垂體腺瘤發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

姚 勇，代從新，王任直

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100730

·垂體下丘腦疾病的診治論壇綜述·

垂體腺瘤發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

姚 勇，代從新，王任直

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100730

隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)和免疫學(xué)的迅速發(fā)展， 對垂體腺瘤的發(fā)生機(jī)制有了新的認(rèn)識。目前認(rèn)為垂體腺瘤的發(fā)生與基因突變、生長因子、細(xì)胞受體、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞信號通路等有關(guān)。

垂體腺瘤； 基因突變； 生長因子；細(xì)胞受體；轉(zhuǎn)錄因子； 細(xì)胞信號通路

垂體腺瘤是發(fā)生在腺垂體的良性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～25%，通過系統(tǒng)的放射學(xué)檢查和尸檢，結(jié)果顯示垂體腺瘤占普通人群的17%左右[1]，且隨著年齡的增加發(fā)病率逐漸上升，男女發(fā)病率基本相等。垂體腺瘤雖然是良性腫瘤，但由于垂體的特殊位置和重要的內(nèi)分泌功能，給垂體腺瘤患者造成嚴(yán)重的影響。由于垂體腺瘤的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，垂體腺瘤的診斷、治療和預(yù)后尚不盡如人意。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科和新技術(shù)的飛速發(fā)展，垂體腺瘤發(fā)生機(jī)制研究也取得了較大進(jìn)展。目前認(rèn)為，包括無功能垂體腺瘤(nonfunctioning pituitary adenomas, NFPA)在內(nèi)的大部分垂體腺瘤都是單克隆腫瘤[2]，由一系列基因突變導(dǎo)致原癌基因的激活、抑癌基因的滅活，加上激素、生長因子、轉(zhuǎn)錄因子的刺激、細(xì)胞受體和信號通路異常等各種因素共同作用，通過復(fù)雜機(jī)制導(dǎo)致單個細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的過度增殖和分泌功能失常，最終發(fā)生垂體腺瘤。

基因突變

癌基因

鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白G蛋白α亞型[guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms,GNAS]基因：GNAS是復(fù)雜的印記基因，產(chǎn)生若干基因產(chǎn)物，其中包括G蛋白。G蛋白由α、β、γ 3個亞型組成，G蛋白α-亞型(Gsα)與GTP結(jié)合，在跨膜信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。GNAS基因突變引起McCune-Albright綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良、卵巢功能性早熟、咖啡巧克力色斑、甲狀腺或腎上腺結(jié)節(jié)等，且易患垂體生長激素(growth hormone, GH)腺瘤。Gsα基因突變可抑制GTP 酶的活性，使 G蛋白持續(xù)處于激活狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞中環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)增高，進(jìn)而通過cAMP/蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)信號通路途徑使腫瘤細(xì)胞大量分泌GH，分泌GH的細(xì)胞增生。GNAS基因突變在散發(fā)的垂體腺瘤里占一定的比例，30%～40%的垂體GH腺瘤發(fā)生了GNAS基因突變。但尚無直接的證據(jù)證明GNAS基因突變在垂體腺瘤發(fā)生、腫瘤生長和復(fù)發(fā)中發(fā)揮決定性作用[3-4]。

Ras基因：Ras是原癌基因家族，包括H-ras、K-ras和N-ras，編碼的蛋白具有GTP酶活性。Ras的突變一般發(fā)生在侵襲性垂體腺瘤中，Lin等[5]在7%的侵襲性垂體腺瘤中檢測出Ras的突變，而在非侵襲性垂體腺瘤中未檢測出Ras的突變。Ras的突變可能和垂體腺瘤的發(fā)生和侵襲有關(guān)。

垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因(pituitary tumor-transforming gene,PTTG)：1997年P(guān)ei等[6]首先報道了PTTG基因。PTTG是securin家族的一員，能抑制早期的姐妹染色單體分離，在細(xì)胞有絲分裂中發(fā)揮重要作用。PTTG是一種腫瘤轉(zhuǎn)化基因，能誘發(fā)內(nèi)分泌腫瘤形成[7]。Sp1是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化中重要的轉(zhuǎn)錄因子，PTTG和Sp1互相作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的G1/S期，PTTG通過Sp1結(jié)合P21的啟動子區(qū)，從而抑制P21的活性[8]。敲除PTTG可以使降低細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞提早衰老[9]。以PTTG為中心的程序網(wǎng)絡(luò)控制著細(xì)胞的增殖和分裂。PTTG表達(dá)異常和垂體腺瘤的發(fā)生和侵襲性關(guān)系密切[10]，PTTG在約90%垂體腺瘤中高表達(dá)，而在正常的垂體組織不表達(dá)或低表達(dá)。構(gòu)建PTTG轉(zhuǎn)基因小鼠，可以產(chǎn)生促黃體生成激素/生長激素/促甲狀腺激素細(xì)胞增生和發(fā)展為垂體促黃體生成激素/生長激素/促甲狀腺激素腺瘤[11]。目前認(rèn)為PTTG在垂體腺瘤生成和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

垂體腫瘤易感基因少數(shù)垂體腺瘤具有家族傾向，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些和家族性垂體腺瘤相關(guān)的基因，這些垂體腫瘤易感基因可能在垂體腫瘤生成機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia-1,MEN1 )基因：MEN1基因是一種常染色體主導(dǎo)的不完全外顯的基因，編碼610個氨基酸的蛋白。MEN1基因的突變或缺失常導(dǎo)致MEN1，主要表現(xiàn)為同時發(fā)生甲狀旁腺增生或腺瘤、胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞增生、發(fā)育不良或腫瘤、甲狀腺腺瘤、垂體腺瘤等。Chandrasekharappa等[12]發(fā)現(xiàn)10%～30%散發(fā)的內(nèi)分泌腺瘤人染色體11q13位點(diǎn)上MEN1發(fā)生了雜合性丟失(loss of heterozygosity, LOH)。種系MEN1基因LOH顯示出較高的垂體前葉腫瘤外顯率，多數(shù)為垂體泌乳素腺，在老鼠動物模型里也得到驗(yàn)證[13]。提示MEN1的突變或LOH可能與遺傳性和散發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生有關(guān)。

相互作用蛋白(interacting protein，AIP)基因：芳香烴受體AIP在人染色體11q13位點(diǎn)上，但和MEN1不同。AIP又稱碳?xì)浠衔锸荏w相關(guān)蛋白9，是一種可誘導(dǎo)的配體轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)細(xì)胞對外來各種化合物的反應(yīng)，可能通過cAMP途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。AIP基因突變和LOH已經(jīng)在腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。AIP基因突變可導(dǎo)致AIP蛋白截短，具有蛋白質(zhì)相互作用的C端序列丟失，Cazabat 等[14]發(fā)現(xiàn)所有AIP基因突變的病例中，碳?xì)浠衔锸荏w結(jié)合功能所必需的最后5個氨基酸均已丟失。Leontiou等[15]研究顯示約66%的垂體腺瘤(包括散發(fā)的和家族型垂體腺瘤)發(fā)生AIP基因突變。在少數(shù)散發(fā)的肢端肥大癥患者、15%的家族性垂體腺瘤、50%的家族性肢端肥大癥、少數(shù)家族性PRL腺瘤和家族性GH腺瘤患者發(fā)生了AIP基因突變[14,16]。

環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶調(diào)節(jié)子1-α亞型(cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit,PRKAR1A)基因：PRKAR1A，編碼蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，PRKAR1A基因丟失可以增強(qiáng)PKA的信號作用，從而導(dǎo)致垂體腫瘤的形成。目前尚未在散發(fā)的垂體腫瘤中發(fā)現(xiàn)PRKAR1A基因突變，小鼠雜交后的PRKAR1A基因突變也未發(fā)生垂體腫瘤[17]。Yin等[18]通過組織特異性敲除PRKAR1A基因，小鼠發(fā)展為生長激素腺瘤、泌乳素腺瘤和促甲狀腺激素腺瘤，且敲除基因后的小鼠血清中GH比對照組顯著增高。推斷PRKAR1A基因完全丟失可以誘發(fā)垂體腫瘤和生長激素軸的異常，引起和人類黏液瘤綜合征患者相似的癥狀。

細(xì)胞周期蛋白依賴激酶1B(cyclin-dependent kinase inhibitor 1B,CDKN1B)基因：CDKN1B基因又稱p27 或Kip1，編碼198個氨基酸的CDK1B蛋白，是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，通過抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶復(fù)合物下調(diào)細(xì)胞周期進(jìn)程。CDKN1B敲除小鼠發(fā)生多器官的腫瘤，垂體細(xì)胞增殖加快，垂體腺瘤生成[19]。CDKN1B基因突變導(dǎo)致的一個新型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN)被鑒定出來，稱為MEN4[20]，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)6個種系的CDKN1B突變，具有類似多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型的表型，但是未發(fā)現(xiàn)MEN1突變，由于被鑒定出來的患者數(shù)量有限，MEN4的表型特征尚未被清楚地定義。

抑癌基因

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb)基因：Rb基因是典型的腫瘤抑制基因，編碼928氨基酸的核磷蛋白，在C末端有核定位信號。在細(xì)胞增殖的G1-S期，磷酸化的Rb通過細(xì)胞周期蛋白依賴激酶復(fù)合物促進(jìn)DNA合成。Rb在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。Rb幾乎在所有垂體腺瘤亞型的細(xì)胞中都有改變，但無Rb突變在人的垂體腺瘤中被發(fā)現(xiàn)，也未發(fā)現(xiàn)Rb啟動子的失活突變，可能是Rb甲基化導(dǎo)致基因沉默，未甲基化的Rb發(fā)生LOH也可能是垂體腺瘤發(fā)生的機(jī)制。最常發(fā)生在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中。Rb缺失的小鼠會自發(fā)產(chǎn)生包括垂體腺瘤的多器官同時發(fā)生腫瘤，表現(xiàn)出MEN癥狀[21]。

P21:P21是P53的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，被誘導(dǎo)后對細(xì)胞內(nèi)不同壓力做出反應(yīng)，抑制細(xì)胞周期。DNA損傷和癌基因的表達(dá)也能誘導(dǎo)P21，導(dǎo)致細(xì)胞不可逆的細(xì)胞周期停滯，抑制腫瘤生長。P21通過細(xì)胞內(nèi)蛋白抑制和促進(jìn)細(xì)胞增殖，細(xì)胞核內(nèi)的P21可以使不穩(wěn)定和非整數(shù)倍的細(xì)胞停止增殖。Chesnokova等[22]提示，P21缺失可以提高Rb+/-Pttg-/-小鼠垂體細(xì)胞增殖率，促進(jìn)垂體腺瘤生成。PTTG的過度表達(dá)可促使垂體細(xì)胞非整數(shù)分裂，誘導(dǎo)P21，促進(jìn)P53/P21依賴的衰老，抑制垂體腺瘤生長。

生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)基因(growth arrest and DNA damage-inducible gene,GADD) 45γ:GADD45γ屬于GADD家族，GADD45γ又稱CR6，是一個P53調(diào)節(jié)的人類基因。GADD45γ和P21WAF1/CIP1、增殖細(xì)胞核抗原相互作用，參與損傷DNA的修復(fù)。GADD45γ可能通過阻滯細(xì)胞的G1/S期下調(diào)細(xì)胞生長。GADD45γ還有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能。Zhang等[23]報道NFPA中GADD45γ的mRNA表達(dá)水平顯著低于正常垂體組織，而且在大多數(shù)垂體GH腺瘤和PRL腺瘤中不表達(dá)，人垂體腺瘤來源的細(xì)胞系轉(zhuǎn)染GADD45γ后，可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長。從而推斷GADD45γ可能是垂體腺瘤抑制基因，GADD45γ的丟失可能是垂體腫瘤發(fā)生的原因之一。

母本印記基因3(maternal expressed gene 3,MEG3):MEG3的亞型MEG3α有抑制細(xì)胞生長的功能。MEG3在正常垂體組織較高表達(dá)，而在NFPA中不表達(dá)。Zhao 等[24]研究表明MEG3啟動子兩個重要的功能區(qū)甲基化，造成MEG3沉默，可能是NFPA中MEG3不表達(dá)的重要原因。認(rèn)為MEG3的甲基化可能和NFPA的生成有關(guān)。

另外還有p16(INK4a)、p15(INK4b)、RB1、死亡相關(guān)蛋白激酶、垂體腫瘤凋亡基因、 鋅指蛋白多行性腺瘤樣基因等腫瘤抑制基因在垂體腺瘤中異常表達(dá)，也與甲基化相關(guān)，造成基因的后天沉默，可能在散發(fā)性垂體腺瘤的生成和發(fā)展中發(fā)揮一定作用[25]。

腫瘤抑制基因P53也在垂體腺瘤中表達(dá)，但尚無證據(jù)顯示P53發(fā)生了基因內(nèi)突變或LOH，P53能否指導(dǎo)預(yù)后，和侵襲性及復(fù)發(fā)是否有關(guān)尚無一致的觀點(diǎn)[26]。

生長因子和受體

生長因子和受體的失調(diào)在垂體腫瘤生成中發(fā)揮重要作用。包括表皮生長因子和表皮生長因子受體、神經(jīng)生長因子和神經(jīng)生長因子受體、轉(zhuǎn)化生長因子β、成纖維細(xì)胞生長因子和其受體、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及其受體等。其中垂體腫瘤來源的成纖維細(xì)胞生長因子受體4在體內(nèi)和體外都具有轉(zhuǎn)化的性質(zhì)，可能參與了垂體腫瘤的形成[27]。

轉(zhuǎn)錄因子

垂體轉(zhuǎn)錄因子、鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子、致癌基因蛋白C-MYC、致癌基因Elk1、原癌基因c-Fos和細(xì)胞周期蛋白D1等轉(zhuǎn)錄因子都可能與垂體腺瘤有關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子可能通過脫乙酰基作用、組蛋白去乙?；?、非組蛋白去乙?；负图谆饔谜{(diào)節(jié)多個啟動子，介導(dǎo)染色體重建，間接促進(jìn)促生長激素細(xì)胞數(shù)量增加，選擇性地調(diào)節(jié)GH 和PRL激素基因的表達(dá)[28-29]。

細(xì)胞信號通路異常

磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K) /絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶(Akt)和促分裂原活化蛋白激酶Ras/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，Ras/ERK信號通路在大多數(shù)垂體腺瘤中都過度表達(dá)或過度激活[30]。PI3K/Akt 或Ras/ERK的持續(xù)激活，能使敏感的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。Dworakowska等[31]通過34例垂體腺瘤(包括NFPA、GH腺瘤、PRL腺瘤、ACTH腺瘤)和正常垂體組織比較發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤細(xì)胞中PI3K/Akt信號通路在最初的級聯(lián)中被上調(diào)。PI3K/Akt 和Ras/ERK信號通路在腫瘤形成中有許多共同之處，包括通過酪氨酸激酶受體激活信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制蛋白的失活，從而導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖。信號通路的異常和通路之間的相互作用可能在垂體腺瘤發(fā)生的初始階段發(fā)揮重要作用。

綜上，垂體腺瘤的發(fā)生和發(fā)展是由多因子參與，互相作用的復(fù)雜過程，包括原癌基因的激活、抑癌基因的失活、激素的刺激、生長因子的增多、細(xì)胞信號通路的異常、細(xì)胞增殖的失調(diào)等。目前認(rèn)為已發(fā)現(xiàn)的癌基因和抑癌基因的突變未在大多數(shù)垂體腺瘤生成中發(fā)揮重要作用，而眾多的腫瘤抑制基因的甲基化及其他相關(guān)的基因沉默可能促進(jìn)了垂體腺瘤的生成，細(xì)胞信號通路的異常在垂體腺瘤中的作用也逐漸受到重視。但垂體腺瘤發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，為了更好地指導(dǎo)垂體腺瘤的診斷、治療和預(yù)后，垂體腺瘤的發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

[1] Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review[J]. Cancer，2004，101(3):613-619.

[2] Asa SL, Ezzat S. The pathogenesis of pituitary tumours[J]. Nat Rev Cancer，2002，2(11):836-849.

[3] Lania A, Spada A. G-protein and signalling in pituitary tumours[J]. Horm Res，2009，71(Suppl 2):95-100.

[4] Lania A, Mantovani G, Spada A. Genetics of pituitary tumors: focus on G-protein mutations[J].Exp Biol Med (Maywood)，2003，228(9):1004-1017.

[5] Lin Y, Jiang XF, Shen Y, et al. Frequent mutations and amplifications of the PIK3CA gene in pituitary tumors[J]. Endocr Relat Cancer，2009，16(1):301-310.

[6] Pei L, Melmed S. Isolation and characterization of a pituitary tumor-transforming gene (PTTG)[J]. Mol Endocrinol， 1997，11(4):433-441.

[7] Salehi F, Kovacs K, Scheithauer BW, et al. Pituitary tumor-transforming gene in endocrine and other neoplasms: a review and update[J]. Endocr Relat Cancer，2008，15(3):721-743.

[8] Tong Y, Tan Y, Zhou C, et al. Pituitary tumor transforming gene interacts with Sp1 to modulate G1/S cell phase transition[J]. Oncogene，2007，26(38):5596-5605.

[9] Chesnokova V, Zonis S, Rubinek T, et al. Senescence mediates pituitary hypoplasia and restrains pituitary tumor growth[J]. Cancer Res，2007，67(21):10564-10572.

[10] Filippella M, Galland F, Kujas M, et al. Pituitary tumour transforming gene (PTTG) expression correlates with the proliferative activity and recurrence status of pituitary adenomas: a clinical and immunohistochemical study[J]. Clin Endocrinol (Oxf)，2006，65(4):536-543.

[11] Abbud RA, Takumi I, Barker EM, et al. Early multipotential pituitary focal hyperplasia in the alpha-subunit of glycoprotein hormone-driven pituitary tumor-transforming gene transgenic mice[J]. Mol Endocrinol，2005，19(5):1383-1391.

[12] Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia type 1[J]. Science，1997，276(5311):404-407.

[13] Agarwal SK, Ozawa A, Mateo CM, et al. The MEN1 gene and pituitary tumours[J]. Horm Res，2009，71(Suppl 2):131-138.

[14] Cazabat L, Guillaud-Bataille M, Bertherat J, et al. Mutations of the gene for the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein in pituitary adenomas[J]. Horm Res，2009，71(3):132-141.

[15] Leontiou CA, Gueorguiev M, van der Spuy J, et al. The role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in familial and sporadic pituitary adenomas[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2008，93(6):2390-2401.

[16] Vierimaa O, Georgitsi M, Lehtonen R, et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene[J]. Science，2006，312(5777):1228-1230.

[17] Kirschner LS. PRKAR1A and the evolution of pituitary tumors[J].Mol Cell Endocrinol，2010，326(1-2):3-7.

[18] Yin Z, Williams-Simons L, Parlow AF, et al. Pituitary- specific knockout of the Carney complex gene prkar1a leads to pituitary tumorigenesis[J]. Mol Endocrinol，2008，22(2):380-387.

[19] Karhu A, Aaltonen LA. Susceptibility to pituitary neoplasia related to MEN-1, CDKN1B and AIP mutations: an update[J].Hum Mol Genet，2007，16(1):R73-R79.

[20] Marinoni I, Pellegata NS. p27kip1: a new multiple endocrine neoplasia gene [J].Neuroendocrinology，2011，93(1):19-28.

[21] Matoso A, Zhou Z, Hayama R, et al. Cell lineage-specific interactions between Men1 and Rb in neuroendocrine neoplasia[J].Carcinogenesis，2008，29(3):620-628.

[22] Chesnokova V, Zonis S, Kovacs K, et al. p21Cip1restrains pituitary tumor growth[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008, 105(45):17498-17503.

[23] Zhang X, Sun H, Danila DC, et al. Loss of expression of GADD45γ, a growth inhibitory gene, in human pituitary adenomas: implications for tumorigenesis[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87(4):1262-1267.

[24] Zhao J, Dahle D, Zhou Y, et al. Hypermethylation of the promoter region is associated with the loss of MEG3 gene expression in human pituitary tumors[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90(4):2179-2186.

[25] Dworakowska D, Grossman AB. The pathophysiology of pituitary adenomas[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2009，23(5):525- 541.

[26] Asa SL, Ezzat S. The pathogenesis of pituitary tumors[J]. Annu Rev Pathol，2009，4(4):97-126.

[27] Ezzat S, Zheng L, Asa SL. Pituitary tumor-derived fibroblast growth factor receptor 4 isoform disrupts neural cell-adhesion molecule/N-cadherin signaling to diminish cell adhesiveness: a mechanism underlying pituitary neoplasia[J]. Mol Endocrinol，2004，18(10):2543-2552.

[28] Ezzat S, Yu S, Asa SL. The zinc finger Ikaros transcription factor regulates pituitary growth hormone and prolactin gene expression through distinct effects on chromatin accessibility[J]. Mol Endocrinol，2005，19(4):1004-1011.

[29] Ezzat S, Asa SL. The emerging role of the Ikaros stem cell factor in the neuroendocrine system[J].J Mol Endocrinol，2008， 41(2):45-51.

[30] Cakir M, Grossman AB. Targeting MAPK (Ras/ERK) and PI3K/Akt pathways in pituitary tumorigenesis[J]. Expert Opin Ther Targets，2009，13(9):1121-1134.

[31] Dworakowska D, Wlodek E, Leontiou CA, et al. Activation of Raf/MEK/ERK and PI3K/Akt/mTOR pathways in pituitary adenomas and their effects on downstream effectors[J]. Endocrine Related Cancer，2009，16(4):1329-1338.

AdvancesinPathogenesisofPituitaryAdenomas

YAO Yong, DAI Cong-xin, WANG Ren-zhi

Department of Neurosurgery, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730,China

WANG Ren-zhi Tel：010-65296071, E-mail: wangrz@126.com

Along with the rapid development of molecular biology, cell biology, genetics, and immunology, there is a new understanding on the pathogenesis of pituitary adenomas. The pathogenesis of pituitary adenomas is considered to be related with gene mutation, growth factors, cell receptors, transcription factors, and cellular signaling pathways.

pituitary adenomas; gene mutation; growth factors; cell receptors; transcription factors; cellular signaling pathways

ActaAcadMedSin，2011,33(2)：127-131

王任直 電話：010-65296071，電子郵件：wangrz@126.com

R739.4

A

1000-503X(2011)02-0127-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.02.006

2011-02-21)