趙永良 王 超 韓亞朋 韋泓麗 謝印芝 劉景彬
(天津美倫醫(yī)藥集團(tuán)有限公司,天津 300400)
中藥現(xiàn)代化研究關(guān)鍵問題與前景
趙永良 王 超 韓亞朋 韋泓麗 謝印芝 劉景彬
(天津美倫醫(yī)藥集團(tuán)有限公司,天津 300400)
自1996年國家提出中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略至今,已逾10年,需要對此期間主要工作進(jìn)行階段性總結(jié)。本文著眼于近些年我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r,論述了中藥現(xiàn)代化過程中所取得的主要成果,展望了中藥現(xiàn)代化發(fā)展的趨勢與前景,旨在為現(xiàn)代中藥研究作一些有益的總結(jié)與探討。
中藥現(xiàn)代化;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);復(fù)方配伍
中藥現(xiàn)代化是指在繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥優(yōu)勢和特色的基礎(chǔ)上,充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的理論、方法和手段,借鑒國際通行的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范,研究、開發(fā)、管理和生產(chǎn)出安全、高效、穩(wěn)定、可控的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品,提高中藥在國際市場的競爭力[1]。因此,進(jìn)行中藥現(xiàn)代化研究與現(xiàn)代中藥開發(fā)不僅是一個(gè)科學(xué)問題,而且關(guān)系到我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展全局。
進(jìn)入21世紀(jì),社會發(fā)展節(jié)奏進(jìn)一步加快,競爭更加激烈,以及社會老齡化現(xiàn)象日益突出,導(dǎo)致人們的生活方式以及生活理念發(fā)生了很大變化,主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:高鹽、高熱量食品的過度攝取以及不良的飲食習(xí)慣;煙酒過度;缺乏運(yùn)動;生活、工作壓力過高等。這些改變使得越來越多的人處于亞健康狀態(tài),患病概率大大增加,且使疾病譜變得更為復(fù)雜,高血壓、糖尿病等慢性消耗性或慢性損傷性疾病逐漸成為世界醫(yī)學(xué)難題。當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)模式已由原來的治療醫(yī)學(xué)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻】滇t(yī)學(xué),人們的健康觀念亦已轉(zhuǎn)向了預(yù)防和保健,“回歸自然”的理念成為人們新的健康取向[2],“大健康觀念”發(fā)展方興未艾。以潛方配伍形式應(yīng)用的中藥復(fù)方,由天然中草藥組成,“能夠從人體機(jī)能整體著眼,針對功能,采取多途徑的整合調(diào)節(jié)性治療,對防止不良生活方式引起的疾病和養(yǎng)生保健都具有明顯優(yōu)勢[3]。但是長期以來中藥存在黑、大、粗等問題,特別是因?yàn)橹兴帍?fù)雜性所引起的安全性、穩(wěn)定性等諸多問題[4],一直成為中藥走向世界的羈絆,迫切需要我們通過中藥現(xiàn)代化研究,研制“安全、有效、方便、高效、速效、長效的中藥復(fù)方新藥[5]。因此,醫(yī)學(xué)模式與人類健康觀念的轉(zhuǎn)變給醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了新的發(fā)展機(jī)遇,為我國中醫(yī)藥現(xiàn)代化事業(yè)的發(fā)展提供了新的契機(jī)。
進(jìn)入新千年,世界醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)投入不斷增加,新藥研發(fā)競爭更加激烈,藥品市場結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了新的變化:生物藥、天然藥物、新型釋藥系統(tǒng)的研發(fā)備受關(guān)注;生命科學(xué)研究成果和多學(xué)科技術(shù)廣泛、迅速地應(yīng)用于新藥開發(fā)領(lǐng)域,但是發(fā)達(dá)國家、大型跨國制藥公司占據(jù)市場競爭優(yōu)勢的局勢依然持續(xù)。與標(biāo)準(zhǔn)組合化學(xué)庫相比,作為天然藥物重要組成部分的中草藥所含化學(xué)物質(zhì)具有更加優(yōu)良的結(jié)構(gòu)多樣性,被認(rèn)為是藥物開發(fā)過程中先導(dǎo)化合物的重要來源[6],因此,國外對于天然藥物,尤其是中草藥的研究熱情日益增加。而作為我國優(yōu)秀歷史文化遺產(chǎn)之一的中草藥是我們最有希望取得競爭優(yōu)勢和最具知識產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢的產(chǎn)業(yè)[7],理所應(yīng)當(dāng)成為我國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)進(jìn)軍國際市場的主陣地,但是目前我國中藥產(chǎn)品質(zhì)量與價(jià)格均難以滿足國內(nèi)外需求,現(xiàn)代中藥走向國際市場步履維艱,凸現(xiàn)了加大中藥現(xiàn)代化研究力度的重要性。
隨著經(jīng)濟(jì)全球化趨勢不斷發(fā)展,中藥現(xiàn)代化面臨新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。自1997年啟動中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略以來,國家的支持力度不斷加強(qiáng):國家科技部制定《中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動計(jì)劃》(1996年);國務(wù)院發(fā)布了《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要2002-2010年》(2002年)啟動了863計(jì)劃,“十五”期間啟動了“創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化”國家重大專項(xiàng),國家中長期科技發(fā)展規(guī)劃(2006-2020年)“創(chuàng)新藥物”重大專項(xiàng)實(shí)施計(jì)劃等[8]。
經(jīng)過十余年的發(fā)展,我國的中藥現(xiàn)代化事業(yè)已取得了一大批階段性成果,在中藥現(xiàn)代化平臺建設(shè)、中藥材種植加工技術(shù)研究、中藥工業(yè)生產(chǎn)共性技術(shù)研究,中藥材基地建設(shè)、中藥現(xiàn)代化基地建設(shè)、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等方面取得了重要進(jìn)展。作為標(biāo)志性成果,一批現(xiàn)代化中藥企業(yè)拔地而起,初步形成一定規(guī)模的產(chǎn)業(yè)體系;一批現(xiàn)代化中藥品種已問世,它們的數(shù)量雖然不多,但單品種銷售量卻數(shù)以億計(jì);以藥品法和5個(gè)管理規(guī)范為代表的一批中藥法律法規(guī)已經(jīng)建立并不斷完善;以產(chǎn)業(yè)基地和工程中心為骨干的一支中藥現(xiàn)代化的研發(fā)隊(duì)伍已成形;以國家973項(xiàng)目“方劑關(guān)鍵科學(xué)問題研究”為代表的重大基礎(chǔ)研究已開展,并取得了一些階段性成果。
從“十一五”開始到今后一段時(shí)期,科技推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的基本任務(wù)是:“繼承、發(fā)展、創(chuàng)新、國際化”[9],即中藥新藥的研發(fā)力度應(yīng)繼續(xù)向縱深發(fā)展,把目光聚焦于國際標(biāo)準(zhǔn),國際市場,讓中藥為世界所認(rèn)同和接受,實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化、國際化的轉(zhuǎn)變,解決我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)被排斥在世界醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)圈之外的這一重要課題[10-12]。
由于中醫(yī)與西醫(yī)來源于不同的哲學(xué)體系,也不能照搬西藥的研究模式進(jìn)行中藥研究。中藥現(xiàn)代化研究是一項(xiàng)龐雜的系統(tǒng)工程,前人沒有成功經(jīng)驗(yàn)可供借鑒,只有在不斷總結(jié)中摸索前行?;谝酝哌^的研究歷程再次思考中藥現(xiàn)代化這一重大課題時(shí),首先應(yīng)該澄清以下幾個(gè)關(guān)鍵問題:
中藥是一個(gè)包含豐富化學(xué)成分的復(fù)雜體系,既使其成為優(yōu)良的化學(xué)篩選源,同時(shí)又加大了其研究難度,如紅花中至少含有10000種成分,而我們只知道其中的100種[13]。因此,許多國外研究者將中藥作為天然組合化學(xué)庫,采用活性追蹤分離法從中篩選活性化合物[14],于是引發(fā)了單一成分研究熱潮,且一度成為中藥傳統(tǒng)研究模式的主流。誠然,這種基于西方還原論思想的研究模式從單味中藥這個(gè)“相對”復(fù)雜體系入手,繞開了中藥復(fù)方這個(gè)“絕對”復(fù)雜體系,客觀上簡化了研究對象,篩選出了以青蒿素[15]、紫杉醇[16]為代表的一批藥理作用顯著的高生物活性成分,用于特殊疾病的治療,但這僅僅觸及了中藥寶庫中的“冰山一角”。
中藥真正的藥效在于通過組方配伍形成方劑(復(fù)方)而得以發(fā)揮,中藥不等于植物藥,方劑亦不同于植物藥復(fù)方。方劑配伍理論是由中藥性味歸經(jīng),升降浮沉,君臣佐使,七情合和等基本理論構(gòu)成的一個(gè)較為完整的理論體系,多味中藥在這些理論的指導(dǎo)下進(jìn)行科學(xué)、有效的組合方能減毒增效,形成“有制之師”,發(fā)揮療效。中藥復(fù)方的藥效往往呈現(xiàn)出“1+1>2”的效應(yīng),說明復(fù)方中的單味藥物間的組合是復(fù)雜的非線性加和關(guān)系,存在較多的交互作用,充分表明中藥復(fù)方是一個(gè)不可分割的有機(jī)整體,是多味中藥協(xié)同發(fā)揮作用機(jī)制的平臺。而單一成分研究模式恰恰回避了這一實(shí)質(zhì)性問題,將單味中藥視作孤立的個(gè)體,在眾多的天然化合物中進(jìn)行零敲碎打,如同“大海撈針”。這種研究模式本身割裂了藥物之間的系統(tǒng)關(guān)系,藥物之間的交互作用亦不復(fù)存在,結(jié)果導(dǎo)致了化合物“分的越純,活性越差”的糟糕局面,研究效率自然很低。顯然,要想充分發(fā)掘中藥寶庫,方劑的復(fù)雜性和系統(tǒng)性是我們不能回避的首要問題,復(fù)方理應(yīng)成為現(xiàn)代中藥研究中的“主角”。
中藥研究的關(guān)鍵技術(shù)問題之一就是標(biāo)準(zhǔn)化問題[17],由于眾多中草藥屬于天然產(chǎn)物,因此,其生長環(huán)境、產(chǎn)地、采收季節(jié)、加工工藝、用藥習(xí)慣等諸多因素造成了中草藥中各種成分含量的差異性,進(jìn)而難以保證不同廠家中藥產(chǎn)品間以及同一廠家不同批次產(chǎn)品間的質(zhì)量穩(wěn)定性。這無疑成為中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制中最大的難題,因此也就成為影響中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要瓶頸之一,且進(jìn)一步加大了中藥后期成分分離、分析、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究工作的難度。
中藥材是各種中藥產(chǎn)品生產(chǎn)的源頭,只有對其實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化,才能保證后期中藥產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定,現(xiàn)代中藥的基礎(chǔ)研究工作才能得以順利開展,因此,要實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化,中藥標(biāo)準(zhǔn)化是先行官。為了尋找解決中藥標(biāo)準(zhǔn)化問題的辦法,我國中藥生產(chǎn)企業(yè)紛紛針對各自的主打產(chǎn)品所用到的原料藥材進(jìn)行了GAP規(guī)范化、規(guī)模化種植,如:河南宛西制藥建立了山茱萸的標(biāo)準(zhǔn)化種植基地,天士力制藥建立了丹參標(biāo)準(zhǔn)化種植基地等,確保了所用原料品質(zhì)的穩(wěn)定,在一定程度上與一定范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)了中藥產(chǎn)品質(zhì)量的可控性,提升了產(chǎn)品的競爭力,但這些相對于我國整個(gè)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展全局來講還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。關(guān)于中藥的標(biāo)準(zhǔn)化這個(gè)共識性問題,國內(nèi)很多學(xué)者從不同角度展開了相關(guān)的基礎(chǔ)性研究。肖小河等[18,19]提出構(gòu)建基于道地藥材和生物效價(jià)檢測的中藥質(zhì)量控制與評價(jià)的新模式,補(bǔ)充和完善現(xiàn)行“惟成分論”的中藥質(zhì)量控制和評價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)。
中藥具有明確療效必有其物質(zhì)基礎(chǔ),傳統(tǒng)的活性追蹤研究模式已提示我們,其所含的化學(xué)成分就是中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),但其整體療效通常取決于復(fù)方中多種藥效物質(zhì)的綜合作用[20]。一直以來,中藥中所含化學(xué)成分?jǐn)?shù)量之多,各種成分含量差異之大造成了中藥整體研究,尤其是復(fù)方整體研究難以深入,其確切的作用機(jī)制更是無從談起,致使中藥產(chǎn)品處于“知其然,不知其所以然”的尷尬境地。闡明中藥及復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),可以闡明藥效本質(zhì),可以制定國際認(rèn)可的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),改善工藝,提高有效物質(zhì)含量和減少無用或有毒成分含量,是中藥產(chǎn)品國際化過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前,大多數(shù)中藥及其復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究停留在分步提取、藥效追蹤的體外水平,所確定的成分是否是藥效的代表性成分值得商榷[21]。
由于中藥及其復(fù)方中所含化學(xué)成分極其復(fù)雜,多數(shù)中藥及其復(fù)方現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所談及或測定的所謂“有效成分”多為主要藥物的主要成分或稱其為指標(biāo)成分,并無充分依據(jù)證明其為有效成分[21]。利用現(xiàn)代分析檢測手段以及計(jì)算機(jī)輔助技術(shù),對中藥及其復(fù)方中的海量成分信息進(jìn)行高通量篩選(HTS)與表征(包括化學(xué)表征與生物學(xué)表征)[22],探尋藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。隨著超高液相(UPLC)的誕生,高效液相、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用、核磁技術(shù)的日臻完善以及化學(xué)計(jì)量學(xué)[23]、模式識別理論[24]、代謝組學(xué)[25]、血清藥物化學(xué)研究方法等[19,26]各種前沿理論與方法的不斷引進(jìn),使得對復(fù)雜的中藥樣品實(shí)現(xiàn)多組化合物同時(shí)在線分離、分析,獲取定性、定量數(shù)據(jù)信息,闡明中藥及復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)成為可能,國內(nèi)已有學(xué)者利用這些先進(jìn)技術(shù)對中藥及其復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)展開了較為全面、深入的研究[27-31]。中藥或復(fù)方的藥效物質(zhì)能夠找到,其作用機(jī)制研究就變得較為清晰,蘊(yùn)含在復(fù)方中的配伍機(jī)制就可能被闡述清楚,在這方面我國已有了成功的先例[32],從而證明揭示中藥復(fù)方復(fù)雜的作用機(jī)制在現(xiàn)階段的科技水平下不再遙不可及,應(yīng)該成為現(xiàn)代復(fù)方中藥研究的主要工作方向之一。
基于上述現(xiàn)代中藥研究中三個(gè)關(guān)鍵性問題,現(xiàn)代中藥研發(fā)的思路應(yīng)該緊緊圍繞著“復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制基本清晰,質(zhì)量可控性高”的原則來展開,即研制“安全、有效、可控”的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方新藥。方劑是一個(gè)復(fù)雜的“黑箱體系”,要想認(rèn)識它,必須在復(fù)雜性科學(xué)理論指導(dǎo)下,簡化該體系,尋找規(guī)律,然后將已知的規(guī)律返回到復(fù)雜體系中逐步加深對它的認(rèn)識,遵循“復(fù)雜—簡單—復(fù)雜”的原則,采取逐級深入的策略[33],即“系統(tǒng)論指導(dǎo)下的中醫(yī)還原分析研究”理念[34,35]。單味中藥作為單一要素,與其他藥味通過“耦合作用”形成了能夠體現(xiàn)整體觀念的系統(tǒng)——復(fù)方。一方面,復(fù)方中的要素相互作用,可見“涌現(xiàn)性”(即非線性加和效應(yīng));另一方面,系統(tǒng)功能原則上不能還原為結(jié)構(gòu)和要素。但是對于一個(gè)事物進(jìn)行真正的系統(tǒng)分析需要還原方法提供的信息積累,以及初始條件計(jì)算參數(shù)的有益提示,更重要的是系統(tǒng)的研究策略離不開還原分析的研究內(nèi)涵,但還原分析應(yīng)該以系統(tǒng)為背景,為終極目的。
基于組分配伍的現(xiàn)代中藥研究是近幾年關(guān)于現(xiàn)代中藥研究的新模式,該模式以復(fù)雜化學(xué)成分組成的中藥組分這種相對簡單的形式作為切入點(diǎn)(復(fù)雜-簡單),對方劑這個(gè)“黑箱體系”展開深層次信息挖掘,在實(shí)現(xiàn)復(fù)方化學(xué)表征與生物表征,明晰組分間組效關(guān)系的基礎(chǔ)上,將各種有效組分進(jìn)行優(yōu)化配伍配比設(shè)計(jì)(簡單-復(fù)雜),尋找最佳的配伍比例,為蘊(yùn)含配伍科學(xué)性的現(xiàn)代中藥創(chuàng)制提供數(shù)據(jù)支撐[36,37]。
以組分為基礎(chǔ)的現(xiàn)代中藥有別于傳統(tǒng)中藥以及植物藥,來源于臨床療效確切的中藥復(fù)方,其中蘊(yùn)含了方劑配伍規(guī)律,具有較為清晰的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制,使得復(fù)方中的有效物質(zhì)含量得以提高,無用或有毒物質(zhì)得以減少或消除,直接或間接地達(dá)到了提高現(xiàn)代制劑中的載藥量的目的,同時(shí)實(shí)現(xiàn)較好的質(zhì)量控制。因此,以組分為基礎(chǔ)的現(xiàn)代中藥能夠在保持原復(fù)方藥效的基礎(chǔ)上,改善了傳統(tǒng)劑型血藥濃度蓄積過程長,起效速度較慢的不足,該研究模式較好地解決了中藥研究中存在的問題,且現(xiàn)代科技的發(fā)展為組分研究提供了堅(jiān)定的基礎(chǔ),具有可行性。
10余年的發(fā)展歷程使我們對于中藥現(xiàn)代化的認(rèn)識不斷深入,同時(shí)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的問題也逐漸顯現(xiàn)出來,其中最為重要的當(dāng)屬國內(nèi)中藥企業(yè)科技研發(fā)實(shí)力薄弱。筆者有幸參加過幾次天津市中藥大品種群系統(tǒng)開發(fā)工作的階段性會議,感觸較深的是企業(yè)在面對自己的優(yōu)勢老品牌的二次開發(fā)工作時(shí),不能準(zhǔn)確抓住面臨的關(guān)鍵問題,而是盲從跟風(fēng),無論是在劑型改革方面,還是在擴(kuò)大老品牌適應(yīng)證而進(jìn)行的藥效、藥理學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容以及方法的選擇上,即老品牌的二次開發(fā)所選的著眼點(diǎn)針對性不強(qiáng),不能根據(jù)自己的實(shí)際情況作出準(zhǔn)確的定位。如醒腦開竅的蘇合香丸傳統(tǒng)為蠟丸劑型,其中大部分有效成分為揮發(fā)油類,但企業(yè)試圖將其改為硬膠囊,如此一來,其中的揮發(fā)油類成分難以長時(shí)間保存,療效自然下降。鑒于此,與會專家針對該品種改革的癥結(jié)所在提出可以朝著軟膠囊的方向進(jìn)行嘗試,以避免上述揮發(fā)油逸散的問題。匯報(bào)中諸如此類的問題還有很多,集中暴露出我國中藥企業(yè)中既了解市場又精通科研的高端人才匱乏的現(xiàn)狀,致使國內(nèi)中藥行業(yè)內(nèi)部出現(xiàn)“新品種開發(fā)不了,老品種開發(fā)不好”的產(chǎn)、學(xué)、研產(chǎn)業(yè)鏈運(yùn)轉(zhuǎn)不順暢的局面,很大程度上阻礙了該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此,加強(qiáng)該領(lǐng)域人才隊(duì)伍建設(shè)的廣度和深度決不只是一句口號。另外,進(jìn)一步加強(qiáng)科研院所與企業(yè)之間的合作,逐漸理順產(chǎn)、學(xué)、研三者之間的關(guān)系,才符合“理論來源于實(shí)踐,同時(shí)指導(dǎo)實(shí)踐”的哲學(xué)原理,對于提升企業(yè)產(chǎn)品競爭力以及我國整個(gè)中藥產(chǎn)業(yè)的核心競爭力大有裨益。
我國中藥現(xiàn)代化的總體目標(biāo)是:進(jìn)一步建立和完善符合國際規(guī)范的新藥研究技術(shù)平臺,成為國家藥物創(chuàng)新體系的組成部分,系統(tǒng)建立中藥研發(fā)技術(shù)方法體系和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系,全面提升中藥現(xiàn)代化水平,推動企業(yè)研究力量的建設(shè),形成完整配套的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)鏈,建立和完善創(chuàng)新藥物相關(guān)技術(shù)平臺,建立中藥現(xiàn)代化技術(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系。該目標(biāo)體現(xiàn)了中藥現(xiàn)代化研究的系統(tǒng)性特征,凸顯出國家,高等院校、科研院所,企業(yè)三者之間通過自上而下,不同層次的協(xié)調(diào)分工,為共同打造我國中藥產(chǎn)業(yè)中的國際知名品牌而不懈努力。
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1671-8194(2011)04-0123-04