中藥注射劑的過敏反應(yīng)

孫立娟

中藥注射劑是現(xiàn)代中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的成果，已成為臨床疾病特別是急性危重癥病例治療的獨(dú)特手段。近年來，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐年增多，資料表明:中藥引起的不良反應(yīng)中過敏反應(yīng)高居首位。鑒于中藥注射劑的安全性引起了越來越廣泛的重視，國家食品藥品監(jiān)管局已在全國范圍內(nèi)組織開展了中藥注射劑的安全性再評價工作。下面對中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的原因作一分析，并對相關(guān)的過敏反應(yīng)檢測技術(shù)作一介紹。

1 中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的類型

Ⅰ型過敏反應(yīng)是中藥注射劑在臨床上最常引起的一類過敏反應(yīng)，其發(fā)病急，可迅速出現(xiàn)皮膚潮紅、瘙癢、腹痛甚至過敏性休克等嚴(yán)重癥狀。一般認(rèn)為中藥注射劑作為全抗原或者半抗原進(jìn)入特應(yīng)性個體，產(chǎn)生特異性IgE抗體，附著于肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面，使機(jī)體致敏。當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體，與IgE結(jié)合，沉積在相應(yīng)的器官或使細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)，引起一系列過敏癥狀。多見于魚腥草注射液、穿心蓮注射液、雙黃連制劑等中藥注射劑。

Ⅱ型過敏反應(yīng):中藥分子進(jìn)入機(jī)體后，附著于細(xì)胞膜上，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)抗體。在細(xì)胞膜上發(fā)生抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞破壞。藥物性溶血性貧血、血小板減少等是該型變態(tài)反應(yīng)常見的結(jié)果。

Ⅲ型過敏反應(yīng):中藥分子進(jìn)入機(jī)體，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)抗體，當(dāng)抗原抗體兩者呈一定比例時，則在體液中形成不易被吞噬的中等大小的復(fù)合物，在適當(dāng)?shù)臈l件下，即可沉積于組織的血管基底膜上，導(dǎo)致相應(yīng)組織的損傷，常見于免疫復(fù)合物型腎炎和肺炎等。

Ⅳ型過敏反應(yīng):中藥直接作用于淋巴細(xì)胞，使之致敏。當(dāng)同一藥物抗原再次接觸已致敏的淋巴細(xì)胞，可激發(fā)致敏淋巴細(xì)胞釋放介質(zhì)而導(dǎo)致組織損傷。這類反應(yīng)沒有抗體參與，發(fā)生較慢，一般在接觸后24 h或更長時間才出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。藥疹、接觸性皮炎等屬此類過敏反應(yīng)。

2 中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的原因

2.1 中藥提取工藝不夠完善 由于中藥成分復(fù)雜，提取工藝還不夠完善，對非藥用成分不能完全去除，導(dǎo)致混有部分雜質(zhì)及植物蛋白。引起過敏反應(yīng)可能是有效成分本身，也可能是混入制劑中的蛋白質(zhì)或生物大分子物質(zhì)。

2.2 中藥劑型的多樣化 中藥注射劑比口服劑型更易直接進(jìn)入血液循環(huán)，改變給藥途徑后，藥物的體內(nèi)代謝過程也隨之改變，半抗原類物質(zhì)可與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致過敏反應(yīng)增多。

2.3 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)門檻過低 部分中藥注射劑特別是早期收載于衛(wèi)生部部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)的注射劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)門檻過低，基本沒有過敏反應(yīng)檢查等項(xiàng)目，有的甚至連熱原、異常毒性都未作要求，大大增加了高危中藥注射劑發(fā)生過敏反應(yīng)的隱患。

2.4 臨床配伍及個體差異 臨床上藥物配伍注射發(fā)生過敏反應(yīng)較多?？赡苁亲⑸鋭┍旧砦⒘］^多或藥物未完全溶解;中藥注射劑的一些成分如色素、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等，以膠體形式存在于藥液中，配伍后發(fā)生氧化、聚合反應(yīng)或由于溶劑的極性、pH值改變，而使生物堿、皂苷等析出，產(chǎn)生大量不溶性微粒。

2.5 其他原因 此外，配藥或輸液過程中的污染、輸液的滴速和時間也都與過敏反應(yīng)有直接關(guān)系;特殊人群如小兒、老人、孕婦、哺乳期婦女對藥物的敏感性高于一般的成人，隨意加大注射劑量可增加上述人群出現(xiàn)過敏反應(yīng)的可能性。

3 中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的檢測技術(shù)

3.1 直接檢測過敏物質(zhì) 若能確定藥品中能引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)，則可通過凝膠色譜法、ELISA法等分析技術(shù)進(jìn)行相應(yīng)的檢測，在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可通過應(yīng)用HPLC法檢測綠原酸、黃芩苷等雜質(zhì)的含量以控制過敏物質(zhì)的量。

3.2 主動皮膚過敏試驗(yàn) 是目前對皮膚接觸性藥物過敏進(jìn)行評價行之有效的方法，而對于中藥注射劑，要求進(jìn)行主動全身過敏試驗(yàn)和被動皮膚過敏試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)一般采用家兔等作為受試動物，通過觀察藥物接觸完整皮膚或破損皮膚一段時間后，受試藥物組與陰性及陽性對照組動物的皮膚過敏情況進(jìn)行評分和比較，以此反映過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

3.3 被動皮膚過敏試驗(yàn) 一般采用大鼠(或豚鼠或小鼠)作為試驗(yàn)對象，先以卵蛋白混懸液或受試中藥作為抗原制備抗血清，注射于動物皮內(nèi)，經(jīng)過一段時間致敏后，各組動物靜脈注入含1%伊文思蘭的上述溶液進(jìn)行攻擊，處死動物后，取出致敏各點(diǎn)皮膚，直接測定致藍(lán)斑直徑;或剪碎浸泡后在一定波長處測吸光度，作為反應(yīng)強(qiáng)度的指標(biāo)，與不注射抗血清的空白組進(jìn)行比較。已有學(xué)者證實(shí)該方法比較適合于評價藥物半抗原-血漿蛋白復(fù)合物引起的過敏反應(yīng)。

3.4 主動過敏反應(yīng)檢查法

3.5 回腸條或氣管條收縮試驗(yàn)

3.6 腘窩淋巴結(jié)試驗(yàn)

3.7 細(xì)胞因子和蛋白檢測法

3.8 體外肥大細(xì)胞釋放組胺試驗(yàn)

4 結(jié)語

中藥注射劑的安全性特別是過敏反應(yīng)問題引起了越來越廣泛的重視，相信隨著對中藥致過敏反應(yīng)機(jī)理的進(jìn)一步研究，必將會對中藥致過敏反應(yīng)的原因有更深入的認(rèn)識。同時，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步提高以及新的過敏反應(yīng)檢查技術(shù)的開展和應(yīng)用，也將促使更多的中藥致過敏反應(yīng)得到早期發(fā)現(xiàn)和控制。

另一方面，由于動物實(shí)驗(yàn)方法存在著動物使用量較大、檢驗(yàn)周期偏長、觀察指標(biāo)不夠客觀等缺陷，因此，建立一種早期、快速、準(zhǔn)確的中藥過敏反應(yīng)檢測方法勢在必行，這也符合新版中國藥典關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥過敏反應(yīng)快速檢查方法的研究方向。