利福平相關(guān)性腎病研究進(jìn)展再分析

白大鵬 李麗

利福平(rifampicin，RFP)做為一線抗結(jié)核藥物，自1964年始用于結(jié)核病的治療，其后在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，并且作為抗生素應(yīng)用于部分耐藥球菌的治療。隨著其在臨床應(yīng)用的增多，不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)的發(fā)生也隨之迅速增加。迄今為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)利福平不良反應(yīng)報(bào)道涉及到全身多個(gè)器官和系統(tǒng)。其中，對(duì)腎臟損害是報(bào)道發(fā)生最多，且發(fā)生最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。本文就利福平導(dǎo)致腎病的病理類型、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行再綜述。

1 利福平相關(guān)性腎病的病理類型

由利福平所致藥物性腎損傷可表現(xiàn)為以下幾種病理類型:①急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)為最常見的病理類型［1，2］;黃鋒先等［3］分析國(guó)內(nèi) 30 例利福平相關(guān)急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)病理類型，以急性腎小管壞死最常見。周凡力［4］報(bào)告了4例利福平導(dǎo)致腎病的患者，其病理結(jié)果均為急性腎小管壞死。該病理類型的主要臨床表現(xiàn)為急性腎功能衰竭。②急性間質(zhì)型腎炎(acute interstitial nephritis，AIN);這種病理類型亦比較常見，主要臨床表現(xiàn)為腎功能衰竭，也有報(bào)道［5］其病理類型的臨床表現(xiàn)為腎病綜合征。③新月體型腎小球腎炎(crescentic glomerulonephritis);此種病理類型較少見，劉德洪等［6］報(bào)道利福平引起新月體腎炎急性腎功能衰竭1例，腎穿刺病理診斷結(jié)果顯示，全片中9個(gè)腎小球中、有5個(gè)(占55%)是纖維細(xì)胞性新月體腎小球，臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征合并腎病綜合征。④微小病變性腎小球腎炎;Tada［7］與和 Kohno等［8］報(bào)道利福平性腎病，其腎穿刺病理結(jié)果都是微小病變。臨床上引起腎病綜合征，但不伴腎功能衰竭。⑤混合型;鏡下腎臟病變不但有腎小管-間質(zhì)病變，同時(shí)合并腎小球改變。張林霞等［9］報(bào)告兩例患者:一例腎穿刺結(jié)果顯示為急性腎小管壞死、Ⅰ期膜性腎病;另一例為急性腎小管壞死，中度系膜增生性腎小球腎炎。其他病理類型還有膜性腎病及系膜增生性腎小球腎炎等。盛曉燕等［11］報(bào)告一例系膜增生性腎小球腎炎，其臨床表現(xiàn)腎病綜合征。

2 利福平相關(guān)性腎病的發(fā)病機(jī)制

認(rèn)識(shí)利福平導(dǎo)致藥物性腎損傷的機(jī)制對(duì)預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)其引起的腎臟損傷至關(guān)重要。通常認(rèn)為藥物引起的腎損傷主要機(jī)制有兩種:通過直接毒性損傷造成腎損傷、或以免疫為主的免疫反應(yīng)及過敏反應(yīng)導(dǎo)致腎病。不同病理類型其發(fā)生機(jī)制各有所異。

Guzzini等認(rèn)為:當(dāng)利福平進(jìn)人體內(nèi)后形成藥物-抗體復(fù)合物，粘附在紅細(xì)胞表面，固定補(bǔ)體，發(fā)生血管內(nèi)溶血，臨床表現(xiàn)為溶血性貧血。由于存在血紅蛋白尿，及免疫介導(dǎo)的間質(zhì)性腎炎，則發(fā)生腎小管壞死。但近年來國(guó)外學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn):由利福平引起腎病的患者的腎活檢標(biāo)本中，血紅蛋白管型并不常見。多數(shù)患者表現(xiàn)為急性腎小管壞死伴間質(zhì)性細(xì)胞浸潤(rùn)，且此類患者的血清中可發(fā)現(xiàn)抗利福平抗體的存在。這些現(xiàn)象提示:利福平可能主要通過免疫機(jī)制致病。所以，利福平通常是在停藥后一段時(shí)間再次應(yīng)用時(shí)才會(huì)出現(xiàn)急性間質(zhì)型腎炎，同時(shí)常會(huì)檢測(cè)到利福平抗體。De Vriese等［11］推測(cè)抗利福平抗體與利福平結(jié)合后，能再與腎小管上皮細(xì)胞及紅細(xì)胞上的抗原結(jié)合、激活補(bǔ)體、導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷及紅細(xì)胞溶解，兩者共同誘發(fā)ATN。

Pereira等［12，13］認(rèn)為:利福平在體內(nèi)與抗體結(jié)合，形成抗原抗體復(fù)合物，并進(jìn)一步與細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)I類抗原結(jié)合，在補(bǔ)體參與下，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板表面均表達(dá)MHCI類抗原，腎小管上皮細(xì)胞也表達(dá)同樣MHC I類抗原，這可能是導(dǎo)致急性腎小管壞死且伴有紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板減少的主要原因之一。而腎小球上皮細(xì)胞表達(dá)MHC I類抗原少，所以利福平致急性腎功能衰竭時(shí)腎小球損傷較少見。

有作者［14］認(rèn)為利福平導(dǎo)致腎病，其發(fā)病機(jī)理可能為部分利福平在體內(nèi)氧化成利福平醌，再與蛋白質(zhì)游離氨基發(fā)生共價(jià)鍵結(jié)合、形成利福平蛋白質(zhì)復(fù)合物，這可能是致敏原因。對(duì)利福平所致急性間質(zhì)性腎炎的研究發(fā)現(xiàn):浸潤(rùn)腎間質(zhì)的淋巴細(xì)胞以CD4+為主，故不除外有IV型變態(tài)反應(yīng)參與發(fā)病的可能，若能得以證實(shí)、更易解釋間歇用藥致病的發(fā)病機(jī)制。

3 利福平相關(guān)性腎病的臨床表現(xiàn)

利福平相關(guān)性腎病的臨床表現(xiàn)與利福平腎損害出現(xiàn)的快慢、利福平應(yīng)用的時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)，其本質(zhì)與腎臟的病理類型相關(guān)。

應(yīng)用利福平數(shù)天后或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)病的主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、腰及四肢肌肉疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、急性少尿或無尿;臨床上表現(xiàn)為急性腎功能衰竭;病理改變主要為急性腎小管壞死和急性間質(zhì)性腎炎。黃鋒先等［3］分析國(guó)內(nèi)30例利福平相關(guān)ARF癥狀在服藥后出現(xiàn)時(shí)間為30 min～3 d，絕大多數(shù)癥狀是伴隨再次服用利福平后出現(xiàn)的，90%患者服藥后出現(xiàn)“流感”樣癥狀，50%患者出現(xiàn)腹瀉、腹痛等消化道癥狀。王濤［15］報(bào)道2例初次持續(xù)使用利福平導(dǎo)致急性腎功衰竭，出現(xiàn)癥狀時(shí)間為用藥后的7 d和10 d。黃丹青［16］報(bào)道1例初次持續(xù)使用利福平導(dǎo)致急性腎功衰竭，于用藥后的2個(gè)半月出現(xiàn)癥狀。

長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用利福平后出現(xiàn)腎損害表現(xiàn)為:顏面、四肢及全身浮腫、泡沫尿，臨床可發(fā)展為腎病綜合征。李鳧堅(jiān)［17］報(bào)道2例利福平引起的腎病綜合征，用藥6個(gè)月出現(xiàn)癥狀.盛曉燕等［9］報(bào)道利福平引起腎病綜合征1例，出現(xiàn)癥狀時(shí)間為用藥后5個(gè)月，腎穿刺病理為系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)。

4 利福平相關(guān)性腎病的診斷

利福平導(dǎo)致腎病的診斷:主要依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)、臨床上有無服利福平史，尤其對(duì)間歇性或中斷服用利福平的患者，在服用利福平2～3 d內(nèi)出現(xiàn)流感樣癥狀、寒戰(zhàn)、高熱、腰及四肢肌肉疼痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等并伴少尿時(shí)，需考慮利福平導(dǎo)致的ARF。短時(shí)間內(nèi)用藥出現(xiàn)上述癥狀、并伴急性腎功能衰竭的診斷并不困難:實(shí)驗(yàn)室檢查利福平抗體陽性、血清尿素氮和肌酐升高對(duì)診斷本病有重要診斷價(jià)值，紅細(xì)胞及血小板減少有輔助診斷價(jià)值［3］。李曉枚等［18］確定利福平導(dǎo)致ARF的標(biāo)準(zhǔn)為:①發(fā)病前應(yīng)用過利福平或含有利福平成分的藥物;②用藥后數(shù)日內(nèi)發(fā)生急性少尿或無尿;③發(fā)病前腎功能正常，病后血肌酐≥177 μmol/L;④血清學(xué)檢查證實(shí)抗利福平抗體陽性。楊立明等［19］認(rèn)為利福平相關(guān)急進(jìn)性腎小球腎炎的診斷依據(jù):①間斷使用利福平;②低補(bǔ)體C3血癥;③尿檢查異常;④血生化檢查呈急性腎功能衰竭的表現(xiàn);⑤腎活檢顯示為新月體腎炎、急性間質(zhì)性腎炎;⑥經(jīng)停用利福平、常規(guī)支持治療及透析治療病情好轉(zhuǎn);⑦抗利福平抗體陽性;⑧無其他致急進(jìn)性腎炎的可能原因。對(duì)于無基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用利福平后出現(xiàn)水腫、蛋白尿患者，應(yīng)注意可能出現(xiàn)的腎病綜合征。及時(shí)查24 h尿蛋白、血白蛋白等，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及早停藥治療。

5 利福平相關(guān)性腎病的治療

對(duì)于治療所有藥源腎病，首選停用所用藥物為最重要措施。黃鋒先等［3］認(rèn)為對(duì)利福平導(dǎo)致的ARF，應(yīng)立即停服利福平，并根據(jù)腎功能損害程度制訂治療方案。損害較輕者給以對(duì)癥支持處理即可恢復(fù)，對(duì)損害較重者應(yīng)進(jìn)行血液透析或腹膜透析治療。透析一方面可清除機(jī)體代謝廢物，另一方面能清除利福平及其代謝產(chǎn)物，可有效地幫助患者恢復(fù)腎功能。劉利江等［20］報(bào)道28例利福平相關(guān)性腎病患者，13例僅對(duì)癥治療后病情緩解，15例病程達(dá)到透析標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)過3～17次的透析治療后病情亦逐漸緩解。而對(duì)病理類型為新月體型腎炎的患者，甲基潑尼松龍沖擊治療仍有效。對(duì)于重癥AIN導(dǎo)致的ARF，宜服用糖皮質(zhì)激素(如潑尼松每日30～40 mg，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量，共服2～3月)。對(duì)于利福平所致腎病綜合征停藥后給予對(duì)癥支持治療，患者的癥狀可逐漸緩解，尿蛋白迅速下降，血白蛋白可很快升至正常。

6 利福平相關(guān)性腎病的預(yù)后

利福平引起的ARF雖發(fā)病迅速，臨床癥狀表現(xiàn)重，但若及時(shí)治療預(yù)后良好［21］。Covic等［2］報(bào)道經(jīng)過治療，由利福平所致的ARF在30 d內(nèi)腎功能恢復(fù)者為40%，在90 d內(nèi)腎功能恢復(fù)者為96%，死亡率僅1.6%。黃鋒先等［3］回顧分析了30例利福平所致ARF，除1倒新月體腎炎外，其余患者的腎功能均得到恢復(fù)?？傮w上利福平所致ARF的臨床預(yù)后較好。從病理類型上看，ATN、AIN或僅表現(xiàn)尿蛋白異常者臨床預(yù)后較好，而新月體性腎炎并伴AIN者預(yù)后較差。劉德洪等［6］報(bào)道1例利福平引起新月體腎炎急性腎功能衰竭患者，腎功能經(jīng)治療后僅部分恢復(fù)。

［1］De Vriese AS，Robbrecht DL，Vanholder RC，et al.Rifampicin-associated renal failure:pathophysiologic，immunologic，and clinical features. Am J Kidney Dis， 1998， 31(1):108-115.PMID:9428460.

［2］Covic A，Goldsmith DJ，Segall L，et al.Rifampicin-induced acute renal failure:a series of 60 patients.Nephorl Dial Transplant，1998，13(4):924-929.PMID:9568851.

［3］黃鋒先，劉雙信，羅克勤等.利福平相關(guān)的急性腎功能衰竭.中華腎臟病雜志，2001，17(05):353-354.

［4］周凡力.利福平致急性腎功能衰竭4例.臨床薈萃，2008，36(11):816-817.

［5］Neugarten J，Gallo GR，Baldwin DS.Rifampicin-induced nephrotic syndrome and acute interstitial nephritis.Am J Nephrol，1983，3(1):38-42.PMID:6837651.

［6］劉德洪，王力增.利福平引起新月體腎炎急性腎功能衰竭1例.中國(guó)藥學(xué)雜志，2001，36(2):100.

［7］Tada T，Ohara A，Nagai Y，et al.A case report of nephrotic syndrome associated with rifampicin therapy.Nippon jinzo Gakkai Shi，1995，37(2):145-150.PMID:7752507.

［8］Kohno K，Mizuta Y，Yoshida T，et al.Minimal change nephrotic syndrome associated with rifampicin treatment.Nephrol Dial Transplant，2000，15(7):1056-1059.PMID:10862648.

［9］張林霞，趙慧娟，郭志軍.利福平致急性腎功能衰竭伴腎小球疾病2例報(bào)告.中國(guó)綜合臨床，2006，22(8):764-765.

［10］盛曉燕，唐子勇，段京莉.利福平相關(guān)腎病綜合征.藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12(1):66-67.

［11］De Vriese AS，Robbrecht DL Vanholder RC，et al.Rifampicin-associated acute renal failure:pathophysiologic，immunologic，and clinical features.Am J Kidney Dis，1998，31(1):108-115.PMID:9428460.

［12］Pereira A，Scanz C，Cervantes F，et al.Immune hemolytic anemia and renal failure associated with rifampicin-dependent antibodies with anti-I specificity1Ann Hematol，1991，63(1):56-58.PMID:1878425.

［13］Habibi B，Bretagne Y.Blood group antigensmay be the receptors for specific drug-antibody complexes reacting with erythrocytes.CR Acad Sciparis，1983，296(15):693-696.PMID:6412981.

［14］傅嘉偉.利福平致少尿型急性腎功能衰竭1例.中國(guó)防癆雜志，1991，13(4):163.

［15］王濤.利福平致急性腎功能衰竭2例治療與分析.中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，4(3):93.

［16］黃丹青，王浩楠，陳曉光等.利福平致急性腎衰竭1例.中國(guó)防癆雜志，2008，30(4):358-359.

［17］李鳧堅(jiān)，李鋒.利福平引起腎病綜合征2例.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008，9(7):642.

［18］李曉玫，王玉，趙明輝等.利福平致急性腎功能衰竭的臨床病理特點(diǎn)及其機(jī)制初探.中華內(nèi)科雜志，2001，40(6):370-373.

［19］楊立明，孫建國(guó)，繆曉麗，等.利福平相關(guān)急性腎衰竭的研究.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，18(衛(wèi)生毒理學(xué)專輯):159.

［20］劉利江，續(xù)哲莉，劉天明等.利福平致腎損害合并急性腎功能衰竭的臨床研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(16):2484-2485.

［21］王彩麗，劉麗萍，劉永玲.利福平相關(guān)的急性腎衰竭臨證報(bào)道.中國(guó)中西結(jié)合腎病雜志，2003，4(10):603.

［22］Costiniuk CT，McCarthy AE，Talreja H，et al.Acute renal failure and disseminated intravascular coagulation associated with rifampin in tuberculosis treatment.Int J Tuberc Lung Dis，2011，15(3):421.

［23］Schubert C，Bates WD，Moosa MR.Acute tubulointerstitial nephritis related to antituberculous drug therapy.Clin Nephrol.2010 Jun;73(6):413-9.

［24］Bodmer M，Haschke M，Bravo R，et al.Renal failure and hemolytic anemia.Rifampicin associated interstitial nephropathy with immune hemolytic anemia.Praxis(Bern 1994).2009 Feb 18;98(4):179-85.

［25］Mu?oz ME，Ruiz P，Borobia AM，et al.Rifampin-Related A-cute Renal Failure， Thrombocytopenia， and Leukocytoclastic Vasculitis Ann Pharmacother.2008 May;42(5):727-8.

［26］S Mehandru，A Goel.A reversible cause of acute renal failure.Postgrad Med J.2001 Jul;77(909):478-80.

［27］Bassilios N，Vantelon C，Baumelou A，et al.Continuous rifampi-cin administration inducing acute renal failure Nephrol Dial Transplant.2001 Jan;16(1):190-1.

［28］Covic A，Goldsmith DJ，Segall L，et al.Rifampicin-induced acute renal failure:a series of 60 patients Nephrol Dial Transplant.1998 Apr;13(4):924-9.

［29］Abu-Romeh SH，Huraib SO，Quadri MK，et al.Rifampicin-induced acute renal failure:a case report.Saudi J Kidney Dis Transpl.1996 Oct-Dec;7(4):401-3.

［30］Rekha VV，Santha T，Jawahar MS，et al.Rifampicin-induced renal toxicity during retreatment of patients with pulmonary tuberculosis.J Assoc Physicians India.2005 Sep;53:811-3.

［31］Paydas S，Balal M，Karayaylali I，et al.Severe acute renal failure due to tubulointerstitial nephritis，pancreatitis，and hyperthyroidism in a patient during rifampicin therapy.Adv Ther.2005 May-Jun;22(3):241-3.