中藥口服制劑微生物限度檢查不合格的原因及解決辦法

冒興建 閆玉梅 秦建

這幾年中藥生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行GMP的力度愈來愈強(qiáng)，提升了產(chǎn)品質(zhì)量。但同時(shí)也出現(xiàn)了一些意想不到的問題，如一些企業(yè)發(fā)生了產(chǎn)品微生物限定檢查不合格的質(zhì)量事故。2010版中國(guó)藥典提高了制劑微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)，如增加培養(yǎng)基適用性檢查，延長(zhǎng)細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間［1］。GMP(2010年修訂)第四十八條要求，口服液體和固體制劑暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。因此對(duì)中藥制劑微生物限度超標(biāo)進(jìn)行有針對(duì)性的分析并提出解決問題的措施尤為重要，下面圍繞中藥生產(chǎn)的一系列環(huán)節(jié)分析微生物限度檢查不合格的因素。

1 目前中藥口服制劑生產(chǎn)的優(yōu)劣

由于國(guó)家強(qiáng)制推行GMP，中藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設(shè)施等硬件設(shè)施越來越先進(jìn)，軟件管理水平也提升較快。但一些設(shè)備如噴霧干燥、一步制粒大大縮短了物料干燥時(shí)間，除細(xì)菌、霉菌、控制菌的效果卻不如烘房。另外潔凈區(qū)密閉加恒溫恒濕的空氣非常適合微生物的生長(zhǎng)和繁殖。

2 人員

人員是藥品生產(chǎn)中主要的污染源，人體表面、衣服的污染物隨著人的各種動(dòng)作也會(huì)散發(fā)出來。所以中藥生產(chǎn)中藥防止污染，首先要從人抓起。

2.1 人員數(shù)量 進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域的人員應(yīng)與房間面積相匹配。如人員數(shù)量較多，語(yǔ)言交流、咳嗽生產(chǎn)操作等活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致人體表面、衣服排出大量的污染物，這些污染物隨著人體動(dòng)作散發(fā)在空氣中，增加了污染藥品的可能性。

2.2 非生產(chǎn)區(qū)域操作人員的進(jìn)入 這些人員包括QA檢查員、設(shè)施檢修人員、外單位檢查參觀人員等，一部分這類人員對(duì)微生物知識(shí)不甚了解，不規(guī)范的穿著、維修極易給生產(chǎn)區(qū)域帶來新的污染源。所以對(duì)非生產(chǎn)區(qū)域操作人員進(jìn)行有關(guān)微生物、潔凈區(qū)的培訓(xùn)很有必要。

2.3 人員資質(zhì)及培訓(xùn) 制劑生產(chǎn)區(qū)域的人員應(yīng)具有較高學(xué)歷，應(yīng)易接受內(nèi)容繁多的微生物知識(shí)，并有較強(qiáng)的潔凈生產(chǎn)意識(shí)。對(duì)操作人員進(jìn)行有效培訓(xùn)是很有必要，這些培訓(xùn)的著重點(diǎn)包括洗手、手消毒、潔凈服的穿戴要求等。

2.4 人員操作 規(guī)范化的操作能大大減少人直接或近距離與藥品接觸而帶來的污染。但是在實(shí)際操作中，操作人員操作存在諸多問題，如規(guī)范操作意識(shí)不強(qiáng)、潔凈服不穿或穿戴不規(guī)范、用手直接接觸最終滅菌物料、大聲閑聊及野蠻操作。通常的做法是有效監(jiān)控和經(jīng)濟(jì)考核來保證規(guī)范操作的有效執(zhí)行。

3 生產(chǎn)設(shè)施

合理設(shè)計(jì)的廠房設(shè)施，營(yíng)造符合GMP生產(chǎn)的潔凈環(huán)境是防范中藥口服制劑微生物污染的根本保證。

3.1 設(shè)計(jì) 中藥生產(chǎn)與化學(xué)藥相比，多一個(gè)前處理和提取，因此生產(chǎn)區(qū)域范圍較大，物料流轉(zhuǎn)的線路較長(zhǎng)。而且有一大部分工序是普通區(qū)，人流、物流有沒有嚴(yán)格分開，所以在生產(chǎn)的過程中，物料接觸到微生物的概率很大?；谝陨弦蛩?，在生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)施工時(shí)，應(yīng)盡可能減少難以打掃和凈化的死角，縮短物料流轉(zhuǎn)路線的長(zhǎng)度。

3.2 清潔消毒 中藥生產(chǎn)區(qū)域較大，各種設(shè)備管道繁多，中藥的藥汁、藥粉吸附性較強(qiáng)，生產(chǎn)結(jié)束后，清場(chǎng)工作要耐心細(xì)致，稍有疏忽，極易留下殘留，這些含大量蛋白質(zhì)、糖類的中藥殘留物極易發(fā)霉腐爛，增加了污染源。

3.3 空調(diào)、凈化系統(tǒng) 生產(chǎn)區(qū)的這個(gè)系統(tǒng)雖然是保證空氣潔凈的重要設(shè)施，但由于內(nèi)部構(gòu)造特點(diǎn)，某些地方尤其是送風(fēng)管道容易積聚中藥塵粉和水分，導(dǎo)致微生物大量繁殖?；仫L(fēng)口是極可能造成污染的重要設(shè)施，但又常常被忽視，清場(chǎng)時(shí)這些部位是不清潔或清潔不徹底。為了杜絕空調(diào)凈化系統(tǒng)這些附屬部位里的污染源，送風(fēng)管、潔凈區(qū)回風(fēng)口、空氣過濾器的定期清潔及更換工作至關(guān)重要，最好每次生產(chǎn)結(jié)束后做一下清潔。

3.4 密封 潔凈區(qū)房?jī)r(jià)一些地方的密封性常常被忽視，如墻面與地面的連接處密封效果不好，容易導(dǎo)致污水積聚，外面一般區(qū)的空氣又容易進(jìn)來，這些都能加速潔凈區(qū)內(nèi)微生物的滋生，從而導(dǎo)致污染。

3.5 地漏 地漏主要是防止下水道污染，但處置不好又易成為新的重大污染源。中藥口服生產(chǎn)潔凈區(qū)要盡量少設(shè)或不設(shè)地漏。常見的地漏問題是:①液封高度不夠，下水道的臭氣返回。②衛(wèi)生做得不徹底，易殘留藥渣，液封骯臟不堪。所以地漏水封裝置要隨時(shí)補(bǔ)水，每日清場(chǎng)時(shí)要清洗地漏，地漏里的消毒劑如有漏泄或揮發(fā)時(shí)應(yīng)及時(shí)添加或定期更換，為防止微生物的抗藥性，消毒劑的品種要定期更換。

4 設(shè)備

設(shè)備直接接觸物料，是導(dǎo)致微生物超標(biāo)不容忽視的因素之一。

4.1 生產(chǎn)設(shè)備 現(xiàn)在大部分藥廠使用的是國(guó)產(chǎn)設(shè)備，普偏存在一定的設(shè)計(jì)缺陷。一些設(shè)備的料斗不平整光潔，管道中存在死角、液袋［2］，導(dǎo)致與物料直接接觸的部位存在難以清潔的物料殘留。有些設(shè)備跑、冒、滴漏現(xiàn)象較為嚴(yán)重，還有些設(shè)備物料傳輸裝置不密封，物料極易泄露到不易清潔的部位。一些設(shè)備含排風(fēng)口裝置，如噴霧制粒機(jī)，沒有防倒灌措施，在停產(chǎn)時(shí)會(huì)有外部空氣進(jìn)入污染。因此應(yīng)選擇技術(shù)含量高、易清潔的設(shè)備。

4.2 干燥滅菌設(shè)備 大部分的干燥滅菌設(shè)備是仿制化學(xué)藥設(shè)備，用于中藥生產(chǎn)，存在滅菌時(shí)間偏短，不易清潔等問題。現(xiàn)在一些藥廠意識(shí)到這一點(diǎn)，根據(jù)自身藥品的特點(diǎn)，向藥機(jī)廠提供一些參數(shù)，訂制藥機(jī)，使用后，效果很好。

4.3 設(shè)備的使用、清潔 規(guī)范地操作設(shè)備，清潔工作的及時(shí)、到位，這會(huì)直接影響微生物的滋生。另外，對(duì)制藥設(shè)備的清洗應(yīng)經(jīng)行驗(yàn)證，以保證設(shè)備清洗的可靠性。

5 物料

中成藥生產(chǎn)的物料主要有包裝材料、中藥材、輔料，這些物料的微生物數(shù)量直接會(huì)導(dǎo)致最終成品微生物是否超標(biāo)。

5.1 包裝材料 現(xiàn)在中藥口服制劑使用的內(nèi)包材從生產(chǎn)廠家購(gòu)進(jìn)后，大部分直接使用，如PVC、鋁箔、高密度聚乙烯瓶、復(fù)合膜。這些包材使用前，應(yīng)按照相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行微生物檢測(cè)，不合格的應(yīng)嚴(yán)禁使用，否則會(huì)對(duì)制劑帶來微生物污染。

5.2 藥材、藥材提取物 中藥生產(chǎn)配方時(shí)，原料有浸膏、浸膏粉、鮮藥汁、原藥粉等，這些原料配方前的處理對(duì)制劑的質(zhì)量影響十分明顯。一有疏忽，就會(huì)導(dǎo)致微生物超標(biāo)。一些制劑微生物超標(biāo)的問題往往出在原藥材粉上。如何避免原料對(duì)成品微生物污染的影響，比較好的做法是原藥粉使用前滅菌處理、浸膏及鮮藥汁密閉冷藏處理并通過驗(yàn)證規(guī)定儲(chǔ)存期限、浸膏粉密閉儲(chǔ)存并在合適的儲(chǔ)存期限內(nèi)使用完畢。

5.3 輔料 受國(guó)家政策的限制，目前國(guó)產(chǎn)藥用輔料的生產(chǎn)還沒有強(qiáng)行需通過GMP認(rèn)證，所以帶來了質(zhì)量的不穩(wěn)定性。所以應(yīng)制訂輔料微生物限度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，從源頭上杜絕微生物超標(biāo)。

6 工藝

6.1 生產(chǎn)工藝 中藥口服制劑生產(chǎn)工藝的各個(gè)環(huán)節(jié)都有可能給藥品污染帶來風(fēng)險(xiǎn)，包括炮制、提取、配方、制劑、包裝等。藥材前處理是中藥生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常被忽視的環(huán)節(jié)。因?yàn)榕谥剖且粋€(gè)傳統(tǒng)性很強(qiáng)的工藝，不可避免地繼承一些粗獷式操作，使用一些食用級(jí)輔料如醋，這些現(xiàn)狀直接導(dǎo)致藥物輕易帶菌，及容易滋生細(xì)菌。正因?yàn)樯厦姹姸嘣?，在制定生產(chǎn)工藝時(shí)，要制定詳細(xì)的生產(chǎn)操作工藝規(guī)程，要盡量縮短物料流轉(zhuǎn)的路線，降低中間產(chǎn)品的存放時(shí)間。

6.2 滅菌工藝 由于中藥來源于天然藥物，大多取自植(動(dòng))物的全體、部分制成品及生理、病理產(chǎn)物，也有的取自礦物，由于這些物質(zhì)與大自然充分接觸，一般帶有微生物。因此在制定滅菌工藝前，要認(rèn)證做好驗(yàn)證，通過驗(yàn)證結(jié)果來制定滅菌工藝規(guī)程。

綜合上述方方面面的因素，中藥口服制劑的各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都存在被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，只有通過持續(xù)的有針對(duì)性的培訓(xùn)，并輔之以有效的管理監(jiān)控，才能確實(shí)保證制劑的質(zhì)量。

［1］ 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2010版(一部)，北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010，附錄79-87.

［2］李利.制藥行業(yè)潔凈管道設(shè)計(jì).中國(guó)高新技術(shù)企業(yè)，2011(2):26.