ACE2研究新進(jìn)展

杜 鵑 孔麗鳳

（1 新疆哈密市紅十字會(huì)醫(yī)院，新疆 哈密 839000；2 新疆烏魯木齊石化公司職工醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830019）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是新近發(fā)現(xiàn)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）新成員，是已知的第一個(gè)人ACE同系物，它與ACE有42%的同源性，與collectrin（一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)腎臟氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和維持集合管細(xì)胞形態(tài)的糖蛋白）有48%的同源性。ACE2在人類心臟、腎臟、睪丸、胎盤、結(jié)腸、小腸、卵巢，大鼠腦、肺、脂肪組織、肝臟、胰腺、視網(wǎng)膜都有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2與ACE作用相反，被認(rèn)為對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，在高血壓、心力衰竭、冠心病、糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[1]。本文就ACE2的研究新進(jìn)展作一綜述。

1 結(jié)構(gòu)和功能

ACE2基因位于染色體Xp22（5），包含18個(gè)外顯子。其編碼的蛋白是一個(gè)由805個(gè)氨基酸組成的。ACE2僅有一個(gè)酶活性位點(diǎn)，作用于底物的脯氨酸（Pro）和疏水氨基酸之間，它能水解AngⅠ的C端亮氨酸殘基，生成血管緊張素（1～9）[Ang（1～9）]，Ang（1～9）在ACE的作用下能轉(zhuǎn)化成有活性的多肽血管緊張素（1～7）[Ang（1～7）]。ACE2還能水解AngⅡ生成Ang（1～7），且活性是水解Ang I的400多倍，這提示ACE2的主要生理作用是分解AngⅡ，Ang（1～7）作為一種心血管保護(hù)性多肽，具有舒張血管、利鈉利尿、抗生長(zhǎng)和抗增殖的作用，被認(rèn)為是能對(duì)抗Ang Ⅱ作用最強(qiáng)的舒血管活性物質(zhì)之一，當(dāng)前認(rèn)為其擴(kuò)血管效應(yīng)是通過增強(qiáng)BK活性，誘導(dǎo)NO、PG和內(nèi)皮超極化因子的釋放等途徑實(shí)現(xiàn)。以上表明ACE2可能是RAS的負(fù)性拮抗劑。ACE2水解AngI和AngⅡ后，減少了具有縮血管效應(yīng)的血管緊張素肽類含量，提高機(jī)體中舒血管物質(zhì)的水平，生成Ang（1～7）發(fā)揮擴(kuò)血管作用，因此ACE2水解血管緊張素家族成員最直接的結(jié)果就是舒張血管，引起血壓下降，ACE2可能作為ACE的一個(gè)反式調(diào)節(jié)方式，在血管舒縮調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

2 ACE2與高血壓

ACE2能裂解AngⅠ產(chǎn)生無活性的Ang（1～9），Ang（1～9）被轉(zhuǎn)化成具有血管舒張作用的Ang（1～7）；ACE2還能直接代謝AngⅡ產(chǎn)生Ang（1～7），Ang（1～7）可拮抗由AngⅡ介導(dǎo)的縮血管作用，并抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[2]。ACE2對(duì)血壓調(diào)節(jié)和心功能的維持有重要作用，同時(shí)延緩了AngⅡ?qū)μ悄虿⌒摹⒛I的損害[3]。新的觀點(diǎn)認(rèn)為，ACE- AngⅡ- AngⅡ1型受體（AT1）和ACE2- Ang（1～7）-Mas是兩條相互拮抗的效應(yīng)軸[4]。

研究顯示，ACE2作為調(diào)節(jié)血壓的重要影響因子與高血壓的發(fā)生發(fā)展密不可分。對(duì)自發(fā)性高血壓（SHR）、易卒中型自發(fā)性高血壓（SHR/SP）和鹽敏感的Sabra 3種高血壓大鼠的ACE2數(shù)量、性狀、基因座（quantitative trait locus，QTL）對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，它們與人的ACE2一樣均定位于X染色體上，其心臟與腎臟的ACE2 mRNA和蛋白表達(dá)較血壓正常對(duì)照組顯著降低，且與血壓呈負(fù)性相關(guān)，這提示ACE2與血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。與正常對(duì)照組相比，新生SHR大鼠腎臟組織中ACE2的表達(dá)與活性顯著增加，但隨著高血壓的發(fā)展SHR大鼠腎臟ACE2表達(dá)下降，含量減少[5]。實(shí)驗(yàn)提示ACE2可能是作為一種保護(hù)性蛋白負(fù)性調(diào)節(jié)血壓。

3 ACE2與心臟

在心力衰竭的發(fā)展過程中，RAS系統(tǒng)激活，心臟ACE表達(dá)增加，AngⅡ水平也相應(yīng)增高，最終導(dǎo)致心功能下降。Fiona等發(fā)現(xiàn)心力衰竭時(shí)心臟組織中ACE2mRNA明顯增加，同時(shí)其水解產(chǎn)物Ang（1～7）水平也相應(yīng)增高，二者的增高可擴(kuò)張血管、降低血壓、并能阻止因壓力負(fù)荷過大而發(fā)生高血壓和充血性心力衰竭[6]。ACE2敲除的大鼠的血壓會(huì)隨著ACE2基因的缺失逐漸升高，并且因?yàn)閴毫ω?fù)荷過大而活化心臟的RAS，最終導(dǎo)致心臟收縮功能受損，射血分?jǐn)?shù)（EF）下降約40%，同時(shí)該小鼠缺氧標(biāo)記表達(dá)也是上調(diào)的，提示ACE2缺失可削弱氧傳遞，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞肥大。糖尿病大鼠左室心肌細(xì)胞肥大、ACE2的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)也下調(diào)[7]。在兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中，ACE2在巨噬細(xì)胞和α平滑肌細(xì)胞高表達(dá)，從而推測(cè)ACE2表達(dá)可能參與心肌組織氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)機(jī)制[8]。心肌梗死后在ACE和AngⅡ的刺激下，ACE2的表達(dá)升高，并將限制心肌AngⅡ的副作用而提高Ang（1～7）的水平，Ang（1～7）的增加可減輕心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生，對(duì)心臟有積極作用。Zhong[9]等的研究發(fā)現(xiàn)，ACE2能夠減輕AngⅡ所致的心肌損害，同時(shí)ACE2的表達(dá)可逆轉(zhuǎn)心室重塑。Ferrario[10]的研究顯示，在藥理學(xué)方面，目前正在用分子或基因?qū)W方法來增加ACE2或Ang（1～7）的表達(dá)，以發(fā)揮ACE2在心血管疾病的保護(hù)作用。這些研究說明ACE2及其產(chǎn)物Ang（1～7）可以通過對(duì)抗降解AngⅡ而減少其在心肌中的聚集，降低其收縮血管效應(yīng)以防止心肌缺血和心力衰竭，對(duì)維持心功能的正常至關(guān)重要。

4 ACE2與糖尿病腎病

近年來，有關(guān)對(duì)ACE2與糖尿病腎病（DN）的研究日漸明朗，在正常鼠和人的腎臟中，ACE2的分布與ACE相似，兩者的基因和蛋白表達(dá)都主要分布在腎小管的近曲小管，在遠(yuǎn)曲小管也有分布，而腎小球中則很少。ACE2能增加腎臟組織中Ang（1～7）的活性，Ang（1～7）抑制了腎小管細(xì)胞中的AngⅡ激動(dòng)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化，具有腎臟保護(hù)作用[11]。另外，Ang（1～7）也增加了一氧化氮和前列環(huán)素的釋放，加強(qiáng)了緩激肽的作用。概括而言，由ACE2生成的Ang（1～7）有抗增生、利尿、促進(jìn)尿鈉排泄和減少氧的消耗等作用[12]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病病理生理過程中，腎內(nèi)ACE2的表達(dá)發(fā)生了重要改變，對(duì)DN大鼠的研究顯示腎小球ACE2表達(dá)水平下降，ACE表達(dá)水平升高[13]。鄭琦[14]等研究顯示，糖尿病大鼠腎臟ACE2 mRNA的表達(dá)明顯降低，而ACE mRNA的表達(dá)輕微下降，推測(cè)其原因可能是相對(duì)于ACE mRNA的下降，腎臟局部的ACE2 mRNA的下降更為顯著，使得AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang（1～7）的水平下降。Mizuiri[15]等對(duì)20例2型糖尿病伴大量蛋白尿并經(jīng)病理證實(shí)伴有DN的患者的腎組織和20名健康人的腎組織進(jìn)行ACE、ACE2表達(dá)水平測(cè)定，發(fā)現(xiàn)糖尿病伴DN組ACE/ACE2值明顯升高，進(jìn)一步說明了ACE2 mRNA和蛋白的表達(dá)隨著糖尿病腎臟病變的進(jìn)展而下降。越來越多的研究顯示，AEC2起著對(duì)腎臟的保護(hù)作用，是影響DN的重要因素。

總之，隨著對(duì)ACE2、Ang（I-7）的研究進(jìn)展，一個(gè)全新的RAS概念在逐步形成。ACE2在高血壓、心力衰竭及心肌缺血、糖尿病腎病等病理生理過程中發(fā)揮著重要作用，對(duì)ACE2- Ang（I～7）-Mas軸的干預(yù)的藥理或基因治療也正在探索中，ACE2有望成為治療高血壓、心力衰竭、糖尿病腎病的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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