口服緩控釋制劑的研究近況

何麗華

口服緩釋劑系指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較，至少減少一次或用藥時間有所延長的制劑?？诜蒯寗┫抵缚诜谝?guī)定的溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時間有所延長的制劑。其釋藥動力學(xué)過程主要有零級動力學(xué)過程和一級動力學(xué)過程?？蒯屩苿┽屗幩俣确狭慵夁^程，緩釋制劑釋藥速度符合一級動力學(xué)過程。緩控釋制劑有其重要的特點(diǎn)，首先它減少了給藥次數(shù)，尤其是對半衰期短或需要頻繁給藥的藥物;其次避免了峰谷現(xiàn)象，保持血藥濃度平穩(wěn)，降低藥物的毒副作用;它還能延長藥物的作用時間，特別是對于治療指數(shù)窄的藥物.本文在討論中將涉及緩控釋制劑十余種，如控釋小丸、緩釋膠囊、骨架片、包衣緩控釋制劑等劑型，對設(shè)計新緩控釋制劑有參考價值[1]。

1 處方設(shè)計

口服緩、控釋制劑一般通過對藥物的溶出、擴(kuò)散、滲透、及離子交換等特點(diǎn)加以控制。通常情況下，主要根據(jù)藥物的性質(zhì)，通過選擇適宜的輔料，采用制劑枝術(shù)來達(dá)到延緩、控釋釋藥的目的。

設(shè)計緩釋、控釋制劑應(yīng)首先考慮藥物本身理化性質(zhì)的藥代動力學(xué)的影響，如結(jié)晶的類型，藥物的光學(xué)純度，溶解度，分配系數(shù)，藥物在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)半衰期，體內(nèi)的吸收與血漿蛋白的結(jié)合率，藥物的pKA與生物膜通透性間的關(guān)系等。同時，也應(yīng)考慮到生理因素對緩釋、控釋制劑的影響:藥物的吸收、分布、代謝，藥物作用持續(xù)時間，治療指數(shù)及疾病的狀況等。加強(qiáng)對胃排空、解剖學(xué)的腸滯留長度、藥物的“吸收窗”和藥物制劑在胃腸道內(nèi)通過時間等方面的研究，以使機(jī)體合理轉(zhuǎn)運(yùn)藥物[2，3]。

1.1 藥物的劑量:口服劑量＞0.5 g的藥物不宜制成控釋制劑。因?yàn)榭紤]到工藝的原因，制劑劑量越大，所做的劑型相應(yīng)增大，使用不方便。

1.2 水溶性 適于制成緩釋、控釋系統(tǒng)的藥物大多為固體藥物。一般而言，水溶性較大的藥物比較適合，溶解度＜0.01 mg/ml的藥物在制成緩釋、控釋系統(tǒng)時，常需要同時考慮增加溶出度或生物利用度的問題。另外也應(yīng)考慮藥物的晶型、粒度、溶解速率對釋藥特性的影響。

1.3 分配系數(shù):藥物口服進(jìn)入胃腸道后，必須穿過各種生物膜才能在機(jī)體的其他部位產(chǎn)生治療作用。由于這些膜為脂質(zhì)膜，藥物的分配系數(shù)對能否有效地透過膜起決定的作用。分配系數(shù)過高或過低會造成吸收進(jìn)入機(jī)體過快或過慢，以致給劑型設(shè)計增加困難。

1.4 分子量 藥物分子量過大，則其擴(kuò)散速率勢必較小，對緩控釋制劑的設(shè)計不利，分子量在500～700范圍內(nèi)較佳。

1.5 藥物穩(wěn)定性 緩釋、控釋制劑藥物口服后，在胃腸道的存留時間較長，且要經(jīng)受酸堿的水解和酶的降解作用，如果釋放出的藥物在胃腸液中不穩(wěn)定，則不宜制成緩控釋制劑。

1.6 半衰期 t1/2/2～8 h的藥物制成緩控釋制劑較為理想。半衰期很短(t1/2＜1 h)的藥物制成緩控釋系統(tǒng)比較困;半衰期長的藥物(t1/2＞12 h)一般不采用控釋制劑，因?yàn)槠浔旧硪延兴幮С志玫淖饔?，制成緩控釋制劑會增加在體內(nèi)積蓄的可能性。

1.7 吸收 一般認(rèn)為大多數(shù)藥物和制劑在胃腸道吸收部位運(yùn)行的時間為8～12 h，因此吸收的最大半衰期約3～4 h，否則藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸部位。而相應(yīng)的最小表觀吸收系數(shù)為0.17～0.23 h，即吸收達(dá)80% ～95%。對于吸收差的藥物，可考慮制成胃漂浮制劑，延長在胃內(nèi)的滯留時間，或者使用吸收促進(jìn)劑。

1.8 代謝 在胃腸道或者其他部位代謝速度不大的藥物，制成緩、控釋制劑時可延緩藥物的代謝。

1.9 治療指數(shù) 治療指數(shù)過窄，要求嚴(yán)格控制血藥濃度的藥物，應(yīng)考慮制成緩、控制劑。緩釋、控釋制劑的周密設(shè)計研究將有助于:探明藥物在胃腸道內(nèi)輸送、吸收等諸問題，以獲得藥代動力學(xué)的關(guān)健參數(shù):擬定口服藥物處方的最佳劑量和輔料的最佳用量;在給藥系統(tǒng)中提出策略和提供選擇的方法。此外，在設(shè)計緩釋、控釋制劑時，還要注意到其他不利的一面，如緩釋、控釋制劑制備工藝較復(fù)雜，國內(nèi)可供選擇的輔料少，因穩(wěn)定性問題可造成藥物釋放速度改變，價格較貴，血藥濃度持續(xù)穩(wěn)定有可能會更快形成耐藥性等[4，5]。

2 制備工藝

2.1 水凝膠骨架控釋片 對水溶性藥物，將藥物與親水性高分子輔料混勻，加濕潤劑或黏合劑制粒，壓片。該片劑服用后，表面的藥物很快溶解，然后片劑與消化液交界處的膠體由于水合作用而呈凝膠狀，片劑表面形成一層稠厚的凝膠屏障，阻滯藥物的釋放。常用的親水性物質(zhì)有海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素(CMCNA)、Carbopol1934等。

2.2 水凝膠溶釋性骨架型控釋片 對水溶性藥物，將藥物與親水性高分子輔料(必要時可加適量表面活性劑)混勻，制軟材，濕粒干燥，壓片。片劑表面水溶性高分子材料遇體液后膨脹形成凝膠層，在片劑緩慢溶釋中凝膠層不斷脫落，同時釋放藥物以延長作用時間。

2.3 水不溶性骨架型緩釋片 將藥物與疏水性高分子輔料，如高級脂肪醇單(或雙)硬脂酸甘油酯、硬脂酸或其鎂鹽混勻，以有機(jī)溶劑(如乙醇)作潤濕劑或用低濃度的乙基纖維素、乙醇液作黏合劑，制軟材，濕粒干燥，壓片。疏水性高分子藥用輔料作為阻滯劑，可以延緩藥物的溶出。

2.4 胃內(nèi)滯留漂浮型控釋片 將藥物與親水性或疏水性高分子輔料共同混勻，用適宜濃度的乙醇作潤濕劑，或用低濃度的丙烯酸Ⅱ號樹脂，HPMC、乙基纖維素等輔料作黏合劑，制軟材、濕粒干燥、壓片。疏水性輔料常用的有十八醇、十六醇、硬脂酸鎂、乙基纖維素等。根據(jù)用量可將片劑相對密度調(diào)節(jié)到小于1(比胃液相對密度小)以使片劑滯留在胃內(nèi)時間較長，使藥物在胃內(nèi)釋放完全。另一種為溶蝕型漂浮片，這主要取決于親水性和疏水性輔料的用量。如親水性輔用量少，則片劑在人體胃液中一層一層脫落，同時釋放藥物。

2.5 制成緩釋膜制劑 將藥物與高分子化合物、多聚物和共聚物如醋酸纖維素、聚乳酸、聚維酮、聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物等作為成膜材料，通過特殊工藝過程制成。藥膜劑中可加入增塑劑來調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，聚乙二醇4000可增加咖啡因在乙基纖維素膜中的滲透性等。

2.6 包衣緩釋制劑 以藥物顆?；蚱拥耐饷嬗煤凶铚┑挠袡C(jī)溶劑包上不同厚度的衣膜而制成.如以顆粒包衣，則包衣顆粒劑一般由普通速釋顆粒和緩釋顆粒(不同厚度的衣)組成，這兩種顆?？砂匆欢ū壤b入膠囊內(nèi)服用，包衣緩釋劑僅適用于水溶性藥物。包衣材料常用乙基纖維素、丙烯酸樹脂、苯二甲酸醋酸纖維素、單醋酸纖維素、蜂蠟等。

2.7 制成緩釋微囊 利用微囊枝術(shù)使藥物緩釋是根據(jù)藥物釋放的擴(kuò)散原理進(jìn)行設(shè)計的。通過增加擴(kuò)散膜的厚度來降低藥物向體液擴(kuò)散的速度，從而達(dá)到緩釋延效的目的。常用的包囊材料有明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇(PEG)、乙基纖維素(EC)、聚乳酸等。

2.8 制成包上微孔膜的片劑 先將水溶性的藥物部分與適當(dāng)?shù)乃幬镙o料混勻壓成片心，然后用一層胃腸液不溶的聚合物(如聚氯乙烯、醋酸乙烯酯)包衣，在這種包衣的聚合物中加入少量的水溶性致孔性無機(jī)性或有機(jī)物(如月桂酸硫酸鎂)，當(dāng)片劑與胃腸液接觸時可以產(chǎn)生多孔性結(jié)構(gòu)部分，改變聚合包衣膜的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)節(jié)恒定速度下藥物釋放快慢。

2.9 制成控釋膜溶解性的片劑 先將水溶性的藥物部分與適當(dāng)?shù)妮o料混合均勻壓成片劑，然后包上一層熱塑性多聚物(如聚氯乙烯)，這層聚合包衣物至少含有80%增塑劑(如二辛基鄰苯二酸鹽)，以便在胃腸道中可部分溶解而產(chǎn)生多孔性膜。該藥物的釋放速率可被控制，并通過測定聚合物中增塑劑的濃度可以預(yù)測釋放速度。

2.10 片劑通過包上一層不溶于腸液的聚合物(如羥甲基纖維素肽酸酯)而制成緩釋片，在腸道中，羥甲基纖維素肽酸酯成分被腸液溶出，而留下乙基纖維素微孔膜，使藥物在胃腸道中受到控制釋放[6]。

[1]梁秉文，黃勝炎，葉祖光.新型藥物制劑處方與工藝.化學(xué)工業(yè)出版社，2008:3-7.

[2]袁繼民，于連生等.現(xiàn)代藥物制劑技術(shù).濟(jì)南:濟(jì)南出版社，1992:1-63.

[3]陸彬.藥物新型與新技術(shù).北京:人民衛(wèi)生出版社，1998:253-303.

[4]王睿，柴棟.臨床藥理學(xué)新編.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:241-260.

[5]馮學(xué)梅，任麒，沈慧鳳.延遲起效型型口服給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展.中國醫(yī)藥工業(yè)雜，2003，34(8):416.

[6]陳盛君，朱家壁.緩控釋微丸制劑的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊，2004，31(3):177.