益氣養(yǎng)陰法與抗肺癌血管生成探析

山廣志

(寧波市中醫(yī)院腫瘤科,浙江寧波 315100)

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率增長最快的疾病,由于其生物學(xué)行為復(fù)雜,使得 70%～80%的患者就診時(shí)失去了手術(shù)機(jī)會[1],臨床上多采用綜合療法,但因耐受性、耐藥性及毒性反應(yīng)等因素的存在,其療效已漸近平臺,手術(shù)、放療和化療等綜合治療效果仍不理想,因此,迫切需要探索新的方法以提高肺癌的治療水平。本文擬從養(yǎng)陰益氣法淺析其與抗肺癌血管生成的相關(guān)性。

1 預(yù)防相關(guān)性

抗血管生成療法通過抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管的生長,一方面達(dá)到提前預(yù)防的作用,使新生腫瘤細(xì)胞的數(shù)目減少,速度減緩;另一方面可以阻礙腫瘤細(xì)胞的血液及營養(yǎng)等供應(yīng),從而使存在的腫瘤細(xì)胞處于“休眠”狀態(tài),進(jìn)而使其“饑餓”死亡?？狗伟┭苌蓪ψ璧K腫瘤持續(xù)生長、預(yù)防浸潤和轉(zhuǎn)移有積極的作用,同時(shí)體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“未病先防,既病防變”思想。《素問·四氣調(diào)神大論》曰:“圣人不治已病,治未病,不治已亂,治未亂?！惫P者在臨床中發(fā)現(xiàn):氣虛、陰虛之人容易發(fā)生肺癌。在肺癌發(fā)病的早期,雖無陰虛或氣陰兩虛的癥候表現(xiàn),但治療上應(yīng)及早加入益氣養(yǎng)陰之品,預(yù)防肺癌向氣陰兩虛證演變,調(diào)整患者的機(jī)體抵抗力,從而達(dá)到阻斷肺癌癥候的演變,延長疾病發(fā)展進(jìn)程的目的。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肺為嬌臟,位居華蓋,喜潤惡燥,肺體受病,氣陰分先傷,常見氣陰不足之候,故益氣養(yǎng)陰法是肺系疾病的基本大法,同時(shí)也是中醫(yī)藥臨床治療肺癌的基本大法,并且始終貫穿治療全程,是目前治療的重點(diǎn)[4]。

2 時(shí)間相關(guān)性

臨床研究顯示,大多腫瘤的臨床前時(shí)間需要 8～20年,具有空間和時(shí)間上的時(shí)序性和逐進(jìn)性[5],揭示了腫瘤是一種慢性疾病。伴隨新生血管的生成,腫瘤的生成是一個(gè)動態(tài)的連續(xù)過程:一定狀態(tài)下,周圍血管通過芽生方式生成新血管并進(jìn)入腫瘤組織;腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤血管生長因子能觸發(fā)腫瘤血管生成;腫瘤血管在細(xì)胞組成、組織結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)上與正常血管有明顯差異。腫瘤新生血管生成過程與腫瘤發(fā)展具有相似性,《靈樞·刺節(jié)真邪》云:“虛邪之入于深也深,寒與熱相搏,久留而內(nèi)著……邪氣居其間而不反,發(fā)于筋溜?！薄镀諠?jì)方》曰:“夫虛勞癥瘕者,皆由久寒積滯。”邪氣入內(nèi),壅滯不去,阻于胸中。肺氣賁郁,宣降失常,氣機(jī)不暢,久而久之氣血津液代謝失調(diào),破壞了機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性,為腫瘤的發(fā)生提供了機(jī)會。隨著肺癌的發(fā)生、發(fā)展和惡化,體內(nèi)的陰液被嚴(yán)重消耗,臨床多表現(xiàn)為氣陰兩虛型,癥見:咳嗽聲低,痰少不易咳,低熱或潮熱,舌紅苔少,脈虛大或虛數(shù)。

3 環(huán)境相關(guān)性

大于1～2 mm3(106個(gè)細(xì)胞)腫瘤的生長需要足夠的血供,直徑 100～200μm的腫瘤團(tuán)才離開宿主血管,通過擴(kuò)散得到它自己的營養(yǎng)和氧供。足夠血供對腫瘤的生長起著決定性的作用,缺氧是一個(gè)重要的誘發(fā)血管生成因素。血液黏度增高常導(dǎo)致循環(huán)中血流速度減慢,氧的運(yùn)輸減少,造成循環(huán)性缺氧及腫瘤組織局部低氧,血液這種高黏滯狀態(tài)與中醫(yī)學(xué)的“瘀證”相通,《靈樞·百病始生》曰:“溫氣不行,凝血蘊(yùn)裹而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣。”《溫病調(diào)辨》曰:“善治血者,不求之有形之血,而求之無形之氣?！薄端貑枴て饺藲庀笳摗吩?“人一呼脈再動,一吸脈亦再動?！狈纬倜},肺氣的推動和調(diào)節(jié)有助于血液正常運(yùn)行和脈道的通利。《讀醫(yī)隨筆·卷三》曰:“夫血尤舟也,津液水也。”津液耗損導(dǎo)致血行瘀滯不暢,古有“津血同源”之說,津液有調(diào)節(jié)血液濃度的雙向作用,當(dāng)血液濃度升高時(shí),津液就滲入脈中稀釋血液,降低濃度。益氣養(yǎng)陰法有助于預(yù)防和改善血液的高黏度,從而糾正腫瘤微環(huán)境缺氧的狀態(tài),影響腫瘤血管的生成。

4 免疫相關(guān)性

伴隨新生血管的形成,腫瘤及間質(zhì)分泌的促血管生長因子抑制細(xì)胞因子分泌,抑制免疫細(xì)胞的增殖,尤其是抑制了樹突狀細(xì)胞的分化與成熟,使T細(xì)胞對凋亡敏感性增高,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,從而啟動宿主的免疫抑制,最終導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中免疫監(jiān)視機(jī)制的失衡或無能,實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。因此,推斷免疫功能的低下與腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸成正相關(guān)。《醫(yī)宗必讀》曰:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之?！薄端貑枴の宀厣善吩?“諸氣者皆屬于肺?！薄鹅`樞·五味》曰:“其大氣之搏而不行者,積于胸中,命曰氣海。”《素問·通評虛實(shí)論篇》曰:“氣虛者肺虛也。”肺癌是全身性疾病的一個(gè)局部表現(xiàn),常因虛而致病。肺主一身之氣,體現(xiàn)于后天之氣中宗氣的生成,由肺吸入的自然界清氣與脾胃運(yùn)化的谷氣結(jié)合生成;肺主呼吸之氣,肺吐濁納清的呼吸功能是人生命活動的根本條件。因此,肺癌患者升降失司,極易致全身之氣虛?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰:“熱勝則腫,燥勝則干?！狈螢榍逄撝K,喜清潤惡燥,居五臟之華蓋,直接與自然之氣相通,易受燥邪與炎上的火邪侵襲,灼傷肺葉,肺津虧耗。腫瘤微環(huán)境中免疫抑制與肺癌氣陰兩虛有內(nèi)在的聯(lián)系。

5 實(shí)驗(yàn)研究

近年來,養(yǎng)陰益氣單藥有效成分或成方抑制腫瘤血管生成研究非?；钴S,具有明顯的廣度和深度。單藥研究舉例[6]:某些中藥或有效成分如云芝多糖、香菇多糖、蟲草多糖以及柴胡、當(dāng)歸、川白芍、桂枝等,均有良好的誘生腫瘤壞死因子、提高 TNF活性效應(yīng);黃芪、當(dāng)歸、黨參、芍藥、豬苓多糖等皆可誘生TNF,腫瘤內(nèi)的新生血管是TNF的攻擊目標(biāo)。TNF在早期增高血管內(nèi)皮細(xì)胞的凝血活性,而后造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷,進(jìn)一步加重局部循環(huán)障礙。TNF還能抑制腫瘤誘導(dǎo)的毛細(xì)血管內(nèi)皮遷移,阻礙腫瘤內(nèi)血管生成。成方研究舉例[7]:養(yǎng)陰清肺口服液能使治療組血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)蛋白表達(dá)明顯減少,說明抑制VEGF可能是其作用機(jī)制之一。孫靜[8]觀察益氣養(yǎng)陰解毒方對非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF及免疫功能的影響,結(jié)果顯示:益氣養(yǎng)陰方對腫瘤誘導(dǎo)雞胚尿囊膜血管生成有明顯抑制作用,通過降低VEGF和細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)而達(dá)到抑制腫瘤血管生成。曹海青等[9]觀察了益氣養(yǎng)陰中藥對氣陰兩虛型中晚期非小細(xì)胞肺癌血清VEGF的影響,結(jié)果顯示:益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合化療可抑制血清VEGF表達(dá)水平。VEGF是腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生新生血管最主要的細(xì)胞因子,以旁分泌方式特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖、遷移,誘導(dǎo)新生血管的生成。

6 討 論

腫瘤新生血管為腫瘤的生長提供營養(yǎng)并及時(shí)清除腫瘤代謝廢物,它是腫瘤生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移進(jìn)程中必需的一個(gè)病理生理過程,對腫瘤的生長擴(kuò)張至關(guān)重要,抑制血管生成成為控制腫瘤生長的一種重要的治療方法[2]。腫瘤血管生成是多環(huán)節(jié)、多因素共同參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程,包括腫瘤組織釋放血管生成刺激因子、血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)重塑及基膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移。針對血管生成不同環(huán)節(jié),通過作用不同靶點(diǎn)而抑制腫瘤血管生成的療法已在肺癌臨床應(yīng)用中初顯成效。隨著循證中醫(yī)藥的不斷普及,以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,中醫(yī)藥的治療價(jià)值不僅在生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑中被認(rèn)可,在腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)機(jī)制的調(diào)控、腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)以及晚期癥候的改善中也起到很大的作用,其中以益氣養(yǎng)陰法為主的肺癌中醫(yī)治療是非常值得提倡。2009年,國際中醫(yī)藥腫瘤大會提到:氣陰兩虛是肺癌最基本的病理特征。有實(shí)驗(yàn)研究[3]表明:針對肺癌氣陰兩虛的基本病機(jī)特征,通過中醫(yī)益氣、養(yǎng)陰、解毒等綜合方法的運(yùn)用,可能達(dá)到一定抑制腫瘤血管生成的作用。益氣養(yǎng)陰法抗肺癌血管生成的提出豐富了中醫(yī)藥抗腫瘤作用機(jī)制的研究廣度;結(jié)合其抗腫瘤作用在臨床運(yùn)用中實(shí)用性強(qiáng)、全方位、多層次、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),又為中醫(yī)藥篩選抗腫瘤藥物及其作用機(jī)制的研究提供新思路,同時(shí)也初步從中醫(yī)角度討論養(yǎng)陰益氣法抗肺癌血管生成的理論基礎(chǔ),開辟了新的中西醫(yī)結(jié)合的思維方式。

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