肺癌的性別差異及機制

邢昕 廖永德 唐和孝 陳廣 具晟 游良琨

肺癌是目前最常見、死亡率最高的惡性腫瘤[1]，2010年美國癌癥死因統(tǒng)計顯示肺癌的死亡率在惡性腫瘤中居第一位[2]。肺癌的防治是全世界共同面對的一項難題，對肺癌患者實行個體化防治是目前研究的熱點，而性別化防治是個體化防治的一個重要方面。研究發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)病率、病理類型、發(fā)病機制、治療效果及預后等方面存在明顯的性別差異，但導致這些差異的具體機制尚不清楚，深入剖析這些差異并研究其機制，可為肺癌防治的性別化提供理論依據(jù)。

1 流行病學和病理類型

1.1 肺癌發(fā)病率的性別差異 以往肺癌多發(fā)生于男性，故被稱作“男性癌”。但從近幾十年的發(fā)病趨勢來看，女性肺癌在世界范圍均有升高。有報道[3]2000年-2005年中國男性肺癌發(fā)病數(shù)增加了26.9%，女性肺癌增加了30.5%，雖然女性肺癌發(fā)病數(shù)量較男性增長快，但目前男性肺癌發(fā)病率仍高于女性。近年全世界調查研究的多數(shù)結果顯示男性總體肺癌發(fā)病率超過女性，男女之比為1.5:1-20:1。有研究[4]甚至發(fā)現(xiàn)男性肺癌發(fā)病率是女性的6倍。最近在西班牙的一項調查[5]也發(fā)現(xiàn)，45歲-64歲肺癌患者中男性是女性的4.6倍；在年齡較大的患者中該差異更明顯，年齡越高，男性患者越多[6]。Radzikowska等[4]對20,561例肺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，女性肺癌的發(fā)病年齡小于男性（平均年齡：女性60歲 vs 男性62歲），年輕肺癌患者（＜50歲）中女性較男性多見，女性年輕患者占女性肺癌總數(shù)23.3%，男性年輕患者占男性肺癌總數(shù)12.6%。

肺癌發(fā)病率趨勢也有性別差異，女性的發(fā)病率增長速度大于男性。國外調查[7]發(fā)現(xiàn)總體上肺癌發(fā)病率男性大于女性，男性肺癌發(fā)病率從1975年的90/10萬變?yōu)?007年的85/10萬，女性肺癌發(fā)病率從1975年的25/10萬增加到2007年的55/10萬，男性肺癌發(fā)病率增長較少甚至略有下降。我國男性肺癌發(fā)病率增長趨勢從20世紀90年代起略有下降，而女性的發(fā)病率有上升趨勢[8]。

總體上男性肺癌的發(fā)病率比女性高，并且在年齡高的人群中更明顯。但在年輕人群中，女性肺癌的發(fā)病率則高于男性。從發(fā)病趨勢看男性肺癌的發(fā)病率趨于平穩(wěn)或略有下降，而女性肺癌的發(fā)病率有上升趨勢。

1.2 肺癌危險因素的性別差異 可能存在性別差異的肺癌危險因素包括吸煙、空氣污染以及肺癌家族史。

吸煙是肺癌重要的危險因素，但吸煙致肺癌存在性別差異。女性吸煙發(fā)生肺癌的危險性是否比男性高一直受關注。20世紀60年代起就相繼有報道顯示男性吸煙患肺癌的危險性大于女性，但近年較多的流行病學調查[4]卻發(fā)現(xiàn)女性吸煙患肺癌的危險性大于男性。女性對煙草致癌化合物更敏感，相同暴露情況下女性比男性更易患肺癌等[9]。這可能與女性體內雌激素水平較高而促進肺癌進展有關[10]。近年女性吸煙數(shù)量的增加以及家庭內長期被動吸煙的存在可能是女性肺癌發(fā)病率增高的一個重要原因。

肺癌與空氣污染密切相關，其中油煙污染在中國家庭中非常普遍，肺癌患者有油煙接觸史的比例女性高于男性[11]。這可能是中國非吸煙女性患肺癌的重要原因之一。國外對生活燃料和烹飪油煙與肺癌危險關系的病例對照研究[12]也顯示與女性有相關性，但與男性沒有相關性。

家族史與肺癌發(fā)病率的關系越來越受到重視，研究發(fā)現(xiàn)肺癌家族史與其發(fā)病率存在性別差異。Nitadori等[13]在日本的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，一級親屬肺癌家族史陽性者患肺癌的相對危險度達到1.95，其中女性相對危險度為2.65，男性為1.69。我國的研究[11]也發(fā)現(xiàn)女性肺癌患者有腫瘤家族史的比例高于男性患者。肺癌在家族遺傳方面所表現(xiàn)出的性別差異，可能是肺癌發(fā)病率性別差異的原因之一。

吸煙、油煙污染與肺癌家族史等危險因素表現(xiàn)出明顯的性別差異，女性危險性大于男性，這些因素可能是導致女性發(fā)病率增加的原因。

1.3 肺癌病理類型的性別差異 鱗癌和腺癌是肺癌最常見的病理類型，且存在性別差異。鱗癌男性多見，腺癌女性多見。美國以往調查表明20世紀70年代早期男性肺癌發(fā)病率鱗癌是腺癌的2倍多，而女性發(fā)病率腺癌比鱗癌多30%。肺癌病理類型性別差異的研究包括Minami[14]、Cerfolio等[15]在內的較多研究均與以往的結論相同，女性比男性更容易患腺癌。目前肺腺癌已成為最常見的肺癌類型之一，約占所有肺癌的30%，且發(fā)病率近年在世界范圍內呈明顯上升趨勢[16]。Alberg等[17]在調查美國1973年-1998年肺癌不同組織學類型發(fā)病率的變化趨勢后發(fā)現(xiàn)，男、女性肺腺癌的標化發(fā)病率均明顯增加，鱗癌男性在下降，女性在增加。雖然吸煙和肺鱗癌的相關性較大，但目前有一定的證據(jù)[4,15]表明吸煙女性更容易患腺癌，特別是在青年女性肺癌患者，而且病變發(fā)展更快。

從上述資料看，男性肺癌以鱗癌為主，但鱗癌的發(fā)病趨勢在下降而腺癌在上升，且腺癌的增長速度較快；女性肺癌主要病理類型是腺癌，而且其發(fā)病率仍在增長。目前關于肺腺癌發(fā)病率上升的原因尚不清楚，可能與幾個因素有關[18]，如卷煙生產的變化包括低焦油含量、濾過嘴等導致肺癌組織學類型的改變；同時也可能與生活方式有關，如高脂膳食可能對肺癌類型產生影響[19]。

2 療效和預后

目前認為肺癌的臨床表現(xiàn)沒有性別差異，但療效和預后存在性別差異。

2.1 肺癌療效的性別差異 肺癌的治療仍以手術切除為主，此外還有化療、放療和靶向治療等。在手術治療方面，有研究[11]發(fā)現(xiàn)不可手術的患者（IIIb期和IV期）女性多于男性，可能與女性腺癌比例高有關。肺腺癌多為周圍型，早期癥狀少且容易廣泛轉移，從而導致就診時分期較晚。該研究同時也發(fā)現(xiàn)，有胸腔積液的不可手術患者女性多于男性，這也可能與女性腺癌多、容易侵犯胸膜有關。

關于肺癌化療效果多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)男女之間存在差異。Keller等[20]研究非小細胞肺癌化療長期生存的原因顯示，女性被視為有利預后因素。Cerfolio等[15]、Yamamoto等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌化療療效女性優(yōu)于男性。這也可能與女性易患腺癌有關。目前的研究[22]尚未發(fā)現(xiàn)放療效果存在性別差異。

肺癌分子靶向治療是近年來發(fā)展起來的肺癌治療方法，治療效果存在性別差異。目前以表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor, EGFR）為靶點的肺癌靶向治療研究最多也最有成效[23]，應用于臨床治療的主要靶向藥物是吉非替尼，多數(shù)研究[24]提示治療效果女性要好于男性，這可能與女性肺癌中EGFR基因的突變率比男性肺癌高有關。

2.2 肺癌生存率的性別差異 Asamura等[25]對13,010例手術切除肺癌的研究表明，男性和女性非小細胞肺癌的5年生存率分別是14.8%和20.3%，男性和女性小細胞肺癌的5年生存率分別是5.1%和7.1%，女性均高于男性。國內的研究[26]也發(fā)現(xiàn)完全切除術后女性患者生存率高于男性。對不同分期肺癌預后的研究[16]也提示非小細胞肺癌I期-III期的5年生存率無論總體還是各個分期女性均高于男性。Doning等[27]研究發(fā)現(xiàn)女性肺癌的預后比男性好、生存期長，其原因可能與女性患者對治療的敏感性高有關。以上資料均表明，肺癌患者的預后女性優(yōu)于男性。然而也有少數(shù)不同觀點，如Jubelirer等[28]對2,207例早期肺癌切除術后的患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者的5年生存率不存在性別差異。這與早期肺癌患者手術效果和預后好，5年生存率均較高有關，綜合分析迄今大多數(shù)研究結果女性肺癌患者生存率高于男性。

3 肺癌性別差異機制的探討

肺癌的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、遺傳和內分泌等諸多因素密切相關，這些致病因素作用于不同性別人群產生的效果不同，這可能是導致肺癌性別差異的原因，但確切的生物學機制尚不清楚。

3.1 吸煙與肺癌的性別差異 吸煙是肺癌重要的致病因素，據(jù)估計有80%-90%的肺癌與吸煙或被動吸煙有關，多數(shù)研究結果表明吸煙與肺癌的相關性女性比男性大。導致該差異的機制尚不清楚，目前研究提示可能與基因和煙草致癌物代謝有關。

在基因方面，可能與肺癌中p53抑癌基因的突變、K-ras原癌基因的啟動以及基因啟動子甲基化不同有關[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)女性肺癌從未吸煙者p53基因突變率為19%，而有吸煙史者突變率達67%；對吸煙者K-ras基因突變的研究[31]也發(fā)現(xiàn)女性比男性更常見；啟動子甲基化使基因轉錄活性被抑制，對肺癌啟動子甲基化活性的研究[32,33]發(fā)現(xiàn)，男性吸煙者啟動子甲基化比女性明顯增高，這些可能是導致女性吸煙者更易患肺癌的重要機制。

在煙草致癌物代謝方面，可能與谷胱甘肽S-轉移酶（glutathione S-transferases, GSTs）、多環(huán)芳香烴（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH）和DNA加合物有關。GST[34]是煙草致癌物代謝的第二階段酶類，其中與煙草致癌物代謝活性有關的有GSTM1。GSTM1陰性表達患肺癌的風險更高[35,36]，吸煙者中女性陰性表達比男性高，因而更易患肺癌。PAH也是嚴重的致癌物，PAH加合物水平在女性體內更高。煙草致癌物損傷DNA，在DNA修復過程中如果形成DNA加合物，則容易導致肺癌的發(fā)生[37,38]；女性吸煙者體內DNA加合物水平比男性更高，因此，吸煙的女性更容易發(fā)生肺癌。

3.2 雌激素與肺癌的性別差異 近年越來越多的研究提示雌激素在肺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用，表現(xiàn)為雌激素替代治療明顯增加女性患肺癌的危險并且降低生存率[39]、非小細胞肺癌患者外周血中雌激素水平較健康者明顯增高[40]、肺癌局部組織中雌激素水平較正常肺組織高[41]、肺癌組織過表達雌激素受體、雌激素能明顯促進肺癌細胞增殖、在鼠肺癌模型中雌激素促進肺癌的發(fā)生[42]、雌激素受體的亞細胞定位和活性有明顯的性別差異[43]。性激素是男女性最主要的差異之一，因此雌激素很可能是導致肺癌性別差異的重要機制，但尚需進一步研究證實。

雌激素主要通過雌激素受體發(fā)揮作用。雌激素受體（Estrogen receptor, ER）有兩種亞型：ERα和ERβ。大量研究[44-48]表明ERβ在肺癌組織中的表達明顯高于正常肺組織，很可能是肺癌中的主要功能受體。有研究[42,45]發(fā)現(xiàn)ERβ的表達、亞細胞定位和活性有明顯的性別差異，不同性別來源的肺癌細胞株對雌激素的反應不同。這些可能是肺癌性別差異的重要機制，但尚有待大量研究證實。關于ERβ在肺癌組織中表達的性別差異，其研究結果并不統(tǒng)一[45,46]。有研究[46]表明肺癌組織中ERβ表達不存在性別差異。近年來關于ERβ研究的最新突破是ERβ亞型ERβ1-5的鑒定[47,48]，不同病例中所起主導作用的ERβ亞型可能不同[49,50]， ERβ1-5可能成為研究雌激素與肺癌性別差異的重要突破口。

以上資料表明，雌激素對肺癌的發(fā)生發(fā)展可能起重要作用，其受體的表達、定位和活性可能存在性別差異，可能是導致肺癌性別差異的重要機制，深入研究將有利于闡明雌激素促肺癌的作用和機制，為肺癌性別化防治提供依據(jù)和切入點。

3.3 遺傳易感性與肺癌的性別差異 近年來對肺癌遺傳易感性的研究是肺癌病因學研究的熱點。與肺癌相關的遺傳因素較多，但其中存在性別差異的因素有DNA損傷修復基因的多態(tài)性、細胞色素氧化酶P450（CYP450）家族基因的多態(tài)性和EGFR基因突變等。

DNA損傷修復基因在維持基因組功能整體性、修復致癌因素導致的損傷和抗癌過程中有著重要的作用。其中X射線損傷修復交叉互補基因（X-ray repair cross-complementing, XRCC）的多態(tài)性與肺癌的關聯(lián)可能存在性別差異。XRCC1基因Arg399Gln多態(tài)性可能與吸煙男性肺癌有明顯的相關性， Ryk等[51]的研究發(fā)現(xiàn)具有Arg399Gln基因型的吸煙男性患肺癌風險明顯增加，并且男性是女性的4倍。也有研究[52]表明Arg399Gln多態(tài)性可能是非吸煙女性患肺腺癌的遺傳易感因素。

CYP450家族基因的表達和多態(tài)性與腫瘤易感性相關聯(lián)，其中在肺癌易感性中起決定作用的CYP1A1基因表達和多態(tài)性可能存在性別差異。女性CYP1A1基因表達患肺癌風險將比男性更高[53]。 Mollerup等[54]的研究發(fā)現(xiàn)女性CYP1A1基因表達水平比男性高2.4倍。因此，女性比男性患肺癌的風險更高。研究[55]顯示CYP1A1基因m2位點多態(tài)性增加中國女性肺癌易感性，在非吸煙女性中更明顯，但并不增加男性發(fā)生肺癌的風險。

EGFR是第一個被發(fā)現(xiàn)的由原癌基因編碼的酪氨酸激酶erbB家族成員。目前研究[56]表明肺癌EGFR表達存在性別差異，女性患者EGFR基因突變更常見。這些被認為是導致 EGFR抑制劑吉非替尼治療肺癌臨床療效女性優(yōu)于男性的重要機制，也是人類探討肺癌性別化治療的成功范例。

3.4 病毒感染與肺癌的性別差異 病毒感染與肺癌的相關性近年來逐漸受到關注，與肺癌相關的病毒有人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）、人類免疫缺陷病毒、流感病毒等，其中存在性別差異的肺癌相關性病毒是HPV。

HPV感染幾乎是所有宮頸癌（95%-100%）的致病因素[57]，特別是HPV16、HPV18風險性更高。由于在肺癌癌前病變和癌組織能檢測到HPV，由此推測HPV感染與肺癌相關[58,59]。流行病學調查發(fā)現(xiàn)[60,61]HPV感染相關的肺腺癌發(fā)病率女性更高，這可能與女性更容易感染和傳播HPV并通過血液循環(huán)途徑移行到肺部有關。迄今對HPV感染與肺癌的相關性機制還未闡明，有研究提示HPV感染可能是眾多內外源性肺癌致病因素的促進因子，而非直接致癌因子。

目前關于肺癌性別差異的機制探討已取得很大進展和突破，多數(shù)人認為吸煙、CYP450家族基因表達與多態(tài)性、HPV感染、EGFR表達等因素與女性肺癌的相關性大于男性，而XRCC1多態(tài)性等因素男性大于女性。雌激素及其受體可能是導致肺癌性別差異的重要因素，甚至是肺癌性別化防治的潛在靶點，仍需進一步探討。

4 展望

肺癌是最常見的惡性腫瘤，大多數(shù)肺癌確診時已到中晚期，治療手段有限，治療效果不佳。因此，肺癌的預防、治療，特別是針對不同患者的個體化治療將是今后研究工作的重點。肺癌性別差異的研究對于肺癌的防治和指導今后的研究方向均有意義。目前女性肺癌發(fā)病率在世界范圍內呈上升趨勢，女性肺癌中腺癌占大部分，就診時多為晚期，不可手術切除比例較男性高，因此女性更應注意肺癌的預防和早期發(fā)現(xiàn)，尤其是針對存在肺癌高危險因素如吸煙、遺傳、內分泌疾病和HPV感染的女性群體的防治是今后肺癌防治策略的重要方向。

肺癌性別差異機制的探討是最終揭示肺癌性別差異的根本，也是肺癌性別化防治的基石。雖然雌激素對肺癌的發(fā)生發(fā)展可能起重要作用，但它是否是導致肺癌性別差異的重要因素尚有待更多的研究證實，該課題可能會成為未來研究的熱點。

肺癌的分子靶向治療是目前研究的熱點，目前大多數(shù)研究[62]表明吉非替尼對肺癌有治療效果，但療效有很明顯的性別差異。這提示今后肺癌藥物的研究方向可根據(jù)肺癌的性別差異來研究藥物。目前肺癌治療效果女性優(yōu)于男性，而男性肺癌的發(fā)病率較女性高，因此針對男性患者的靶向治療的研究十分必要，更重要的是，研究這些性別差異可為實行肺癌防治的性別化提供理論依據(jù)。