR列入心血管疾病的危險(xiǎn)因素。Weisman〔15〕對(duì)702名65～80歲的老年人調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，無(wú)BPH的冠心病患者為9%，而BPH合并冠心病患者達(dá)到了29%(P＜0.03)，從而提出了沒(méi)有BPH就沒(méi)有冠心病的觀點(diǎn)。

IR同時(shí)還可以使肝臟脂酶活性增加，HDL-C分解代謝加強(qiáng)，HDL-C濃度下降，多項(xiàng)研究證實(shí)，BPH患者的HDL-C水平較之正常對(duì)照組明顯降低，前列腺體積與HDL-C負(fù)相關(guān)〔6，10〕。與單純BPH患者相比，合并高脂血癥的患者前列腺體積明顯增大，HDL-C的降低與前列腺體積、PSA的升高密切相關(guān)(P＜0.05)〔16〕。研究發(fā)現(xiàn)，減輕/增加體重可增強(qiáng)/降低胰島素敏感性，肥胖和IR呈因果關(guān)系。脂肪組織的大量積聚誘發(fā)了系統(tǒng)的IR，包括內(nèi)分泌失調(diào)、炎癥等。Dahle〔7〕通過(guò)對(duì)200例BPH組與302例正常對(duì)照組的腰圍與臀圍比值進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，BPH的發(fā)生與該比值有關(guān)，從而認(rèn)為腹部肥胖可能是BPH發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重肥胖者更容易發(fā)生前列腺增生，其發(fā)病率是正常體重者的3.5倍。

目前認(rèn)為，IR與高血壓有關(guān)，IR使細(xì)胞膜鈉鉀泵、鈣泵活性降低，血管壁緊張性增加，對(duì)血管收縮物質(zhì)反應(yīng)性增加從而導(dǎo)致血壓升高。高血壓與BPH發(fā)病率均隨年齡增加而增加〔17〕，研究證實(shí)〔18〕，長(zhǎng)期的高血壓狀態(tài)可促進(jìn)前列腺組織的血管新生，因此能促進(jìn)前列腺體積增大。在BPH并發(fā)高血壓的患者中，前列腺間質(zhì)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與微血管密度(MVD)呈顯著正相關(guān)，說(shuō)明高血壓可促進(jìn)VEGF在前列腺組織中的表達(dá)，同時(shí)VEGF對(duì)前列腺組織中的血管新生具有調(diào)控作用。

4 血管危險(xiǎn)因素與BPH

已明確的血管損害高危因素包括年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙。血管損害引起下尿路血流改變誘導(dǎo)BPH的發(fā)生發(fā)展，其可能機(jī)制包括:①前列腺間質(zhì)細(xì)胞缺血缺氧，誘導(dǎo)前列腺間質(zhì)增生，刺激間質(zhì)細(xì)胞分泌多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子導(dǎo)致前列腺肥大〔19〕。②膀胱缺血后早期表現(xiàn)為膀胱壁內(nèi)神經(jīng)元敏感性增高引起逼尿肌敏感性增高，間質(zhì)增生纖維化引起膀胱順應(yīng)性下降，即LUTS〔20〕。沈文等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)各種血管損害高危因素均為與BPH病變程度顯著相關(guān)兩獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，其中糖尿病是與BPH病變程度最顯著相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血管損害與BPH之間存在密切關(guān)系，進(jìn)一步支持了局部血管損害可能是BPH 病因這一假說(shuō)〔22〕。

綜上所述，2型糖尿病可通過(guò)高空腹血糖、高血清胰島素、IR及作為血管損傷因素等多方面影響B(tài)PH的病程。其中IR與冠心病、肥胖、高血脂、高血壓等因素有著密切的相關(guān)性，而這些因素被證明或部分證明與BPH發(fā)病密切相關(guān)，間接地說(shuō)明2型糖尿病是BPH發(fā)病的危險(xiǎn)因素?？刂蒲?，改善IR也可能成為防治BPH的一個(gè)重要的手段。

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R587.1

A

1005-9202(2011)12-2362-03

中央保健委員會(huì)基金(B2009A058);湖南省科教廳資助項(xiàng)目(2009FJ3076);長(zhǎng)沙市科技項(xiàng)目計(jì)劃(K0902169-31)

1 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科

屈曉冰(1956-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事老年心血管疾病研究。

孟憲琴(1971-)，女，碩士，主要從事老年病研究。

〔2010-10-27收稿 2011-02-17修回〕

(編輯 曲 萌/張 慧)