重組人生長激素治療兒童生長激素缺乏癥和特發(fā)性矮小癥的安全性問題

舒 暢， 潘 慧

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730

·垂體下丘腦疾病的診治論壇綜述·

重組人生長激素治療兒童生長激素缺乏癥和特發(fā)性矮小癥的安全性問題

舒 暢， 潘 慧

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730

重組人生長激素的安全性總體較好，但也有少量不良反應(yīng)出現(xiàn)，如水鈉潴留、良性顱內(nèi)高壓、胰島素敏感性下降、繼發(fā)腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性升高、脊柱側(cè)凸、股骨頭滑脫等，但總體發(fā)生率較低。

重組人生長激素；生長激素缺乏癥；特發(fā)性矮??；不良反應(yīng)

生長激素是人體必需的激素之一，在臨床應(yīng)用已經(jīng)近40年。目前，重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)已作為治療兒童生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)、特發(fā)性中樞性性早熟、特發(fā)性矮小(idiopathic short stature，ISS)、宮內(nèi)生長遲緩、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征(turner syndrome, TS)等疾病的主要用藥。隨著rhGH在相關(guān)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，其安全性問題也更加受到關(guān)注。本文主要探討rhGH在治療兒童GHD和ISS中的不良反應(yīng)，尤其在糖代謝和惡性腫瘤發(fā)生方面的影響。

內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的不良反應(yīng)

生長激素在內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的主要不良反應(yīng)多見于其對水鹽代謝、糖代謝、甲狀腺功能和性激素方面的影響。不良反應(yīng)多輕微，停藥后癥狀多能自行緩解。

對水鹽代謝的影響有報(bào)道rhGH治療可引起輕微水鈉潴留，部分患者可發(fā)生良性顱內(nèi)高壓。通常這些情況是一過性的，隨著治療進(jìn)行或在停止rhGH治療后很快消失。

水鈉潴留：美國國家生長協(xié)作研究(National Cooperative Growth Study，NCGS)報(bào)道18例 GHD兒童rhGH治療后并發(fā)水腫，11 例發(fā)生在開始治療的幾個(gè)月，認(rèn)為可能與rhGH有關(guān)[1]。一項(xiàng)對29名兒童的對照研究顯示，治療組兒童在開始rhGH治療后1周內(nèi)，血壓較對照組兒童輕微升高(多為收縮壓輕度升高，舒張壓不受影響)，這種現(xiàn)象通常在開始治療7 d后消失，在兒童中，因接受rhGH治療發(fā)生外周水腫和高血壓者未見報(bào)道[1]。

良性顱內(nèi)高壓：對澳大利亞和新西蘭生長數(shù)據(jù)庫(Australian and New Zealand Growth Database，Ozgrow)和輝瑞國際生長數(shù)據(jù)庫(the Pfizer International Growth Database，KIGS)數(shù)據(jù)庫的分析顯示：rhGH治療后良性顱內(nèi)高壓的總發(fā)生率是1.2‰，其中GHD為6.5‰、TS為2.3‰[1]。其原因可能是rhGH迅速糾正了因長期缺乏GH引起的腦脊液轉(zhuǎn)移所致。良性顱內(nèi)高壓的癥狀表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視力喪失、視神經(jīng)乳頭水腫，這些癥狀多出現(xiàn)在rhGH治療的最初幾個(gè)月內(nèi)，也有較晚者于rhGH治療3年時(shí)才出現(xiàn)。在停止rhGH治療后這些癥狀很快消失，間隔一段時(shí)間后重新使用較小劑量的rhGH治療，患兒便可以耐受[1]。

對糖代謝的影響GH可能降低外周組織對胰島素的敏感性，但并不對空腹血糖水平和血糖穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生顯著影響。并且，停止GH治療后這些情況可以逐漸恢復(fù)。GH治療在多數(shù)情況下不增加糖尿病發(fā)生率，但有可能使原本在成人期發(fā)病的2型糖尿病提前發(fā)生。

胰島素敏感性：接受GH治療的ISS患者中，胰島素敏感性的變化和在正常青少年中觀察到的幾乎相同。Burgert等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中，57～80例ISS接受GH治療12～48個(gè)月，治療期間平均空腹血糖未增加，但接受GH治療的ISS患兒中，在36和48個(gè)月時(shí)空腹血糖與胰島素比值<7(提示胰島素抵抗)的兒童的比例顯著增加。由Quigley等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，276例ISS用GH治療，2例發(fā)生輕度糖代謝功能紊亂(0.7%)，停止GH治療后，這些異常很快恢復(fù)正常。

對糖尿病發(fā)生的影響：NCGS和Ozgrow數(shù)據(jù)庫無糖尿病發(fā)生率增加的報(bào)道[1]。先前無危險(xiǎn)因素的ISS患兒采用GH治療后，估計(jì)1型糖尿病發(fā)生率是18/100 000治療年(TS患兒23/100 000 治療年)[4]，和報(bào)道的美國15歲以下兒童的糖尿病發(fā)病率9.6/100 000～21.6/100 000[5]相比，1型糖尿病的發(fā)病率未增加。來自KIGS的流行病學(xué)研究顯示，23 333例兒童在GH治療2.5～3年中，11例發(fā)生1型糖尿病、18例發(fā)生2型糖尿病、14例發(fā)生糖耐量低減，相比對照人群，1型糖尿病的發(fā)病率未增加，但2型糖尿病的發(fā)病率為34/100 000 治療年，比正常人群增加6倍[1]，提示GH治療可能使原本在成人期發(fā)病的2型糖尿病提前發(fā)生。但Turner綜合征、Prader Willi綜合征、宮內(nèi)發(fā)育遲緩這些疾病本身就是發(fā)生2型糖尿病的高危人群，因此這些患兒接受GH治療后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也遠(yuǎn)高于正常人群。此外，TS患兒使用的氧雄龍治療也會(huì)增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個(gè)因素[6]。

對甲狀腺功能的影響在大部分rhGH治療的兒童中，T4、游離T4和促甲狀腺素?zé)o改變，但也有研究認(rèn)為rhGH治療使隱匿的下丘腦甲狀腺功能減低明顯化[7]。北京協(xié)和醫(yī)院唐丹[7]對20例GHD治療中發(fā)現(xiàn)，25%患兒出現(xiàn)亞臨床型甲狀腺功能減低，用甲狀腺素片替代治療后，患兒生長速度仍保持較高水平。給成人正常受試者注射生長激素后觀察到T3水平的劇烈升高，導(dǎo)致相應(yīng)的游離T4和促甲狀腺素水平的降低[1]。其總的效應(yīng)是增加了T3/T4的比值。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是繼發(fā)于外周T4向T3的轉(zhuǎn)化增加。Clayton等[1]在治療GHD患者期間發(fā)現(xiàn)，血T4下降者在治療前已表現(xiàn)出促甲狀腺素對促甲狀腺素釋放激素興奮的反應(yīng)延遲或持續(xù)不降等下丘腦甲狀腺功能減低的征象，治療后使隱匿的下丘腦甲狀腺功能減低明顯化。

對性激素相關(guān)方面的影響男性乳腺發(fā)育作為GH治療的一個(gè)不良事件，在青春前期和青春期男童中的總發(fā)生率約為0.32‰[8]，其機(jī)制尚不明確。在GH治療的成人GHD患者中，GH顯示出潛在的抗雄激素作用，表現(xiàn)為雌激素水平升高。這種雌性激素與雄性激素間的失衡可能是導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育的原因[1]。

影響惡性腫瘤的發(fā)生

總體而言，生長激素既不增加新發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的復(fù)發(fā)率。但對于已經(jīng)患有腫瘤的人群，生長激素治療可能增加繼發(fā)腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性。

對新發(fā)惡性腫瘤的影響有研究顯示，接受rhGH治療的人群中，新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率并未增加[1]。KIGS數(shù)據(jù)庫中56例GHD發(fā)生白血病，其中47例接受GH治療(3例范可尼貧血、4例多樣畸形、12例顱咽管瘤/放療、2例Down綜合征、1例Bloom綜合征和2例ISS)，排除高危和先前存在血液異常的患兒后，白血病的發(fā)病率和0～15歲或0～19歲的正常兒童相似[9]。NCGS的數(shù)據(jù)也顯示，無額外危險(xiǎn)因素的患兒用GH治療后，白血病的發(fā)病率和同年齡的正常兒童相似[10]。在英國進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，接受人垂體來源的GH治療的1848 例患者中，標(biāo)化癌死亡率比值是2.8(結(jié)直腸癌和霍奇金病)，結(jié)直腸癌的標(biāo)化發(fā)生率比值升高至7.9(1.0～28.7)[11]。但來自NCGS的16 500 例患兒和NCGS以外的2000例患兒用GH治療，先前無發(fā)生顱外腫瘤危險(xiǎn)因素的患兒為12 209例，發(fā)生顱外腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比和正常人群無差異，提示GH治療不增加發(fā)生顱外腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤復(fù)發(fā)的影響發(fā)生在下丘腦垂體軸的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(顱咽管瘤、生殖細(xì)胞瘤、組織細(xì)胞增多病、畸胎瘤、星形細(xì)胞瘤)和發(fā)生在軸外的腫瘤(成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、白血病)會(huì)導(dǎo)致GHD，自然復(fù)發(fā)史提示絕大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在最初2年內(nèi)[1]。但眾多研究顯示，GH治療并不增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的復(fù)發(fā)率。Darendeliler等[13]就腫瘤復(fù)發(fā)率對KIGS數(shù)據(jù)庫中1038例顱咽管瘤、655例成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、133例室管膜瘤、297例生殖細(xì)胞瘤和400例星形細(xì)胞瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤患兒進(jìn)行了回顧性分析，和已經(jīng)發(fā)表的報(bào)道相比，GH治療未增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的復(fù)發(fā)率。

對繼發(fā)腫瘤的影響對于既有腫瘤患者，GH治療可能增加繼發(fā)腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性。1985～2006年，NCGS數(shù)據(jù)庫登記了GH治療的54 996例兒童，其中白血病的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率比為0.54(95%可信區(qū)間：0.11-1.58)，新發(fā)惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率比為1.12(95%可信區(qū)間：0.75-1.61)，但先前有腫瘤史的患兒中有49例發(fā)生繼發(fā)腫瘤[14]。有研究顯示13 222例癌癥幸存者中有354例用GH治療，和未接受GH治療的幸存者相比，GH治療組發(fā)生繼發(fā)腫瘤的相對危險(xiǎn)度為3.21(95%可信區(qū)間：1.88-5.46)，尤其是首次腫瘤為白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的幸存者，GH治療和作為繼發(fā)腫瘤發(fā)生的骨肉瘤之間有驚人的聯(lián)系[15]。

骨骼系統(tǒng)的不良反應(yīng)

生長激素可促進(jìn)長骨生長。rhGH治療可能導(dǎo)致的骨骼系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括脊柱側(cè)凸的進(jìn)展加快，以及股骨頭滑脫等。

脊柱側(cè)凸KIGS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，rhGH治療人群中(Turner綜合征、特發(fā)性GHD、Prader Willi綜合征)脊柱側(cè)凸的發(fā)生率為0.2%[1]。Ozgrow數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，盡管rhGH治療不會(huì)增加發(fā)生脊柱側(cè)凸的危險(xiǎn)，但已患脊柱側(cè)凸的患者在rhGH治療后病情進(jìn)展顯著(8例脊柱側(cè)凸患者中3例需要接受椎體融合治療)[1]。

股骨頭滑脫股骨頭滑脫是少見不良反應(yīng)之一，Ozgrow數(shù)據(jù)庫中股骨頭滑脫的發(fā)生率為157/100 000， 美國報(bào)道的發(fā)生率與此類似，但在ISS中的發(fā)生率比Ozgrow數(shù)據(jù)庫中觀察到的低[1]。

綜上，rhGH的安全性總體較好，主要不良反應(yīng)為水鈉潴留、良性顱內(nèi)高壓、脊柱側(cè)凸、股骨頭滑脫、胰島素敏感性下降、繼發(fā)腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性升高等，但總體發(fā)生率較低。當(dāng)前美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的rhGH治療適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，但臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)慎重選擇rhGH治療非GHD矮小癥尤其是ISS的指征，應(yīng)注意遵循自愿、無害、有效和公正的倫理原則決定是否用rhGH治療，采取個(gè)體化用藥，并密切隨訪用藥的安全性以及副作用及由此可能會(huì)給患者帶來的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，方能做到rhGH的合理用藥。

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SafetyofRecombinantHumanGrowthHormoneinTreatingChildrenwithGrowthHormoneDeficiencyandIdiopathicShortStature

SHU Chang, PAN Hui

Department of Endocrinology, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730，China

PAN Hui Tel：010-65295815，E-mail: ph3610@gmail.com

Recombinant human growth hormone is generally safe in treating children with growth hormone deficiency and idiopathic short stature. However, side effects such as sodium and water retention, benign intracranial hypertension, insulin insensitivity, increasing risk of secondary neoplasm, scoliosis, and slipped capital femoral epiphysis may occur occasionally, although the overall incidence remains low.

recombinant human growth hormone; growth hormone deficiency; idiopathic short stature; adverse drug reactions

ActaAcadMedSin，2011,33(2)：123-126

潘 慧 電話：010-65295815，電子郵件：ph3610@gmail.com

R584.2+1

A

1000-503X(2011)02-0123-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.02.005

2011-02-16)