中藥抗心律失常作用機(jī)制的臨床研究概況

辛 麗 侯文麗 王 黎 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130021)

心律失常是指心臟的自律性異常或激動(dòng)傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、過(guò)緩,心律不齊或異位心律的一類病癥,中醫(yī)對(duì)其癥狀和治療的描述散見(jiàn)于“心悸”、“怔忡”、“眩暈”、“疾脫脈”、“厥證”、“脫證”等證中〔1〕。隨著科學(xué)的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步,中藥抗心律失常的價(jià)值得到了世界范圍的認(rèn)可,通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)性心律失常的大量研究,發(fā)現(xiàn)了不少抗心律失常的有效成分、單方。

1 生物堿類抗心律失常的藥效學(xué)研究

1.1 粉防己堿(Tetrandrine) 從防己科千金藤屬植物粉防己的根塊中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。粉防己堿是一種Ca2+拮抗劑,對(duì)抗心律失常作用機(jī)制與拮抗Ca2+內(nèi)流有關(guān),可以直接阻滯心室肌細(xì)胞 T-型和 L-型 Ca2+通道,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(APD)及有效不應(yīng)期(ERP)〔2,3〕。心肌缺血-再灌注可導(dǎo)致各種類型心律失常的發(fā)生,其中以室性心律失常(VA)最為常見(jiàn),嚴(yán)重的VA可導(dǎo)致患者迅速死亡。有實(shí)驗(yàn)表明,粉防己堿可明顯減少再灌注心律失常發(fā)生率。說(shuō)明粉防己堿可防止缺血-再灌注VA的發(fā)生。粉防己堿抗缺血-再灌注心律失常發(fā)生的機(jī)制可能與增加過(guò)氧化物歧化酶活性,減少自由基生成和抑制心肌細(xì)胞鈣超載有關(guān),從而穩(wěn)定心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和心肌電生理特性,減少心律失常發(fā)生〔4〕。

1.2 甲基蓮心堿(neferine,Nef) 從睡蓮科植物蓮(Nelumbo nucifera Gaertn)成熟種子的綠色胚芽中提取出的一種芐基異喹啉類生物堿,采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄Nef對(duì)培養(yǎng)大鼠心室肌細(xì)胞鈉電流(INa)及豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位、INa、L-型鈣電流及穩(wěn)態(tài)外向 K+電流的影響,發(fā)現(xiàn)Nef有鈉、L-型鈣通道阻滯作用并抑制穩(wěn)態(tài)外向K+電流〔5〕。Guo等〔6〕用犬心程控刺激電藥理學(xué)模型發(fā)現(xiàn)Nef可抗缺血性快速VA。表明Nef廣泛的抗心律失常作用的機(jī)制與其非特異性地阻滯離子通道有關(guān)。

1.3 小檗堿(berberine,BER) 俗名黃連素,從黃連、黃柏或三棵針等中藥中提取的一種喹啉類生物堿,BER可以延長(zhǎng)APD及ERP。其抗心律失常的機(jī)制與阻滯延遲電流鉀電流(IK1)有關(guān)〔7〕。彭司勛等〔8〕合成了具有抗心律失常作用的P-對(duì)氯芐基四氫BER系列化合物(CPU86017),發(fā)現(xiàn)它有C及N兩個(gè)手性中心,提示其不同的光學(xué)對(duì)映體對(duì)心血管受體及離子通道具有選擇性作用。CPU86017由于具有-O-O-與苯環(huán)橋狀連接,使活性及毒性均增大,對(duì)離子通道阻斷作用亦增強(qiáng),尤其具有明顯的α-阻斷作用及顯著的鈣通道阻斷作用。張燦等合成了它的四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體(SR、SS、RS、RR)。它們的鈣拮抗活性相當(dāng),無(wú)顯著差別。其 α-受體阻斷作用除SR外均降低,差別較大。毒性方面除SR外,其他三個(gè)異構(gòu)體的急性毒性均降低。齊敏友等〔9〕研究上述光學(xué)異構(gòu)體對(duì)甲狀腺素致大鼠心肌病異常的基因改變并進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)其中SR比其他旋光異構(gòu)體療效好。胡陳等〔10〕研究CPU86017及RS異構(gòu)體對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的應(yīng)激上調(diào)心肌內(nèi)皮素受體的干預(yù)作用,發(fā)現(xiàn)抗心律失常與具有抑制ET受體的作用有關(guān),RS干預(yù)ET系統(tǒng)的作用更明顯。

1.4 小檗胺(Berbamine) 系從小檗科植物細(xì)葉小檗的根塊中提取的一種雙芐基喹啉生物堿,能延長(zhǎng)ERP,降低自律性,延長(zhǎng)心肌ERP而起到顯著的抗心律失常作用。該藥最大特點(diǎn)在于不僅抗心律失常范圍廣泛,而且兼有正性肌力(即沒(méi)有減弱心肌收縮的副作用),可與洋地黃類起協(xié)同作用。其作用機(jī)理可能是抑制Ca2+,Na+通道,阻斷組胺受體及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。Zhao等〔11〕在培養(yǎng)的家兔主動(dòng)脈平滑肌上證實(shí),小檗胺可抑制心肌細(xì)胞外鈣內(nèi)流,而不影響心肌細(xì)胞內(nèi)鈣釋放,證實(shí)小檗胺有阻斷電壓依賴性Ca2+和受體依賴型鈣通道的作用。

1.5 蝙蝠葛堿(Dauricine,Dau) 一種從防己科植物蝙蝠葛根莖中提純的雙芐基四氫異喹啉類生物堿,屬L-型Ca2+阻滯劑,能防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載,具有抗心律失常并對(duì)多種病理狀況下心肌細(xì)胞損傷有保護(hù)作用〔12〕。早后除極(early aflerdepolarizations,EADs)是指心肌細(xì)胞在一定條件下由前一個(gè)動(dòng)作電位觸發(fā)所產(chǎn)生的又一次去極化過(guò)程,其所導(dǎo)致的觸發(fā)活動(dòng)和動(dòng)作電位復(fù)極離散化程度的增加被認(rèn)為是獲得性長(zhǎng)QT綜合征(1ong QT syndrome,LQTs)的重要發(fā)生機(jī)制〔13〕,Dau可以延長(zhǎng)APD和EADs電位時(shí)程,這與其阻滯 L-型Ca2+通道有關(guān)〔14〕。

1.6 苦參生物堿類 廣泛存在于豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根中,此類生物堿以苦參堿為代表,包括苦參堿(matrine,MT),氧化苦參堿(oxymatrine,OMT),槐果堿(sophocarpine,SC),氧化槐果堿(oxysophocarpine,OSC),槐胺堿(sophoramine,SA),槐定堿(sophoridine,SRI),苦豆堿(aloperine)。大量實(shí)驗(yàn)研究表明苦參堿類多種生物堿抗心律失常方面具有顯著而肯定的作用。其結(jié)構(gòu)均屬于四環(huán)的喹諾里西啶生物堿(qu ino lizid ine),分子骨架可以看作是兩個(gè)喹嗪啶環(huán)的雜體,結(jié)構(gòu)非常相似〔15〕。MT阻斷心室肌細(xì)胞快速延遲整流鉀電流(IKr),研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給MT可降低右心室心肌組織的IKr,IKr主要在2期,3期早中時(shí)段發(fā)揮作用,在3期末和4期迅速衰減到0,所以阻滯IKr,主要延長(zhǎng)的是ERP,這使異常沖動(dòng)更多的落在了ERT,減少了心梗后快速心律失常的發(fā)生。MT對(duì)酸化條件及長(zhǎng)期心肌缺血后心室肌細(xì)胞IKr仍表現(xiàn)出明顯的抑制作用,表明其對(duì)心肌梗死后心律失常有效〔16〕。

1.7 去甲烏藥堿(higenamine,HG) 烏頭屬在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥中長(zhǎng)期用作強(qiáng)心藥物,HG是烏頭根莖中分離出的一種生物堿,其化學(xué)名為1-對(duì)羥芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1-Phydroxybenzyl-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinoline)〔17〕。已經(jīng)公認(rèn) HG 通過(guò)刺激腎上腺素受體呈現(xiàn)影響變力和變時(shí)性的作用。其機(jī)制是使鈉通道開(kāi)放加速鈉內(nèi)流,促使細(xì)胞膜去極化,對(duì)緩慢型心律失常有治療意義。

1.8 鉤藤堿(Rhy) 系鉤藤的主要有效活性成分之一,Rhy對(duì)心肌細(xì)胞鉀通道有抑制作用,不但抑制瞬間外向K+電流,還抑制延遲整流K+電流,其對(duì) L-型Ca2+通道也有明顯抑制作用〔18〕。此外,關(guān)附甲素、木防己堿、寧心堿等都有較好的抗心律失常作用。

2 黃酮類抗心律失常的藥效學(xué)研究

2.1 苦參總黃酮(kushen flavonoids,KS-Fs) 從苦參的根塊中提得,約含0.3%。對(duì)氯仿及烏頭堿等引起的心律失常有一定治療作用,其作用機(jī)理系直接減慢心肌細(xì)胞的自發(fā)搏動(dòng)頻率所致。KS-Fs能降低氯仿誘發(fā)小鼠室顫的發(fā)生率,對(duì)抗烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常,明顯提高豚鼠心臟哇巴因中毒的耐受量,表明KS-Fs為抗心律失常的有效成分。其作用機(jī)制可能與阻斷 β2受體,阻止心肌細(xì)胞鈉、鉀通道有關(guān)〔19〕。

2.2 葛根素(puerariae isoflavones) 從中藥葛根中分離出的一種異黃酮單體,其化名為4,4-二羥基-8-D-葡萄糖基異黃酮,分子量為416,其可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,降低心肌耗氧量,增強(qiáng)心肌收縮力,使自律性降低,不應(yīng)期延長(zhǎng),故在臨床上有明顯的抗心律失常作用〔20〕。不同濃度的葛根素均能延長(zhǎng)豚鼠乳頭肌細(xì)胞APD,并發(fā)現(xiàn)此作用是通過(guò)抑制外向整流K+電流完成的〔21〕。

2.3 廣棗總黃酮(Total flavones of choerospondiasaxillaris(Roxb)burrt et hill,TFC) 廣棗的有效成分,20 mg/kg TFC可使豚鼠心室肌動(dòng)作電位的動(dòng)作電位振幅(APA)降低,抑制心室肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)鉀離子外流,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程〔22〕。

3 皂苷類抗心律失常的藥效學(xué)研究

3.1 三七總皂苷(panax notoginseng saponins,PNS) 三七為五加科植物,迄今已從三七的不同部位分離得到60余種單體皂苷類成分,其主要有效成分為PNS,主要含人參皂苷Rbl(約30%)、人參皂苷Rg1(約20%)、三七皂苷R1(約5%)和人參皂苷Re(約2.5%)。按照其結(jié)構(gòu)特點(diǎn),PNS分為兩類:二醇皂苷(PDS)和三醇皂苷(PTS)。PTS能對(duì)抗多種化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的動(dòng)物心律失常,與胺碘酮相似。其可使豚鼠乳頭肌細(xì)胞APD和ERP延長(zhǎng),且能抑制交感神經(jīng)傳出放電;可減慢心率、降低血壓,是一個(gè)有潛在前景的抗心律失常藥〔23〕。有研究表明用膜片鉗記錄方法觀察 PNS對(duì)大鼠心肌細(xì)胞L-型Ca2+通道的作用,發(fā)現(xiàn)PNS抑制 L-型Ca2+通道,并呈劑量依賴關(guān)系〔24〕。

3.2 人參皂甙(ginsenosides) 由其中親脂性的甾體基團(tuán)和親水性的側(cè)支糖鏈兩部分組成的。迄今已從人參中分離到40余種人參皂甙單體小分子。人參皂甙都屬于三萜類皂甙,屬達(dá)瑪甾烷醇類結(jié)構(gòu),其結(jié)構(gòu)大致相似,其母核都是由17個(gè)碳原子環(huán)繞的四環(huán)分子,區(qū)別在于其分子中糖鏈結(jié)構(gòu)不同,也就是C3、C6位置上聯(lián)接的不同糖苷分子,決定了不同人參皂甙單體分子類型,如Rh2與Rg3的區(qū)別僅僅是C3位置相差一個(gè)單糖基〔25〕。人參皂苷對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷具有明顯保護(hù)作用。可能與其增強(qiáng)抗氧化酶活性,減少自由基對(duì)心肌的氧化損傷。糾正心肌缺血時(shí)脂肪酸(FFA)代謝紊亂,減少內(nèi)源性血管活性物質(zhì)內(nèi)皮素(ET)及血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)釋放,糾正前列腺素 I2/血栓烷素A2(PGI2/TXA2)失衡等機(jī)制有關(guān)〔26〕。

4 強(qiáng)心苷類抗心律失常的藥效學(xué)研究

強(qiáng)心苷類的部分藥理作用與抑制心肌組織外的細(xì)胞Na+-K+-ATP酶有關(guān),通過(guò)抑制副交感傳入神經(jīng)的Na+-K+-ATP酶,最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平提高,提高心臟和大血管壓力感受器的敏感性,抑制性傳入沖動(dòng)的數(shù)量增加,進(jìn)而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達(dá)的交感興奮性減弱。此外,腎臟的Na+-K+-ATP酶受抑制,減少腎小管對(duì)鈉的重吸收,增加鈉向遠(yuǎn)曲小管的轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致腎素分泌減少。此類藥物可明顯提高射血分?jǐn)?shù),特別適用于伴有快速房顫、房撲或室上性心動(dòng)過(guò)速的大心臟、低心排量的患者。其抗心律失常機(jī)制為延緩房室傳導(dǎo),有效減慢心室率,使心臟泵血功能得到保護(hù)。用于心房撲動(dòng),可減慢心室率并促使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)為竇性心律。這類物質(zhì)包括洋地黃、夾竹桃、福壽草、羊角拗、鈴蘭、福壽草總苷、萬(wàn)年青苷、黃夾苷、羊角拗苷、鈴蘭毒苷冰涼花、蟾酥、羅布麻等,大都有洋地黃樣作用。如去乙酰毛苷,通過(guò)延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期,達(dá)到中斷折返沖動(dòng)、終止心動(dòng)過(guò)速的目的。萬(wàn)年青苷能延長(zhǎng)心肌絕對(duì)不應(yīng)期,抑制心臟異位興奮灶,其作用不亞于治療室上性心動(dòng)過(guò)速最有效的藥物維拉帕米,福壽草總苷降低血流速度(Vmax)而降低APD,從而延長(zhǎng)不應(yīng)期〔27〕。除上述之外,還有香豆精類、萜類、揮發(fā)油類、普通酚類等有效成分,對(duì)心律失常模型都有拮抗作用。

5 粗提取物類抗心律失常的藥效學(xué)研究

5.1 纈草提取物(Valeriana officinalis L.) 研究表明纈草提取物對(duì)L-型Ca2+通道具有濃度依賴性阻滯作用,可能通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流,減輕/防止鈣超載等機(jī)制而對(duì)缺血心肌起到保護(hù)作用,對(duì)抗心律失?！?8〕。

5.2 丹參提取物(Salvia miltiorrhiza) 丹參系唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根和根莖。對(duì)丹參化學(xué)及藥理學(xué)研究表明:丹參中的有效成分有兩類,一類是脂溶性丹參酮類化合物,如丹參酮Ⅱ、隱丹參酮等;另一類是水溶性的丹參酚酸類成分,如丹參素、丹酚酸B等。丹參提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌缺血有顯著的保護(hù)作用,氯化鋇恒速灌注以及靜脈一次注入結(jié)果表明,可以顯著增加導(dǎo)致大白鼠心律失常而致死的氯化鋇劑量,以及提高動(dòng)物的存活率〔29〕。丹參水溶性提取物有增強(qiáng)模型小鼠耐常壓缺氧能力,并能明顯抵抗垂體后葉素致實(shí)驗(yàn)性大鼠心肌缺血的發(fā)生率,對(duì)心律失常有拮抗作用〔30〕。還有實(shí)驗(yàn)表明丹參提取物對(duì)缺血-再灌注具有明顯的心臟保護(hù)作用,低劑量可用于防治缺血性心臟病,對(duì)抗心律失?！?1〕。

5.3 麥冬注射液(Radix Ophiopogonis Injection) 麥冬是百合科(Liliaceae)多年生草本植物沿階草屬(Ophiopogon Ker Gawl)植物麥冬〔Ophiopogon japonicus(Lf)Ker Gawl〕的干燥塊根。麥冬主要化學(xué)成分為甾體皂苷、高異黃酮類、多糖、氨基酸等。實(shí)驗(yàn)顯示其能迅速使氯化鋇導(dǎo)致的雙向性心動(dòng)過(guò)速的心律失常轉(zhuǎn)為正常竇性心律,此結(jié)果與利多卡因抗氯化鋇所致心律失常的作用相似,轉(zhuǎn)率作用迅速但較短暫〔32〕。

5.4 甘松揮發(fā)油 甘松為敗醬科甘松屬植物,甘松揮發(fā)油是甘松有效濃縮成分,目前臨床上廣泛使用的穩(wěn)心顆粒,其主要成分為甘松,而甘松揮發(fā)油為其提取成分,臨床觀察中發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒對(duì)心律失常有效,從電生理的角度初步探明了其對(duì)抗心律失常的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其可以抑制動(dòng)作電位0期的上升速度,即對(duì)構(gòu)成動(dòng)作電位0期的快鈉通道具有抑制作用,對(duì)快速?gòu)?fù)極相(1期)具有抑制瞬時(shí)外向鉀電流〔33〕,而目前的研究證實(shí)其對(duì)動(dòng)作電位2期平臺(tái)期的I(Ca-L)亦具有濃度依賴性抑制作用,其對(duì)多個(gè)通道的共同作用延長(zhǎng)了APD,ERP〔31〕。

新近有多篇報(bào)道證實(shí)了炙甘草、當(dāng)歸注射液、酸棗仁提取物等單味中藥對(duì)多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心律失常皆有明顯對(duì)抗作用。

綜上所述,抗心律失常藥物的基本作用在于影響心肌細(xì)胞的離子通道,改變心肌的電生理活性,減少異位起搏細(xì)胞第4相除極作用的傾斜度,以此降低異位節(jié)律點(diǎn)的自律性,增加病變組織中0相的上升速度,以改善傳導(dǎo)性能,增加房室間及心室的傳導(dǎo),并延長(zhǎng)希氏-普肯野系統(tǒng)及心室肌的ERP。本文述及的抗心律失常中藥及其單體的主要藥效學(xué)作用表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:(1)對(duì)心肌膜離子通道的影響:這是目前對(duì)抗心律失常中藥作用研究最集中的熱點(diǎn),方法是應(yīng)用膜片鉗技術(shù)對(duì)離子通道生理學(xué)的研究,觀察中藥對(duì)心肌細(xì)胞膜上各種離子通道(Na+,K+,Ca2+通道)的作用,從而說(shuō)明其對(duì)抗心律失用機(jī)制。①抑制鈉通道,如苦參總堿、當(dāng)歸等以阻滯鈉離子在除極時(shí)通過(guò)細(xì)胞膜。②慢通道阻滯劑即鈣拮抗劑,如粉防己堿、小檗胺等。(2)延長(zhǎng)APD及ERP。(3)對(duì)心肌細(xì)胞膜受體及酶類的影響:主要激動(dòng)β-受體、兒茶酚胺和Na+-K+-ATP酶活性的研究,其中激活 β受體可提高竇房結(jié)的自律性,使心率加快,對(duì)緩慢性失常有治療意義,如附子、細(xì)辛、丁香等含有HG的中藥都可使 β受體興奮而加快房室傳導(dǎo)速度;而促進(jìn)兒茶酚胺釋放和抑制心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性都與強(qiáng)心作用有關(guān),如強(qiáng)心苷類。(4)對(duì)自主神經(jīng)的影響:自主神經(jīng)主要指交感神經(jīng)和副交感神經(jīng),心臟神經(jīng)功能失調(diào)可以引起各種心律失常。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其中含很多成分,尤其是皂苷類對(duì)自主神經(jīng)功能具有調(diào)節(jié)作用。(5)對(duì)心肌基本特征的影響:主要討論對(duì)心肌自律性、興奮性、傳導(dǎo)性、收縮性的作用。此外,亦有人認(rèn)為抗心律失常中藥的作用機(jī)制還與調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素等有關(guān)。臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證明中藥具有廣泛而復(fù)雜的藥理作用,其作用機(jī)制及相互關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

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