藥物新靶點脂肪細(xì)胞因子Apelin的研究概況

藍(lán)曉紅，周永剛，繆朝玉（.解放軍第8醫(yī)院藥劑科，南京市 000；.第二軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室，上海市 00433）

1993年，O’Dowd等[1]在人類基因組中首次識別出孤兒G蛋白偶聯(lián)受體APJ（血管緊張素受體樣受體或稱血管緊張素1型受體AT1相關(guān)的受體蛋白）。Apelin是日本科學(xué)家Tatemoto[2]于1998年用反向藥理學(xué)方法首次從牛胃分泌物中提取到的新的血管活性肽。直到發(fā)現(xiàn)Apelin為孤兒G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體，人們才從中確定APJ與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體（AT1R）具有高度的同源性。但AngⅡ在中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）和成纖維細(xì)胞中并不與APJ受體結(jié)合。Apelin通過內(nèi)分泌、旁/自分泌的方式發(fā)揮內(nèi)皮依賴性的舒血管、降血壓、增強心肌收縮力、調(diào)節(jié)水鹽代謝、促進(jìn)攝水、調(diào)節(jié)垂體激素釋放、調(diào)節(jié)生物節(jié)律和抑制人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）入侵等多種生物學(xué)作用。2005年，法國學(xué)者Boucher等[3]在人和大鼠模型上證實了Apelin是由脂肪細(xì)胞分泌的新的脂肪激素，高胰島素引起其表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致與肥胖相關(guān)的功能的紊亂。作為一種脂肪細(xì)胞因子，鑒于脂肪組織在體內(nèi)分布的重要性、廣泛的生理作用及其與肥胖、高血壓、糖尿病關(guān)系的密切性，使Apelin可能作為藥物設(shè)計的新靶點，引起了國內(nèi)、外科學(xué)家的密切關(guān)注。目前，就Apelin及其受體特征的文獻(xiàn)（1998年起）僅PubMed收錄的就超過90篇?，F(xiàn)筆者就Apelin的研究進(jìn)展綜述如下。

1 Apelin及其受體APJ的分子生物學(xué)特征和分布

1.1 Apelin及其受體APJ的分子生物學(xué)特征

人類Apelin基因定位于X染色體的q25～26.1段，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，信使核糖核酸（mRNA）長度為2673 bp。人、牛、大鼠和小鼠的Apelin前體肽（Preproapelin）均由77個氨基酸組成。大鼠Preproapelin與人、牛的同源性分別為82%、87%。Apelin前體肽的N末端含有1個信號肽序列；C末端，尤其從Trp-55到Phe-77的23個氨基酸在各種屬間完全保守，提示其具有重要功能。如Apelin C末端17肽K17F為Apelin活性所必需，是最有效的誘導(dǎo)Apelin受體的內(nèi)化片段，具有降壓作用。用丙氨酸替換N末端含有的精氨酸和賴氨酸殘基（如 Lys-32、61、72 和 Arg-40、46、49、59、60、63、64、66、68），是Apelin前體肽潛在的酶切位點，可分解產(chǎn)生多個Apelin活性多肽片段Apelin-36、Apelin-17、Apelin-13和Apelin-12等。

人類APJ基因定位于X染色體的q12.1段，為380個氨基酸編碼的含有7個α螺旋的跨膜區(qū)段蛋白。目前與人APJ相關(guān)的基因已在大鼠、小鼠、猴、魚和青蛙等種屬中得到鑒別。APJ與AngⅡ具有31%的同源性。在成纖維細(xì)胞中AngⅡ不能與APJ結(jié)合，說明AngⅡ不是APJ的內(nèi)源性配體。且用RNA的吸印轉(zhuǎn)移法、原位雜交法分析發(fā)現(xiàn)，Apelin成熟肽、前體Preproapelin與AngⅡ成熟肽、前體Angiotensinogen在心血管、大腦、腎臟組織分布很相似。此外，Apelin與AngⅡ均為近來新發(fā)現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的底物。ACE2與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin-converting enzyme，ACE）具有48%的同源性，并可作用于AngⅡ，生成Ang1～7。Ang1～7具有舒張血管的作用，可拮抗AngⅡ的收縮血管作用[4]。由于Apelin與AngⅡ在基因序列、受體、酶等方面相似，推測Apelin可能具有與AngⅡ相似的生理功能，如降血壓、調(diào)節(jié)水鹽代謝等。

1.2 Apelin及其受體APJ的分布

Apelin及其受體APJ廣泛分布于人和鼠類。在大鼠的中樞系統(tǒng)主要分布于小腦、下丘腦、中腦、海馬垂體后葉、前腦后葉、端腦基底部；在大鼠外周組織心臟、脾、軟骨、卵巢和睪丸中呈中度表達(dá)，在肺和哺乳期的乳腺中高度表達(dá)；免疫系統(tǒng)如大鼠的肝臟、肝臟的枯否細(xì)胞和脾臟中有不同程度的Apelin及其受體APJ分布。人類Apelin主要在腦、心臟、腎、肺以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)；而在肌肉、棕色脂肪、肝臟中低表達(dá)[3]；B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞均有APJ的mRNA表達(dá)；人的松果體、腺垂體、腎上腺、胃、乳腺、肺、心臟、骨骼肌、腎臟、卵巢、腦、脂肪細(xì)胞均有Apelin及其受體APJ分布；心血管系統(tǒng)的冠狀動脈、大動脈、隱靜脈及各種器官的小動脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞和右心房的心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞中均有Apelin及其受體APJ的分布，但在血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞、竇房結(jié)細(xì)胞、心臟神經(jīng)纖維和結(jié)締組織表達(dá)量極少，低于檢測水平。

Chen等[5]報道Apelin主要存在于冠狀動脈的內(nèi)皮細(xì)胞，左心室心功能不全的患者血漿Apelin含量顯著增加。Saint-Geniez等[6]報道在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞，Apelin及其受體APJ受體也有表達(dá)。因此，Apelin作為血管內(nèi)皮中一種局限性心血管調(diào)節(jié)因子，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

Apelin在人體脂肪組織廣泛分布。法國學(xué)者研究[7]發(fā)現(xiàn)，在離體白色脂肪組織的脂肪細(xì)胞Apelin mRNA水平與其他細(xì)胞相似，在棕色脂肪組織也有少量分布。而且在脂肪細(xì)胞分化過程中Apelin表達(dá)增加。脂肪細(xì)胞特異性基因如瘦素（Leptin）、脂聯(lián)素（Adponectin）在脂肪表達(dá)明顯比血管間質(zhì)部分（Stroma vascular fraction，SVF）多。Apelin mRNA主要存在于人體的脂肪細(xì)胞和SVF，且在男性皮下脂肪、腹膜脂肪和SVF中的Apelin mRNA水平與女性相比沒有差別。

Apelin的分子結(jié)構(gòu)因分布的組織不同而存在差異:肺、睪丸和子宮中以長鏈分子（Apelin-36）為主；在乳腺中長、短鏈結(jié)構(gòu)形式（Apelin-36、Apelin-13）均可見到[8]。Apelin及其受體APJ在體內(nèi)組織中廣泛分布，表明其可作為內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌的活性物質(zhì)發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。

2 Apelin的生物學(xué)功能及其可能的作用機制

2.1 心血管系統(tǒng)

心血管因子、應(yīng)激因子、代謝因子和炎癥因子的功能紊亂和相互作用導(dǎo)致心血管系統(tǒng)內(nèi)源性的調(diào)節(jié)，當(dāng)超出下丘腦-垂體調(diào)控的臨界點就會導(dǎo)致病理改變。而Apelin就是其中重要的代謝因子之一，其與APJ配對后對心血管系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用。Katugampola等[9]通過放射性配體顯影術(shù)發(fā)現(xiàn)Apelin受體在人和大鼠的心臟和大的阻力血管及大鼠的外周組織中表達(dá)。進(jìn)一步提示Apelin/APJ為心血管系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子。

2.1.1 內(nèi)皮依賴性的舒血管、降壓作用。2000年，Lee等[10]首次報道了Apelin在心血管系統(tǒng)的降壓作用，發(fā)現(xiàn)將麻醉的雄性Wistar大鼠靜脈輸注Apelin-13后可明顯降低收縮壓和舒張壓。隨后科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，Apelin通過一氧化氮（NO）依賴機制降低血壓。2004年，Ishida等[11]研究發(fā)現(xiàn)，APJ受體缺陷的小鼠擴血管、降血壓效應(yīng)喪失，而AngⅡ的縮血管作用顯著增強，表明Apelin可能具有拮抗血管緊張素的作用。Apelin可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生成NO，抑制AngⅡ產(chǎn)生，并抵消其與血管平滑肌受體結(jié)合產(chǎn)生的縮血管作用，最終降低血壓。近年來發(fā)現(xiàn)，Apelin與AngⅡ組織分布相似，都是ACE2的作用底物，且Apelin在NO-AngⅡ調(diào)節(jié)血管過程中，具有拮抗AngⅡ、抑制血壓升高的作用。各Apelin亞型之間，降血壓效應(yīng)由強到弱依次為Apelin-12＞Apelin-13＞Apelin-36。

Apelin降壓信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制可能與NO的參與有關(guān)。NO具有較強的擴血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗氧自由基及調(diào)節(jié)腎臟功能等重要生理功能。NO降壓作用主要通過環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）途徑，也可通過直接下調(diào)縮血管物質(zhì)AngⅡ受體AT1R或者通過激活過氧化物增殖物激活受體（PPAR）途徑實現(xiàn)。PPAR屬于一種孤兒受體，主要涉及胰島素敏感性、血糖及血壓調(diào)控。Apelin通過上調(diào)NO激活PPAR，從而降低血壓，改善胰島素抵抗。此外Apelin通過APJ受體作用于抑制型G蛋白（Gi）影響腺苷酸環(huán)化酶（AC）以及磷脂酶C（PLC）的活性。Apelin可直接通過AC降低環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的水平，也可間接通過PLC-三磷酸肌醇（IP3）途徑最終使cAMP/cGMP失衡，導(dǎo)致血壓下降。NO-AngⅡ平衡是維持血壓穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，二者一旦失衡就將導(dǎo)致高血壓的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.2 增強心肌收縮力。Szokodi等[12]發(fā)現(xiàn)在離體大鼠心臟注射Apelin可產(chǎn)生劑量依賴性的正性肌力作用。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠持續(xù)輸注Apelin可明顯增強心室最大壓力、每搏輸出量，而對左室舒張末容積及心率無影響。Apelin通過激活心肌細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)的蛋白激酶C（PKC）、PLC以及Na+-H+轉(zhuǎn)換酶、Na+-Ca2+轉(zhuǎn)換酶等通路產(chǎn)生增強心肌收縮力的作用；Apelin可以影響心肌收縮裝置的下游元件如肌鈣蛋白C的鈣離子親和力或肌動蛋白橫橋的再生率，最終產(chǎn)生正性心肌變力效應(yīng)；Apelin還可通過誘導(dǎo)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）蛋白-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號途徑以及NO-cGMP途徑來增強心肌收縮效應(yīng)?？梢?，Apelin可誘導(dǎo)NO生成增多，而后使心肌線粒體數(shù)目增加以及功能增強，使心肌利用能量增多，從而使收縮力增強。

2.1.3 調(diào)節(jié)水鹽代謝及攝食量。Apelin在調(diào)節(jié)機體水鹽代謝及攝食量方面起著重要的作用。Apelin具有類似AngⅡ的刺激口渴效應(yīng)，大鼠腹腔注射Apelin后其飲水量增加。大鼠室上核及室旁核的神經(jīng)元存在Apelin的mRNA表達(dá)，同時其合成加壓素的神經(jīng)元（Vasopression，VP）也有Apelin受體mRNA表達(dá)，且注射Apelin后該區(qū)VP釋放明顯減少。給脫水、血壓正常的大鼠注射Apelin后，大鼠的飲水量明顯減少但不影響其血壓。Taheri等[13]給大鼠腦室注入Apelin-13，發(fā)現(xiàn)其對飲食量無影響，但給藥后1 h內(nèi)大鼠呈劑量依賴性地增加飲水次數(shù)和飲水量?？赡軝C制是Apelin刺激下丘腦分泌精氨酸加壓素（AVP），但對神經(jīng)肽Y的釋放無影響。O’Shea等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-12對大鼠夜間攝食有抑制作用?？赡軝C制為Apelin與APJ受體結(jié)合，通過激活PLC-PKC途徑以及參與細(xì)胞間Na+-H+交換，使Apelin特異性促進(jìn)其胞外酸化作用。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

2.2.1 對呼吸和血壓中樞調(diào)節(jié)的影響。在孤束核（NTS）和延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）Apelin-13對血壓和呼吸有調(diào)節(jié)作用。微量注射Apelin-13到NTS可引起呼吸暫?；驕p少膈神經(jīng)放電；在RVLM可不同程度增加膈神經(jīng)放電的程度；在2區(qū)均引起動脈壓升高。

2.2.2 與AVP相互作用。在中樞，Apelin和AVP共同存在于大鼠室上核大細(xì)胞神經(jīng)元內(nèi)，二者生物學(xué)效應(yīng)相反，在維持體液穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。Apelin作為一種利尿神經(jīng)肽通過受體APJ直接抑制AVP神經(jīng)元活性和AVP的釋放來拮抗AVP的作用。脫水可誘導(dǎo)AVP從下丘腦的大細(xì)胞神經(jīng)元中釋放增多，降低血漿Apelin的濃度。

2.3 免疫系統(tǒng)

2.3.1 免疫調(diào)節(jié)因子的生成。Apelin可通過脾細(xì)胞、T細(xì)胞受體及CD3受體途徑抑制多種細(xì)胞因子如干擾素-γ（INF-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和IL-4等。從而調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng)。

2.3.2 抵抗HIV感染。早在1984年人們就確定了CD4是人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）進(jìn)入人體靶細(xì)胞的受體。然而，轉(zhuǎn)導(dǎo)了人CD4基因的鼠類表面雖然也有CD4表達(dá)，但卻不被HIV感染，這一現(xiàn)象提示了除了CD4，HIV還需要與其他分子或輔受體結(jié)合以協(xié)同HIV-1融合、進(jìn)入過程[15]。APJ為HIV的輔受體，屬于七次跨膜G蛋白偶聯(lián)的趨化因子受體超家族成員，APJ可促進(jìn)原代細(xì)胞對病毒感染的敏感性，有些病毒包被蛋白可介導(dǎo)APJ-陽性、CD4-陰性細(xì)胞融合。一些HIV和豬流感病毒（SIV）株利用APJ作為復(fù)合體感染腦源性的NP-2/CD4細(xì)胞。Apelin作為APJ受體的內(nèi)源性配體，可有效阻斷APJ復(fù)合受體活性，抑制HIV侵入NP-2/CD4細(xì)胞。而在抑制HIV侵入的能力上Apelin-36能通過抑制HIV病毒同源性受體APJ，更有效抑制HIV病毒的入侵，其抑制能力強弱表現(xiàn)為Apelin-36＞Apelin-17＞Apelin-13＞Apelin-12。

2.3.3 免疫反應(yīng)時抑制膽堿能活性。APJ mRNA在人的B、T淋巴細(xì)胞均有表達(dá)。在植物血凝素（PHA）刺激的MOLT-3人白血病T細(xì)胞，Apelin-13可下調(diào)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)，顯著減少乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性和細(xì)胞乙酰膽堿的含量和釋放。

2.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)

Apelin可抑制胰島素釋放與調(diào)節(jié)血液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。2005年研究人員通過人和成熟小鼠脂肪細(xì)胞分泌Apelin實驗，首次證明了Apelin為一種新的脂肪激素。Lee等[16]研究表明，Apelin廣泛分泌于全身的脂肪細(xì)胞；肥胖伴有高胰島素血癥導(dǎo)致Apelin過度表達(dá)。胰島素缺陷小鼠與正常小鼠采用鏈脲霉素治療，結(jié)果胰島素缺陷小鼠Apelin mRNA明顯減少；隨后，他們通過給小鼠禁食、恢復(fù)飲食造成胰島素的生理性變化，結(jié)果禁食小鼠Apelin mRNA水平明顯減少；而恢復(fù)飲食，小鼠Apelin mRNA表達(dá)增加。胰島素在脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)Apelin表達(dá)的直接作用同樣在C57BL6/J小鼠體內(nèi)肌肉注射及體外培養(yǎng)脂肪細(xì)胞都得到了證實。肥胖使脂肪細(xì)胞大小和數(shù)目急劇增加，誘發(fā)Apelin分泌增加。由于Apelin對心血管功能和血液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要性，Apelin過度表達(dá)是與肥胖相關(guān)的功能紊亂的保護(hù)措施。

2.5 消化系統(tǒng)

Apelin可以刺激胃黏膜細(xì)胞增殖，同時是具有生理調(diào)節(jié)作用的胃腸肽。在大鼠的胃大量表達(dá)而在小腸表達(dá)較少，胰腺組織中則未見Apelin基因的表達(dá)。胚胎與新生大鼠Apelin基因表達(dá)高于成年大鼠，但Apelin蛋白表達(dá)較低，且隨著年齡增加而增加。

2.6 呼吸系統(tǒng)

Apelin及其受體APJ在肺組織中高度表達(dá)，表明Apelin可能參與呼吸系統(tǒng)的一些生物學(xué)功能。

3 Apelin與疾病的關(guān)系

3.1 Apelin在心血管疾病中的作用

3.1.1 Apelin與高血壓。Szokodi等[12]發(fā)現(xiàn)在左心室明顯肥大的RAS轉(zhuǎn)基因大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠模型中，Apelin基因分別減少33%和62%，而APJ mRNA水平?jīng)]有改變。Lee等[17]研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13、Apelin-12對正常大鼠具有相同的降壓效果，而對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）注射同等劑量Apelin-13、Apelin-12，其平均動脈壓（MABP）分別下降60%和15%；而Apelin-10、Apelin-9對動脈壓無影響。這表明不同長度的肽段降血壓效果不同，Apelin-13能夠更有效地降低SHR大鼠的MABP。Kleinz等[18]首次證實Apelin-13被苯丙氨酸取代后有降血壓的作用。Messari等[19]研究證實Apelin-17是目前最有效的誘導(dǎo)APJ內(nèi)部調(diào)節(jié)降血壓藥。

3.1.2 Apelin與冠心病、心力衰竭。有研究發(fā)現(xiàn)在冠心病（CHD）及特發(fā)性擴張型心肌?。―CM）的患者中Apelin及其受體APJ mRNA表達(dá)分別增加5倍和3倍。Chen等[5]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者在發(fā)病早期與健康人相比血漿中Apelin明顯增加，而在嚴(yán)重心力衰竭時Apelin則減少。這提示在人的心臟功能受損時，Apelin/APJ受體系統(tǒng)能夠代償并誘發(fā)正性肌力作用。這與在大鼠模型上發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是一致的。而心臟后負(fù)荷增加超出心臟的代償能力時Apelin/APJ系統(tǒng)就被翻轉(zhuǎn)下調(diào)。研究者將11位心力衰竭患者的心臟內(nèi)裝入左心輔助裝置（LVAD），采用微點陣方法來分析基因表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APJ基因明顯增加。經(jīng)分子雜交和實時定量PCR發(fā)現(xiàn)Apelin及其受體APJ mRNA水平分別增加3、4倍，并伴有Apelin肽的表達(dá)增加。這說明Apelin/APJ系統(tǒng)可以代償心肌收縮力和心臟后負(fù)荷，是通過心室來恢復(fù)此功能的。2010年，Japp等[20]首次在臨床試驗中證明了Apelin激動藥治療慢心力衰竭的心血管效應(yīng)。對18名Ⅱ～Ⅲ度慢性心力衰竭患者（其中6名接受冠脈造影）進(jìn)行隨機、雙盲、對照試驗（26名健康志愿者為對照組），給予Apelin-13、乙酰膽堿、硝普鈉治療，發(fā)現(xiàn)Apelin-13明顯引起前壁血管舒張，增加心臟指數(shù)、降低平均動脈壓、降低外周阻力。Apelin-36冠脈注射后，明顯增加冠脈血流，使左室壓力上升。表明在局部與全身血流動力學(xué)方面，Apelin是穩(wěn)定慢性心力衰竭患者維持治療的最佳靶點，Apelin激動藥有可能成為有效的治療藥物。

3.2 Apelin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

Apelin及其受體APJ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高水平表達(dá)，提示Apelin-APJ異常可能涉及某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程。

3.3 Apelin在免疫系統(tǒng)疾病中的作用

Apelin與免疫缺陷疾病和獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)。Esposito等[21]通過免疫組化測得獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）導(dǎo)致的惡病質(zhì)，特別是在胰腺、腎臟、腎上腺、淋巴器官組織中Apelin表達(dá)明顯減少。

3.4 Apelin在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中的作用

過去的10年，人們發(fā)現(xiàn)了許多新的脂肪激素，如瘦素、脂聯(lián)素、脂抑素等，其調(diào)節(jié)參與人體脂肪細(xì)胞形成、能量儲存與代謝、飲食的控制并通過旁分泌與內(nèi)分泌的形式控制血液的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，與肥胖和糖尿病有著密切的聯(lián)系。Apelin作為一種脂肪激素也不例外。Heinonen等[22]報道肥胖患者行胃囊?guī)g(shù)后，Apelin水平明顯增加。提出了血漿Apelin與反映體重指數(shù)（BMI）的瘦素呈正相關(guān)性。研究[23]發(fā)現(xiàn)，在瘦與超重肥胖的受試者中，脂肪組織中Apelin的表達(dá)與TNF-α表達(dá)呈正相關(guān)性。Hotamisligil等[24]提出肥胖與胰島素抵抗跟信號分子胰島素（Insulin）、TNF-α水平增加相關(guān)。盡管有研究證明TNF-α有抑制Insulin的作用，但其研究提示Insulin向TNF-α轉(zhuǎn)移來調(diào)節(jié)Apelin。這種轉(zhuǎn)移可能用來維持肥胖受試者的Apelin水平。

4 展望

Apelin有望成為心血管、免疫、中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)潛在的藥物治療靶點。

前面的研究已經(jīng)證明了在大鼠體內(nèi)Apelin有舒血管、增強心肌收縮力的生物學(xué)功能。2010年Apelin的生物學(xué)功能在人體中得到初步證實，但有研究提示Apelin/APJ受體系統(tǒng)下調(diào)可導(dǎo)致心力衰竭[25]。鑒于Apelin在心血管系統(tǒng)的生物學(xué)功能，其可能在將來成為治療急、慢性心力衰竭和高血壓重要的藥物治療靶點。Apelin在大鼠模型上能夠明顯降低MABP，提示其能夠有效治療高血壓，降低心臟后負(fù)荷，改善心臟心搏出量、心輸出量、左室舒張末壓等。此外，Apelin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗利尿作用有利于治療高血壓和心力衰竭。

Apelin作為一種肽，主要作用于下丘腦神經(jīng)元，必須要穿過血腦屏障，而這一天然屏障阻止肽類進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這就需要我們設(shè)計一種小分子的模仿Apelin作用的非肽類物質(zhì)來穿透血腦屏障。由于Apelin作為肽類經(jīng)口服給藥生物利用度受到限制，阻止了其作為藥物的廣泛應(yīng)用。

研究表明Apelin可能通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）來發(fā)揮舒血管的作用，從而調(diào)節(jié)血壓、心功能、血液內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，故Apelin可能成為RAS系統(tǒng)舒血管作用的靶點。ACE2可以水解具有舒血管作用的Apelin C末端的苯丙氨酸。ACE2作為ACE的同工酶，同時也能將縮血管的AngⅡ（8肽）水解為舒血管的活性肽——Ang1～7。我們可以采用ACE2拮抗藥來阻斷的Apelin下調(diào)，保持其舒血管活性，但同時阻止了Ang1～7的生成。這還需要我們在今后研究Apelin與Ang1～7二者在擴血管中的作用，究竟何者更能發(fā)揮主導(dǎo)作用來決定ACE2抑制劑應(yīng)用與否。

Apelin能夠阻止體外CD4/APJ陽性細(xì)胞感染HIV病毒，而APJ受體激動藥可用來阻止HIV病毒感染。目前為止，還沒發(fā)現(xiàn)CD4和APJ在人體組織中共表達(dá)，APJ在體內(nèi)作為HIV的復(fù)合受體發(fā)揮作用。APJ融入CD4陰性細(xì)胞，受體在體外呈陽性。這提示我們可以用小分子配體綁定HIV輔受體CXCR4和APJ抑制HIV病毒感染，這可能成為潛在的治療靶點。

總之，Apelin作為一種新的脂肪因子在心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)都發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能。日后還需要在以下幾個方面深入研究探索:第二信使系統(tǒng)調(diào)節(jié)Apelin誘導(dǎo)的受體激活的機制；通過確定Apelin主要藥理作用來推進(jìn)受體拮抗藥、激動藥的發(fā)展；尋找Apelin/APJ在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)更多確切的生物學(xué)作用，從而為更好地了解其生理性的調(diào)節(jié)通路提供幫助。總之，Apelin及其受體APJ在生理、病理方面的作用應(yīng)進(jìn)行更多深入的研究，從而幫助我們評價這一受體系統(tǒng)在將來能否作為藥物治療的靶點。

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