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    融合蛋白AML1-ETO的生物學(xué)功能及致癌機(jī)制探討*

    2011-02-11 22:26:16劉曉曉
    中國病理生理雜志 2011年3期
    關(guān)鍵詞:白血病染色體活化

    劉曉曉, 張 波, 趙 倩△

    (1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室; 2中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 健康科學(xué)研究所,上海 200025)

    ·綜述·

    融合蛋白AML1-ETO的生物學(xué)功能及致癌機(jī)制探討*

    劉曉曉1,2, 張 波1, 趙 倩1△

    (1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室;2中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 健康科學(xué)研究所,上海 200025)

    AML1-ETO融合蛋白是染色體易位t(8;21)(q22;q22)的產(chǎn)物,見于15%的急性髓細(xì)胞性白血病(acute myelocytic leukemia, AML),在FAB (French-American-British, FAB) 分型M2型白血病中的陽性率為40%-50%,其中M2b亞型中的陽性率為90%,少見于M0、M1和M4型白血病,極少見于骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)。AML1-ETO融合蛋白全長含有752個氨基酸,其N端為RUNX1(runt-related transcription factor 1), 也稱為AML1、CBFα2或者PEBP2αB區(qū),含有結(jié)合DNA的結(jié)構(gòu)域;C端為8號染色體編碼的RUNX1T1 [runt-related transcription factor 1; translocated to, 1 (cyclin D-related)],也稱為ETO(eight-twenty-one)。

    AML1蛋白與ETO蛋白融合后使AML1蛋白從轉(zhuǎn)錄活化因子轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄阻遏物,抑制AML1靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)表達(dá)AML1-ETO的 U937細(xì)胞的確出現(xiàn)了分化阻滯,同時又出現(xiàn)了細(xì)胞凋亡敏感性增強(qiáng)的現(xiàn)象[1]。利用表達(dá)AML1-ETO轉(zhuǎn)基因小鼠的研究也發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)了造血系統(tǒng)的異常,但并未發(fā)生白血病[2]。因此基因的二次打擊事件引起了研究者的注意,研究者認(rèn)為融合基因AML1-ETO的產(chǎn)生增加了基因組的不穩(wěn)定性,基因組發(fā)生了其它的基因改變事件,促發(fā)了白血病的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道在許多t(8;21)陽性的病人基因中發(fā)現(xiàn)了有kit基因(也稱為c-kit基因)的突變以及異常的AML1-ETO截短體的存在。

    1 融合蛋白AML1-ETO的生物學(xué)功能

    融合蛋白AML1-ETO是染色體t(8;21)(q22;q22)的產(chǎn)物。AML1由染色體21q22編碼,是造血分化過程中的一個重要的轉(zhuǎn)錄因子。AML1是一種具有DNA結(jié)合序列特異性的DNA結(jié)合蛋白,屬于核心結(jié)合因子家族(core-binding factors,CBFs),AML1即CBFα2,需要與CBFβ亞基形成異二聚體來活化靶基因的轉(zhuǎn)錄。在異二聚體中AML1亞基具有結(jié)合DNA的能力,CBFβ亞基不直接與DNA結(jié)合而是與AML1亞基結(jié)合并增強(qiáng)AML1與DNA結(jié)合的能力。ETO基因位于染色體8q22,ETO也稱為MTG8。融合蛋白AML1-ETO幾乎包含了ETO蛋白的全長,ETO蛋白含有4個與Nervy蛋白同源的功能域(NHR1-4)。NHR2功能域含有疏水性氨基酸7 肽重復(fù)序列,能介導(dǎo)ETO家族成員間的二聚化,二聚化的NHR2能與mSin3A/HDAC共抑制復(fù)合物發(fā)生作用。NHR4功能域含有2個鋅指結(jié)構(gòu),能夠募集N-CoR/SMRT/HDAC共抑制復(fù)合物[3]。

    1.1融合蛋白AML1-ETO的轉(zhuǎn)錄抑制作用 融合蛋白AML1-ETO可作用于AML1的靶基因,與DNA啟動子或增強(qiáng)子區(qū)域的序列結(jié)合,而且保留了與CBFβ形成二聚體的能力。在正常情況下,AML1作為大部分靶基因的轉(zhuǎn)錄活化因子,作用于靶基因的啟動子區(qū)域促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄活化。但在發(fā)生t(8;21)染色體易位后,融合蛋白AML1-ETO丟失了AML1 C末端的活化功能域,AML1-ETO通過RUNX1的RHD結(jié)構(gòu)域作用于AML1的靶基因,ETO通過它的NHR功能域招募轉(zhuǎn)錄共阻遏物,如mSin3A、SMRT以及組蛋白去乙?;?histone deacetylase, HDAC)。因此AML1-ETO對于AML1的靶基因來說是一個轉(zhuǎn)錄阻遏物,抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄活化[4]。在對AML1-ETO融合基因Knock-in 小鼠的研究中發(fā)現(xiàn),AML1-ETO 是通過一種顯性負(fù)作用的方式抑制AML1-依賴 的轉(zhuǎn)錄活化。Knock-in 1個AML1-ETO等位基因的雜合子小鼠出現(xiàn)的表型與敲除AML1或CBFβ的小鼠出現(xiàn)的表形類似,它們均在胚胎期(胚胎期的13.5 d)死亡,伴隨有顱內(nèi)出血和造血細(xì)胞分化的阻滯[5]。利用線蟲作為模式動物也發(fā)現(xiàn),在它的胚胎造血細(xì)胞中過表達(dá)AML1-ETO,可以抑制RUNX1+血細(xì)胞系的分化,并導(dǎo)致了在蛹期的100%致死率[6]。

    AML1基因是在發(fā)育早期表達(dá)的基因,在卵黃囊造血的后期以及胚肝造血期對造血干細(xì)胞的出現(xiàn)起著重要的作用,但當(dāng)胚胎的后期造血完全以骨髓為主時,AML1的功能則主要側(cè)重于參與干細(xì)胞的定向分化[7]。在髓系前祖細(xì)胞中表達(dá)融合蛋白AML1-ETO 則會阻滯粒系的分化。對粒系分化的阻滯作用主要是由于AML1與ETO的融合使得AML1從轉(zhuǎn)錄活化因子轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄阻遏物,導(dǎo)致與粒系分化相關(guān)的靶基因如兩個重要的轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα、PU.1 表達(dá)下調(diào)[8,9]。最新研究發(fā)現(xiàn)Pirin(PIR) 在表達(dá)融合蛋白AML1-ETO的白血病細(xì)胞中表達(dá)明顯下調(diào),而PIR是一種新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,它對髓系細(xì)胞的分化成熟起著重要的作用,所以PIR的表達(dá)下調(diào)可能是導(dǎo)致白血病細(xì)胞分化阻滯的原因之一[10]。

    1.2融合蛋白AML1-ETO在造血干細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用 在純化的造血干細(xì)胞中表達(dá)AML1-ETO 后移植到小鼠體內(nèi)10個月后發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)原始粒細(xì)胞增加了約10%,與此相符合的是表達(dá)AML1-ETO的造血干細(xì)胞髓系集落形成細(xì)胞增加了50倍,同時在骨髓內(nèi)可發(fā)現(xiàn)晚幼粒細(xì)胞的累積還伴有數(shù)目增多的不成熟的嗜酸性粒細(xì)胞,這些嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)有不正常的嗜堿性顆粒。還發(fā)現(xiàn)與對照小鼠比較,移植10個月后,造血干細(xì)胞的數(shù)目增加了29倍,這暗示AML1-ETO的表達(dá)破壞了正常的基因?qū)Α霸煅杉?xì)胞池”大小的控制和調(diào)節(jié)[11],在隨后的基因微陣列分析中發(fā)現(xiàn),AML1-ETO可以活化許多基因的表達(dá),許多被AML1-ETO活化的基因在干細(xì)胞的自我更新中起作用[4]。Alcalay等[12]發(fā)現(xiàn)AML1-ETO可誘導(dǎo)Jagged1的表達(dá),Jagged1是一種Notch配體,具有促進(jìn)干細(xì)胞增殖的能力,Jagged上調(diào)引發(fā)了Notch通路的活化而且在t(8;21)陽性的AML細(xì)胞表達(dá)Notch靶基因HES1。此外,AML1-ETO可以促進(jìn)微小RNAmiR-24的轉(zhuǎn)錄表達(dá),而miR-24具有促進(jìn)髓系細(xì)胞增殖,抑制髓系細(xì)胞分化的作用[13]。在人類CD34+造血干祖細(xì)胞中高表達(dá)AML1-ETO 可以增強(qiáng)外源性的神經(jīng)生長因子以及IL-3 對細(xì)胞的生長促進(jìn)作用。以上發(fā)現(xiàn)可得出這樣的結(jié)論:在造血干祖細(xì)胞中AML1-ETO通過反常上調(diào)Jagged1以及miR-24等靶基因來促進(jìn)早期多潛能造血祖細(xì)胞的增殖。

    1.3融合蛋白AML1-ETO對靶位點(diǎn)的表觀遺傳學(xué)修飾作用 在對AML1-ETO下調(diào)的靶基因研究中發(fā)現(xiàn),靶基因的AML1結(jié)合位點(diǎn)以及轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)存在著異常的組蛋白去乙酰化改變,并且發(fā)現(xiàn)其中一個基因Mgmt的啟動子區(qū)域有CpG 島,這個CpG島存在著超甲基化現(xiàn)象。這些表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致染色體發(fā)生抑制性的改變,如結(jié)構(gòu)變得更加緊密等,從而抑制相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。這個研究表明與白血病相關(guān)的融合蛋白可以在基因組的特定位點(diǎn)產(chǎn)生獨(dú)特的表觀遺傳學(xué)的抑制作用,并且這些表觀遺傳學(xué)的改變并非是隨機(jī)的[14]。最近有研究發(fā)現(xiàn)微小RNAmiR-223是融合蛋白AML1-ETO作用的靶基因[15],而miR-223對髓系分化發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[16]。在許多t(8;21)陽性病人的白血病細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有明顯的miR-223表達(dá)下調(diào),這主要是由于AML1-ETO 招募去乙酰化酶和甲基化酶使得pre-microRNA基因組上游序列發(fā)生去乙?;统谆?,使得染色體構(gòu)型改變,導(dǎo)致了miR-223的表觀遺傳學(xué)沉默。RNAi干擾AML1-ETO或使用去甲基化治療都可以提高miR-223的表達(dá)水平,并恢復(fù)了細(xì)胞分化能力。因此AML1-ETO 可以通過對不同靶基因進(jìn)行表觀遺傳學(xué)的修飾,改變?nèi)旧w構(gòu)型從而影響相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄和阻滯細(xì)胞的分化。

    2 融合蛋白AML1-ETO在人類急性白血病發(fā)生及發(fā)展中的作用

    AML1-ETO一方面具有轉(zhuǎn)錄抑制作用,可以抑制一些與造血分化相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子、集落刺激因子受體以及其它重要蛋白如細(xì)胞周期蛋白的表達(dá),導(dǎo)致了造血細(xì)胞分化的阻滯。同時AML1-ETO 在造血干細(xì)胞階段具有轉(zhuǎn)錄激活作用,可以轉(zhuǎn)錄活化部分與造血干細(xì)胞自我更新功能相關(guān)的基因,促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖,擴(kuò)大造血干細(xì)胞池。有學(xué)者提出這樣的觀點(diǎn):融合蛋白AML1-ETO一方面使一些原始的造血干細(xì)胞或前祖細(xì)胞增殖,即擴(kuò)池作用;另一方面它阻滯這些原始細(xì)胞的分化,即關(guān)閉閘門作用;這樣使得原始的幼稚造血細(xì)胞越來越多,從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生[4]。

    但是,AML1-ETO的致白血病作用并非如此簡單,有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在U937細(xì)胞系中過表達(dá)AML1-ETO融合蛋白導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯并發(fā)生凋亡[17]。使用Knock-in或轉(zhuǎn)基因技術(shù)在小鼠中表達(dá)融合蛋白AML1-ETO后,會導(dǎo)致小鼠發(fā)生骨髓增生的紊亂,但并沒有白血病的發(fā)生[18]。因此單純的t(8;21)基因融合事件,產(chǎn)生融合蛋白AML1-ETO在白血病的發(fā)生中僅僅起著始動作用或只是上游或中游事件,染色體t(8;21)易位增加了基因組的不穩(wěn)定性,可能使得基因組發(fā)生二次突變或二次打擊事件,加劇了AML1-ETO造成造血系統(tǒng)紊亂,最終導(dǎo)致急性白血病的發(fā)生。

    2.1c-kit基因突變 C-Kit為Ⅲ型酪氨酸激酶家族成員之一。臨床數(shù)據(jù)表明,60%-80%的AML病人存在C-Kit的高表達(dá),12.8%-46.8%的M2型AML病人存在c-kit基因的點(diǎn)突變[19]。在U937細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)AML1-ETO可以顯著上調(diào)C-Kit的mRNA和蛋白水平,導(dǎo)致C-Kit的活化,這可以解釋為什么在t(8;21)AML病人C-Kit的表達(dá)比其他白血病病人高出81.3%。這些現(xiàn)象可以得出這樣的推斷:t(8;21)陽性白血病的發(fā)生是分階段進(jìn)行的:先是發(fā)生了t(8;21)基因融合產(chǎn)生融合蛋白AML1-ETO,融合蛋白的產(chǎn)生導(dǎo)致了酪氨酸激酶通路的異?;罨?,這可能是白血病發(fā)生的一次關(guān)鍵性的打擊事件,引發(fā)了急性白血病的迅速發(fā)生[20]。

    2.2AML1-ETO截短體的發(fā)現(xiàn) Yan等[21]在研究融合蛋白AML1-ETO的小鼠白血病造病過程中發(fā)現(xiàn)了AML1-ETO的截短體,該截短體缺失了C-末端的NCoR/SMRT反應(yīng)結(jié)構(gòu)域,并發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)過表達(dá)這種截短體可以迅速誘導(dǎo)白血病的發(fā)生。Yan等[22]發(fā)現(xiàn)t(8;21)陽性病人中存在一種AML1-ETO截短體:AML1-ETO9a,該截短體是由于在ETO基因中存在一個額外外顯子9a,這個外顯子的存在也導(dǎo)致C-末端剪切,產(chǎn)生了575個氨基酸組成的AML1-ETO融合蛋白。AML1-ETO9a也可以誘導(dǎo)小鼠白血病的發(fā)生,而且共同過表達(dá)全長的AML1-ETO和AML1-ETO9a也迅速誘導(dǎo)小鼠白血病的發(fā)生。

    2.3caspase-3對AML1-ETO剪切作用對細(xì)胞凋亡敏感性的影響 Wang等[23]發(fā)現(xiàn)從疏花毛萼香茶菜(Isodoneriocalyx)植物中提取的萜類化合物eriocalyxin B可以顯著誘導(dǎo)t(8;21)白血病細(xì)胞凋亡,并通過caspase-3 降解融合蛋白AML1-ETO。Zhou等[24]發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素也可以誘導(dǎo)t(8;21)白血病細(xì)胞凋亡,在U937細(xì)胞中過表達(dá)AML1-ETO會增加細(xì)胞對冬凌草甲素誘導(dǎo)的凋亡敏感性。冬凌草甲素主要也是通過caspase-3對AML1-ETO剪切,其剪切位點(diǎn)是第188位氨基酸。Lu等[1]在研究caspase-3對AML1-ETO的剪切在白血病細(xì)胞凋亡中的作用時發(fā)現(xiàn),將AML1-ETO的caspase-3靶位點(diǎn)第188位和368位天冬氨酸突變?yōu)楸彼岷?,表達(dá)AML1-ETO的細(xì)胞對凋亡敏感性完全消失。

    3 結(jié)語

    綜上所述,融合蛋白AML-ETO 并非是通過單一通路導(dǎo)致白血病的發(fā)生,它的作用可能是通過多方面、多因素、多步驟的影響,或者類似于信號通路級聯(lián)放大作用,從而觸動急性白血病的猝發(fā)。但染色體易位產(chǎn)生融合基因AML1-ETO是白血病發(fā)生的一個重要始動因素,沒有它也就沒有下游基因或染色體改變事件,因而也不會有白血病的發(fā)生。當(dāng)然也不排除可能在發(fā)生染色體易位前基因組已經(jīng)發(fā)生了一些目前我們尚未發(fā)現(xiàn)的基因損傷或改變事件,引發(fā)了t(8;21)的染色體易位并伴隨發(fā)生染色體的其它重要基因突變事件,遂導(dǎo)致了白血病的發(fā)生,這也可以用來解釋為什么將體外重組的融合基因AML1-ETO轉(zhuǎn)導(dǎo)到小鼠體內(nèi)并不能導(dǎo)致白血病的發(fā)生。由此可見,融合蛋白AML1-ETO導(dǎo)致白血病發(fā)生的機(jī)制十分復(fù)雜,有待于我們進(jìn)一步深入研究。

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    BiologicalfunctionandcancerogenicmechanismofAML1-ETOfusionprotein

    LIU Xiao-xiao1,2, ZHANG Bo1, ZHAO Qian1

    (1DepartmentofPathophysiology,ShanghaiJiaotongUniuersitySchoolofMedicine(SJTU-SM);2InstituteofHealthSciences,ShanghaiInstitutesforBiologicalSciences,ChineseAcademyofSciences/SJTU-SM,Shanghai200025,China.E-mail:qzhao@shsmu.edu.cn)

    AML1-ETO fusion protein is the product of (8; 21) translocation in M2 type acute myelocytic leukemia (AML). As a transcription repressor, AML1-ETO can block the differentiation of hematopoietic cells by repressing the expression of some important hematopoiesis-related transcription factors. Recent results indicate that the fusion protein also induces the epigenetic silencing of some target genes, resulting in the delay of hematopoietic maturation. Moreover, AML1-ETO promotes the proliferation of hematopoietic stem cells through up-regulating the expression of Jagged1 and miR-24. Meanwhile, a panel of results in the pathogenesis of AML1-ETO show that the expression of AML1-ETO alone can not induce AML. The secondary events or hits likec-kitgene mutation and the AML1-ETO9a truncation play an important role in leukemogenesis of AML1-ETO-positive cells.

    AML1-ETO融合蛋白; 轉(zhuǎn)錄阻遏; 造血干細(xì)胞; 二次打擊事件

    AML1-ETO fusion protein; Transcription repressor; Hematopoietic stem cells; Secondary hits

    R363

    A

    1000-4718(2011)03-0603-04

    2010-06-13

    2010-11-16

    國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30870979);上??莆A(chǔ)研究重點(diǎn)資助項(xiàng)目(No.08JC1413500)

    △通訊作者 Tel:021-64154900; E-mail:qzhao@shsmu.edu.cn

    10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.037

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