環(huán)孢素聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征

張學(xué)軍

骨髓增生異常綜合征（MDS）是造血干細(xì)胞增殖分化異常所致的造血功能障礙，多年來，MDS療效低，病死率較高，對(duì)于MDS患者尚無標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方法。沙利度胺具有明顯的抗血管生成作用，國內(nèi)外報(bào)道對(duì)MDS有一定的效果[1]。近年來，我們對(duì)收集的41例MDS患者在使用司坦唑醇片基礎(chǔ)上加用沙利度胺和環(huán)孢素進(jìn)行治療，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 41例MDS患者均系2002年6月～2009年12月在我院住院治療的患者，按照有關(guān)血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床、骨髓象、血象及骨髓活檢確診。將41例患者隨機(jī)分為兩組，其中治療組18例，女性8例，男性10例，年齡18～68歲，中位年齡50歲。18例患者均有貧血，12例出現(xiàn)出血，5例出現(xiàn)肝、脾腫大，8例出現(xiàn)發(fā)熱；血液分析示血紅蛋白并白細(xì)胞減少2例，全血細(xì)胞減少3例，血紅蛋白并血小板減少2例。對(duì)照組23例，女性10例，男性13例，年齡17～69歲，中位年齡50.5歲。21例患者有貧血，15例出現(xiàn)出血，6例出現(xiàn)肝、脾腫大，9例出現(xiàn)發(fā)熱；血液分析示血紅蛋白并白細(xì)胞減少3例，全血細(xì)胞減少2例，血紅蛋白并血小板減少3例。所有入組病例根據(jù)FAB協(xié)作組診斷標(biāo)準(zhǔn)分類，其中，難治性貧血（RA）12例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）4例，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（RAS）1例。對(duì)照組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、分類等與治療組比較無顯著性差異，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 納入研究的41例患者均口服司坦唑醇片基礎(chǔ)治療，用法為口服2mg/次，3次/d。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組口服沙利度胺，初始劑量為100mg／d，如無不良反應(yīng)每周劑量遞增50mg／d，直至最高計(jì)量200mg／d，然后改為維持劑量100～200mg／d；治療組用CsA聯(lián)合沙利度胺治療，其中沙利度胺用法同對(duì)照組，口服CsA起始劑量為5.0mg／（kg·d），維持劑量改為10．0mg／（kg·d），直到血液學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)或者副作用事件發(fā)生。能耐受的劑量，直到?jīng)]有血液學(xué)改善時(shí)逐漸降低劑量。如有外周神經(jīng)病變出現(xiàn)時(shí)應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理。所選病例均需用藥滿6個(gè)月，并且在用沙利度胺治療前后6個(gè)月時(shí)進(jìn)一步檢查，評(píng)估臨床療效。

1.3 觀察項(xiàng)目 所有病例均需密切觀察及完善檢查，治療前后6個(gè)月經(jīng)全面臨床體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、骨髓活檢及骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查，并在服用藥物治療期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血生化、心臟彩超等，密切觀察沙利度胺的神經(jīng)毒性。

1.4 療效評(píng)定 按照國際工作協(xié)作組（IWG）的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、血液學(xué)進(jìn)步（HI）、無效（SD）。有效率包括完全緩解、部分緩解及血液學(xué)進(jìn)步。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 41例患者均治療6個(gè)月時(shí)，治療組CR8例（44.44％），PR4例（22.22％），HI2例（11.11％），SD4例（22.22％），總有效率為77.78％。對(duì)照組CR5例（29.41％），PR3例（17.64％），HI2例（11.76％），SD7例（41.18％），總有效率為58.82％。兩組療效比較，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。6個(gè)月時(shí)治療組與對(duì)照組MDS不同亞型療效情況見表l所示。

2.2 不良反應(yīng) 大多數(shù)患者有良好的耐受性。其中有8例血生化檢查出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高，治療組4例（22.22％），對(duì)照組3例（17.65％），給予患者保護(hù)肝細(xì)胞藥物治療后均好轉(zhuǎn)，無不良反應(yīng)。沙利度胺相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)1例，如乏力、困倦、嗜睡、頭暈、便秘、皮疹、麻木感、水腫，經(jīng)對(duì)癥處理后均能耐受。心臟彩超及腎功能無異常。兩組不良反應(yīng)比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表l 6個(gè)月時(shí)治療組與對(duì)照組MDS不同亞型療效情況

3 討論

目前認(rèn)為，MDS是造血干細(xì)胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。部分患者在經(jīng)歷一定時(shí)期的MDS后轉(zhuǎn)化成為急性白血?。徊糠只颊咭蚋腥?、出血而死亡，也有的始終不轉(zhuǎn)化為急性白血病。MDS患者的進(jìn)展方式及其是否向急性白血病轉(zhuǎn)化，很大程度上取決于細(xì)胞內(nèi)被激活的癌基因類型和數(shù)量。Kook等發(fā)現(xiàn)MDS患者的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTKs）明顯高于正常；體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也顯示MDS外周血和骨髓中自然殺傷性T（NKT）細(xì)胞增殖能力下降，提示MDS也存在NKT細(xì)胞的缺陷。目前臨床常應(yīng)用的免疫抑制劑是csA[3]，體外實(shí)驗(yàn)顯示CsA對(duì)MDS患者的CFU-GM、CFU-E有明顯促增殖效應(yīng)，csA通過阻止T細(xì)胞激活及TNF、IFN-1等造血負(fù)調(diào)控因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)揮免疫抑制作用。Bouscary等報(bào)道[4]，用沙利度胺治療39例低危MDS患者，23例取得血液學(xué)進(jìn)步，其中紅系、中性粒細(xì)胞、血小板有效率分別為52％、15．4％、5．1％?？梢姡忱劝穼?duì)于低危MDS患者療效明顯?；诿庖咭种扑幬锫?lián)合治療MDS療效較好[5]，本研究結(jié)果表明，環(huán)孢素聯(lián)合沙利度胺治療MDS療效明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用沙利度胺，6個(gè)月時(shí)總有效率達(dá)77.78％。本文的研究結(jié)果表明，環(huán)孢素聯(lián)合沙利度胺治療MDS可以改善貧血，使大部分患者脫離輸血。雖然有些不良反應(yīng)，但經(jīng)過對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。因此，我們認(rèn)為，環(huán)孢素聯(lián)合沙利度胺治療MDS療效顯著，且用藥安全。

[1]肖志堅(jiān),郝玉書.骨髓增生異常綜合征的診斷和治療[J].中華血液學(xué)雜志,2004,25：61-62．

[2]肖志堅(jiān),郝玉書.骨髓增生異常綜合征的診斷分型與預(yù)后判斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[J].中華內(nèi)科雜志,2002,4l：846-848．

[3]Kook H,Zeng W,Guibin C,et al.Increased cytotoxic T cell with effectors phenotype in a plastic anemia and myelodysplasia[J].Exp Hematol,2001,29（11）：1270-1277．

[4]Asano Y,Maeda M,Uchida N,et a1.Immunosuppressive therapy for patients with refractory anemia[J].Ann Hematol.2001,80：634-638.

[5]Bouscary D,legros L,Tulliez M,et a1.A non-randomized doseescalating phase II study of thalidomide for the treatment of patients with low-risk myelodysplastic syndromes：the Thal-SMD-2000 trial of the Group Francais des Mye lodysplasies[J].Br J Haematol,2005,13l：609-618.