楊文明 李 祥

安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 合肥 230031

肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)又稱Wilson病,為一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和基底節(jié)為主的腦部變性疾病。研究證實(shí),WD患者因ATP7B基因突變引起銅代謝障礙,使得游離的銅離子在肝、豆?fàn)詈?、角膜、腎臟等組織器官緩慢蓄積,當(dāng)達(dá)到一定的量時(shí)會(huì)導(dǎo)致這些組織和器官的功能異常[1]。臨床特征為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害以及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))[2]。錐體外系癥狀主要表現(xiàn)為肌張力障礙、帕金森綜合征、器質(zhì)性精神癥狀等神經(jīng)遞質(zhì)缺乏及神經(jīng)損害的臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

自1951年第一個(gè)西藥螯合劑二巰基丙醇(巴爾,BA L)問世,1965年John Walshe[3]首次證實(shí)D-青霉胺能夠促進(jìn)肝豆?fàn)詈俗冃圆∪说你~排泄以來,D-青霉胺以及后來證實(shí)的與D-青霉胺結(jié)構(gòu)相似二巰基丙磺酸鈉(DMPS)。二巰基丁二酸鈉(DMS)等驅(qū)銅藥就一直作為臨床上WD的主要治療藥物[4]。同時(shí)也有臨床報(bào)道,青霉胺以及其他驅(qū)銅藥物在治療肝豆?fàn)詈俗冃赃^程中會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。不僅如此,有些患者會(huì)表現(xiàn)出初服治療藥物數(shù)月內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的情況。國內(nèi)外都有類似的報(bào)道,但到目前為止尚不清楚此臨床現(xiàn)象確切的機(jī)制[5]。自這種臨床上首次用藥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重現(xiàn)象報(bào)道以來,一直為眾多神經(jīng)病學(xué)專家學(xué)者的研究方向之一,提出多種假說,比較有說服力的機(jī)制假設(shè)主要有以下幾種。

1 體內(nèi)銅再分布

青霉胺等具有巰基結(jié)構(gòu)的驅(qū)銅藥的藥理作用:一方面在于絡(luò)合血液及組織中過量的沉積的一價(jià)和二價(jià)銅離子,結(jié)合成穩(wěn)定的青霉胺-一價(jià)銅復(fù)合物和銅-青霉胺混合價(jià)復(fù)合物從腎臟排出;另一方面,青霉胺可誘導(dǎo)金屬銅硫蛋白(M T)合成,后者與銅形成無毒性復(fù)合物,以降低銅累積引起的癥狀。青霉胺一直是臨床上治療WD的首選藥物。近年來,大量臨床資料證實(shí)二巰基丙醇及青霉胺治療的初期,部分WD患者可見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀比驅(qū)銅藥治療前加重,病情惡化。針對(duì)這種現(xiàn)象,眾多專家學(xué)者經(jīng)過思考、研究,提出假設(shè)認(rèn)為可能是肝臟內(nèi)大量銅的排出會(huì)引起體內(nèi)原來的銅分布失控,進(jìn)而進(jìn)行新的銅分布[6-7]。WD病人在應(yīng)用驅(qū)銅藥治療時(shí)自身機(jī)體的銅會(huì)進(jìn)行再分布,在體內(nèi)原來含量很少或沒有沉積的組織部位大量銅沉積,特別是腦等重要臟器的積累,引起與原來神經(jīng)系癥狀相似的或嚴(yán)重的病理狀態(tài)出現(xiàn)。Brewer等[5]研究發(fā)現(xiàn)肝臟銅含量在6周內(nèi)從1224μg/g干質(zhì)量下降到35μg/g干質(zhì)量,腦MRI結(jié)果顯示與臨床癥狀同時(shí)惡化,提示驅(qū)銅治療病情惡化可能是由于肝臟所沉積的銅被絡(luò)合劑大量析出,再分布到其他組織特別是腦組織,引起該組織功能損害加重所致。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),這些有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一過性加重的患者腦CT、MRI示腦部出現(xiàn)新的軟化灶,鈣化斑或腦室損害區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大,可能是肝臟內(nèi)的銅通過藥物絡(luò)合再經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)腦,在腦的特定部位沉積,銅的沉積不僅使腦病理灶加重和擴(kuò)大,而且也使患者的臨床癥狀加重[8]。梁秀齡[9]提出可能是體內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)的銅被活化后進(jìn)入腦內(nèi),沉積于腦的特定組織使該組織結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的臨床表現(xiàn)。洪銘范等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),患者在二巰基丁二酸鈉(DMS)治療期間,小部分病人曾出現(xiàn)部分癥狀加重或一過性加重;有的病人在尿銅大量排泄的同時(shí),腓腸肌銅含量卻較治療前增高,說明癥狀加重與腓腸肌銅含量增高密切相關(guān)。他們認(rèn)為,驅(qū)銅藥治療早期,體內(nèi)各組織銅的含量并非均勻、持續(xù)地減少,而存在銅離子從高含量組織向低含量組織再分布的可能,由于體內(nèi)銅的再分布,雖然肝臟的大量銅已被絡(luò)合出肝臟,但其他部位的銅沉積導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)和加重?？梢娫趹?yīng)用驅(qū)銅藥治療過程中,體內(nèi)的銅再分布不僅會(huì)加重原來的神經(jīng)系統(tǒng)的損害,還會(huì)沉積于新的組織結(jié)構(gòu),導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)及其他相應(yīng)的臨床癥狀。

2 銅轉(zhuǎn)移對(duì)組織的刺激

研究證實(shí),WD的發(fā)病機(jī)制主要是患者體內(nèi)P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶缺陷致血清銅藍(lán)蛋白減少(CP)以及膽道銅排泄障礙。血清銅藍(lán)蛋白的主要作用就是與血銅結(jié)合,從而能使體內(nèi)多余的銅以銅藍(lán)蛋白的形式從膽汁排出體外。青霉胺等驅(qū)銅藥有助于肝臟金屬銅硫蛋白的合成(銅硫蛋白有驅(qū)銅作用)和促進(jìn)其他組織器官排泄體內(nèi)的銅[10]。研究發(fā)現(xiàn)青霉胺的長期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng),其中較為嚴(yán)重的就是腎硬變綜合征,可能原因?yàn)殂~硫蛋白和蛋白質(zhì)的抗原抗體復(fù)合物沉積于腎小球引起。這也許是體內(nèi)的銅在轉(zhuǎn)移的過程中不斷刺激腎臟皮質(zhì)及實(shí)質(zhì)而引起的病理結(jié)果,從而可以推測(cè)體內(nèi)的銅在再分布的過程中也可能刺激其他的組織及神經(jīng)結(jié)構(gòu),使患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀一過性加重的現(xiàn)象[11]。Stuerenburg等推測(cè),銅轉(zhuǎn)移過程中對(duì)組織的不斷刺激可能成為WD病人血-腦屏障功能障礙的原因,同時(shí)體內(nèi)血液中經(jīng)過藥物作用的結(jié)合銅通過功能受損的血-腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)成為對(duì)腦組織有損害危害的毒性銅[12],刺激血-腦屏障可以引起神經(jīng)系統(tǒng)受損的臨床癥狀,同時(shí)不斷在腦內(nèi)沉積的銅也加重對(duì)腦組織的損害。WD患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要是由于銅在腦基底節(jié)等神經(jīng)組織的過量沉積,引起這些神經(jīng)組織的正常生理結(jié)構(gòu)和功能的異常。國內(nèi)李乃忠等學(xué)者提出假設(shè),推測(cè)可能是神經(jīng)組織中的過量銅與青霉胺結(jié)合后,體內(nèi)銅再分布,轉(zhuǎn)移清除過程中對(duì)組織的刺激而引起,隨著治療時(shí)間的延長,這種暫時(shí)性癥狀加重現(xiàn)象可逐步消失[13]。青霉胺等驅(qū)銅藥除了能有效排出患者肝臟內(nèi)的銅,還能排出神經(jīng)組織中的銅,在治療過程中,隨著神經(jīng)組織中的銅的不斷排泄,神經(jīng)組織得以緩慢修復(fù),神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可逐步消失。

3 藥物性惡化

肝豆?fàn)詈俗冃允求w內(nèi)的銅離子過多沉積于肝臟等重要組織臟器引起的疾病,經(jīng)過積極臨床治療,大部分患者的臨床癥狀可得到有效改善和控制。但臨床上偶爾有些患者即使不使用驅(qū)銅藥物治療,WD患者也會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)惡化的臨床表現(xiàn)。對(duì)像這樣的患者,臨床醫(yī)生在使用青霉胺等驅(qū)銅藥治療WD后會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的現(xiàn)象,此時(shí)青霉胺實(shí)際上起了催化劑的作用——“藥物性”惡化[14]。Brewer等提出假設(shè),他們認(rèn)為這樣的WD病人在應(yīng)用青霉胺治療過程中,青霉胺積極動(dòng)員肝臟銅進(jìn)入血液循環(huán)使血銅水平增加,提升了大腦銅水平,并在這個(gè)過程中,青霉胺進(jìn)一步加快了銅沉積腦的速度。他們認(rèn)為,對(duì)這樣的患者即使應(yīng)用青霉胺等驅(qū)銅藥也改變不了銅在神經(jīng)組織的沉積,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也會(huì)不可逆性加重,青霉胺只是讓這種沉積的速度加快,時(shí)間縮短。

4 胞漿銅致亞細(xì)胞毒化

正常人體內(nèi)90%～95%的銅結(jié)合在銅藍(lán)蛋白上,約70%的銅藍(lán)蛋白存在于血漿中。WD病人的細(xì)胞漿中同樣也有未進(jìn)入細(xì)胞沉積的胞漿銅,這些銅對(duì)機(jī)體的各個(gè)組織器官不會(huì)產(chǎn)生毒性作用[15]。梁秀齡推測(cè)可能在應(yīng)用青霉胺治療過程中細(xì)胞漿內(nèi)的銅從無毒狀態(tài)進(jìn)入其他亞細(xì)胞成分產(chǎn)生毒性作用[9]?？赡躓D患者在應(yīng)用驅(qū)銅藥治療期間,由于肝臟等原來有大量銅沉積的組織器官銅的快速排出,使治療前WD病人體內(nèi)相對(duì)病理態(tài)機(jī)體的銅平衡被打破,為了代償這種病理穩(wěn)態(tài)被突然打破,體內(nèi)的胞漿銅被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)維持這種病理平衡,但胞漿銅不僅進(jìn)入原來就有銅大量沉積的細(xì)胞,而且還進(jìn)入其他結(jié)構(gòu)和功能正常的神經(jīng)亞細(xì)胞,從而使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在接受驅(qū)銅藥治療后加重。因此,眾多臨床醫(yī)生建議,WD患者在應(yīng)用青霉胺等驅(qū)銅藥應(yīng)從小劑量開始,這樣首次應(yīng)用青霉胺治療WD病人出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的臨床病例會(huì)減少。可能是WD患者在接受小劑量的青霉胺時(shí)肝臟等組織細(xì)胞內(nèi)的銅排泄速度會(huì)減慢,患者體內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)銅大量急速的排泄而對(duì)患者體內(nèi)的病理穩(wěn)態(tài)沖擊減小,使機(jī)體慢慢適應(yīng)這種治療過程,這樣胞漿銅就不會(huì)轉(zhuǎn)移進(jìn)神經(jīng)亞細(xì)胞而出現(xiàn)加重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

肝豆?fàn)詈俗冃允悄壳澳艿玫搅己每刂频娜祟愡z傳病之一,臨床上主要是應(yīng)用青霉胺等具有驅(qū)銅作用的藥物進(jìn)行有效治療。但是針對(duì)臨床上經(jīng)常出現(xiàn)的應(yīng)用青霉胺等驅(qū)銅藥治療WD患者產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重現(xiàn)象,尚沒有形成廣泛的、確切的共識(shí)。體內(nèi)銅再分布假說是目前為止被眾多專家學(xué)者認(rèn)可度最高的機(jī)制假說,但就其中的一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)有待實(shí)驗(yàn)及臨床的進(jìn)一步證實(shí),銅轉(zhuǎn)移對(duì)組織的刺激以及藥物性惡化等機(jī)制假說只是被一些專家學(xué)者認(rèn)同,還有待進(jìn)一步研究。

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