紅霉素的非抗感染臨床應(yīng)用

陳 華，孔令春，胡慧珍

(浙江省磐安縣人民醫(yī)院藥劑科，浙江 金華 322300)

紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類藥物，是作用于細菌核糖體50 S亞單位、阻斷菌體蛋白合成和信使核糖核酸(mRNA)位移的一種快速抑菌劑，主要應(yīng)用于鏈球菌引起的不耐青霉素的扁桃體炎、猩紅熱、白喉及其帶菌者、淋病、李司德菌病、肺炎鏈球菌下呼吸道感染，可作為軍團菌肺炎和支原體肺炎的首選用藥，還可應(yīng)用于流感桿菌引起的上呼吸道感染、皮膚及軟組織金黃色葡萄球菌感染、梅毒、腸道阿米巴病等[1]。除了廣泛應(yīng)用于上述感染性疾病外，在臨床上還有許多非感染性疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管溢出癥、復(fù)發(fā)性氣胸、乳糜胸，各種惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移引起的頑固性惡性胸腔積液、癌性疼痛和肺大皰(大皰性肺氣腫)、肝硬化門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血，坐骨結(jié)節(jié)囊腫、腱鞘囊腫以及甲狀腺、肝、腎等臟器囊腫，腹腔纖維化粘連、糖尿病胃輕癱、新生兒胃內(nèi)食物雍滯癥、老年性便秘、慢性動力性腸梗阻等，均可用紅霉素治療[2]。隨著分子生物學(xué)、細胞藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的不斷深入，尤其是紅霉素胃動素樣作用和免疫藥理的揭示，許多難治性疾病獲得了新的治療手段，紅霉素在非感染性疾病中的應(yīng)用也在不斷拓寬，其非抗菌作用的探索已成為國內(nèi)外研究的熱門課題。筆者參考有關(guān)文獻，就紅霉素的非抗感染臨床應(yīng)用概述如下。

1 呼吸系統(tǒng)疾病

1.1 彌漫性泛細支氣管炎

1969年，山中、本間、谷本等日本學(xué)者首先提出彌漫性泛細支氣管炎的定義。該病以彌漫存在于雙肺呼吸性細支氣管區(qū)域的慢性炎癥為特征，可導(dǎo)致嚴重的呼吸功能障礙。自1984年工藤翔二從一位執(zhí)業(yè)醫(yī)師誤用紅霉素治療彌漫性泛細支氣管炎的案例偶然發(fā)現(xiàn)紅霉素的非抗菌作用以來，紅霉素現(xiàn)已被國內(nèi)外作為治療彌漫性泛細支氣管炎的首選藥物，使該病的5年生存率由42%躍升至90%以上，成功挽救了無數(shù)患者的生命。在日本，紅霉素已作為治療彌漫性泛細支氣管炎的基礎(chǔ)藥物。紅霉素可抑制氣管上皮分泌黏蛋白和通過阻斷氨離子通道抑制水分分泌，使氣管黏膜分泌減少，抑制氣管分泌白細胞介素8(IL－8)和中性粒細胞釋放白三烯，減少中性粒細胞在氣管黏膜的聚集。有人認為它是通過減弱中性粒細胞的趨化反應(yīng)，從而遏制泛細支氣管炎的彌漫性炎癥[3]。

1.2 慢性阻塞性肺疾病

吳如蓮等[4]對18例慢性阻塞性肺疾病患者應(yīng)用小劑量紅霉素(600～800 mg/d)，療程12個月，收到良好效果。紅霉素能抑制支氣管腺體分泌，減少中性粒細胞聚集，減輕彈性硬蛋白酶對組織的破壞，抑制活性氧產(chǎn)生，促進巨噬細胞的分化成熟，抑制T淋巴細胞活性，引起類激素的抗炎作用，使氣道菌群趨向正常化，細菌增殖受到抑制。

1.3 肺泡炎與肺間質(zhì)纖維化

肺泡炎是肺間質(zhì)纖維化早期的病變基礎(chǔ)，中性粒細胞作為機體特異性免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細胞，其遷徙和過度激活以及在肺泡內(nèi)聚集是肺泡炎形成的啟動環(huán)節(jié)。Szapiel[5]通過博萊霉素性大鼠肺纖維化模型證實，應(yīng)用紅霉素50 mg/kg胃內(nèi)灌注治療后1周，肺泡炎癥程度減輕，肺泡巨噬細胞分泌的膠原酶活性下降，中性粒細胞肺內(nèi)浸潤減少，4周后膠原蛋白合成減少。預(yù)先給予紅霉素還可顯著減少內(nèi)毒素性肺損傷中中性粒細胞的聚集，明顯加速中性粒細胞的凋亡，表明紅霉素能抑制肺間質(zhì)纖維化的形成。

1.4 哮喘

臨床發(fā)現(xiàn)，對無明顯感染征象的哮喘患者每日3次予小劑量紅霉素即有顯著效果[6]。紅霉素不僅可抑制外周血白細胞的趨化性及其產(chǎn)生超氧負離子，還可抑制T淋巴細胞分泌IL－3，IL－4，IL－5等炎性介質(zhì)，而且能通過抑制巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子－α等機制降低上述物質(zhì)對氣道高反應(yīng)性的剌激而舒張支氣管平滑肌，同時還具有內(nèi)源性興奮腎上腺皮質(zhì)作用，并減低茶堿在體內(nèi)的分解，從不同環(huán)節(jié)對哮喘產(chǎn)生協(xié)同治療作用[7]。

1.5 支氣管溢出癥

每天呼吸道黏液分泌超過100 mL的現(xiàn)象稱為支氣管溢出癥。這不是一種獨立疾病，而是一種癥狀，常見于支氣管肺部疾病如支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘等，亦伴發(fā)于彌漫性泛細支氣管炎，因有多篇報道稱彌漫性泛細支氣管炎的痰排量增多，常達200 mL以上[8]。1994年Suga應(yīng)用紅霉素使1例細支氣管肺泡癌患者的支氣管溢出癥痰量明顯減少，生存質(zhì)量大有改善，認為這與類固醇共享效應(yīng)有關(guān)。

1.6 復(fù)發(fā)性氣胸與肺大皰

紅霉素作為胸膜腔硬化劑注入胸膜腔，可治療復(fù)發(fā)性氣胸。姚培炎[9]在臨床中發(fā)現(xiàn)紅霉素與用作胸膜腔硬化劑的四環(huán)素相似，故試用紅霉素治療復(fù)發(fā)性氣胸40例，結(jié)果有效率達90%。高大川等[10]采用肋間插管，以紅霉素1.0 g加入注射用水20 mL中溶解后與50%葡萄糖注射液40 mL混合，經(jīng)導(dǎo)管注入胸腔，加手控負壓吸引治療肺大皰7例(其中2例為占據(jù)一側(cè)胸腔的肺巨皰)，全部治愈。平均治愈時間19 d，平均胸腔插管13 d，平均胸腔給藥3次，愈后隨訪均未見復(fù)發(fā)或氣胸。其作用機理是利用紅霉素的化學(xué)刺激作用人為地破壞肺大皰，經(jīng)導(dǎo)管將氣體引出，讓紅霉素溶液進入肺大皰，剌激局部滲出，進而粘連、封閉內(nèi)破口使大皰愈合。

2 消化系統(tǒng)疾病

2.1 促進腹部手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)

腹部手術(shù)后若能促進與加快胃腸蠕動功能，提早進食，可減少細菌移位所致全身感染和腸粘連等局部并發(fā)癥的發(fā)生。賀少楓等[11]將胃腸道手術(shù)患者分為紅霉素治療組(觀察組)32例和其他抗生素治療組(對照組)26例。兩組患者均采用連續(xù)硬膜外麻醉，對照組術(shù)后給予青霉素、氨芐西林和甲硝唑，觀察組術(shù)后給予紅霉素0.5 g溶于5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，40～50滴/min，每日2次，并加用氨芐西林和甲硝唑。兩組在使用藥物后每隔2 h聽腸鳴音1次，每次3 min，并記錄腸蠕動恢復(fù)時間、第1次肛門排氣時間以及腸鳴音特點等。結(jié)果觀察組腸鳴音恢復(fù)時間與第1次肛門排氣時間分別為(30.4 ±11.9)h 和(42.3 ±14.1)h，對照組分別為(43.1±12.7)h 和(59.9 ±19.8)h。兩組比較，差異有非常顯著性(P＜0.01)，表明紅霉素可明顯促進腹部手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)。

2.2 糖尿病胃輕癱

紅霉素可誘發(fā)消化間期胃的移行運動復(fù)合波Ⅲ期收縮提前產(chǎn)生。目前已知紅霉素的14碳大環(huán)內(nèi)酯分子上的2個胺糖和中性糖分子對剌激胃腸形成移動性運動復(fù)合波極為重要，因其電荷分布的空間結(jié)構(gòu)與胃動素完全一樣而能激活胃動素受體，增加胃壁膽堿能神經(jīng)釋放膽堿，增加胃竇蠕動性收縮，使胃排空時間縮短。張繼旭等[12]報道，小劑量紅霉素治療糖尿病胃輕癱優(yōu)于胃復(fù)安(P＜0.05)。每餐前20～30 min以及睡前口服紅霉素250 mg，可使糖尿病、迷走神經(jīng)切斷術(shù)和胰十二指腸切除術(shù)后所致胃輕癱的胃排空時間恢復(fù)正常[13－14]。

2.3 新生兒胃腸動力障礙

胃腸動力障礙時可出現(xiàn)胃食管反流、消化不良等現(xiàn)象，在新生兒表現(xiàn)為各種喂養(yǎng)困難，臨床上出現(xiàn)溢乳和(或)嘔吐、腹脹、進食少。紅霉素對胃腸道有促動力作用，能明顯改善新生兒喂養(yǎng)困難問題。韋芝群[15]將患有胃腸動力障礙的46例新生兒隨機均分為治療組和對照組，治療組給予小劑量紅霉素3～5 mg/(kg·d)，加入5%或10%葡萄糖注射液20 mL中靜脈滴注，對照組予少食多餐、喂養(yǎng)后豎起拍背、體位療法(頭側(cè)床腳抬高30度)等措施。兩組均同時積極治療基礎(chǔ)疾病，予靜脈營養(yǎng)、口服嗎丁啉等綜合治療。結(jié)果治療組嘔吐、腹脹消失時間分別為(3.89±1.34)d 和(3.67±1.28)d，對照組分別為(5.64 ±1.62)d和(5.53 ±1.72)d，兩組有非常顯著性差異(P＜0.01)，表明紅霉素可促進新生兒胃腸動力，提高喂養(yǎng)耐受性。

2.4 假性腸梗阻

紅霉素是胃動素受體和膽堿能受體激動劑，能促進腸道運動，對治療慢性小腸假性腸梗阻有效。陳克威[13]報道，口服紅霉素0.5 g，每日1次，療程10 d，治療2例Ogilivies綜合征引起的假性腸梗阻患者均治愈，患者腹脹、腹痛癥狀均于用藥24 h內(nèi)緩解，肛門通氣，盲腸直徑由14～16 cm顯著縮小至4～6 cm[13]。

2.5 老人慢性便秘

慢性便秘多發(fā)于老年人，可引起糞塊性消化道潰瘍、直腸脫垂、乙狀結(jié)腸扭轉(zhuǎn)甚至梗阻、尿潴留等不良后果，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。Hasler(1995年)發(fā)現(xiàn)紅霉素對結(jié)腸糞塊具有推進作用，是老年便秘者有效的促結(jié)腸動力藥[16]。Sharma等[17]分4次予紅霉素口服，1 g/d，療程6～8 d，間斷服用，患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間從平均86.2 h縮短至44.8 h，增加大便次數(shù)至正常范圍，短期治療未見不良反應(yīng)。

3 其他

有人試用紅霉素0.6 g/d，8～60周治療人T細胞性白血病Ⅰ型病毒引起的脊髓病，效果良好;紅霉素還可用于癌性疼痛[16]可提高鼻腸喂養(yǎng)管盲插成功率[18]。隨著對紅霉素藥理作用研究的不斷深入，紅霉素的臨床應(yīng)用將不斷拓展。

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