抗青光眼藥物治療現(xiàn)狀

蘇明

青光眼是第一位不可逆性致盲眼病。一旦確診，需終身治療。盡管激光、手術(shù)治療取得較大的進(jìn)展，但藥物降壓仍是目前青光眼常規(guī)的和主要的治療方法［1］。世界上大多數(shù)國家在青光眼診療指南中將原發(fā)性開角型青光眼的首選治療為藥物降壓。青光眼的藥物按照作用機(jī)制分兩大類:一類為減少房水生成的藥物，另一類為增加房水外流的藥物。目前市面上有很多抗青光眼品種藥物，給醫(yī)生和患者提供了多種選擇的同時(shí)，也使一些醫(yī)生、患者在選擇藥物時(shí)無所適從，不知如何選擇才好。本文將就近年來抗青光眼藥物在品種、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用療效等作一綜述。

1 前列腺素衍生物

前列腺素衍生物(Protaglandin analogs，PGAs)是上世紀(jì)90年代開始應(yīng)用于青光眼一種新型的降眼壓藥物，對人眼具有較好的降眼壓效果，局部滴用基本無全身副作用，具有較高的安全性。它的代表藥物有:拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)和貝美前列素(bimatoprost)等。它的降眼壓機(jī)制在于通過使睫狀肌松弛、肌束間隙加大及改變睫狀肌細(xì)胞外基質(zhì)來增加葡萄膜外流，使Ⅰ和Ⅲ型膠原減少，并使Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型基質(zhì)金屬蛋白酶增加，降低房水流出阻力，而不影響房水生成［2］，該途徑的房水排出與鞏膜表面靜脈壓的高低無關(guān)、與體位無關(guān)，因此該途徑又稱非壓力依賴途徑，這是它降眼壓幅度比β-受體阻滯劑更大的原因之一，可使眼壓降低至鞏膜表面靜脈壓以下。PGAs類藥物降眼壓幅度達(dá)30～35%，比β-受體阻滯劑滴眼液高出10%左右［3］。據(jù)研究報(bào)道，PGAs類藥物降眼壓作用基本不受晝夜節(jié)律的影響，夜間也能降眼壓，從而減少晝夜24 h的眼壓波動，減少對視神經(jīng)的沖擊損害作用［4］。β-受體阻滯劑有所謂的“長期飄逸”現(xiàn)象，即藥物使用一段時(shí)間后，降眼壓的作用會減弱甚至消失，需要停藥一段時(shí)間后再使用才能重新起作用。而PGAs類藥物則沒有此“長期飄逸”現(xiàn)象，能長期穩(wěn)定地控制眼壓，從而減少患者因監(jiān)測眼壓來復(fù)診的次數(shù)。據(jù)研究報(bào)道，前列腺素衍生物需要輔助治療顯著低于其他類藥物［5］。前列腺素衍生物一般不影響心肺功能，副作用主要為滴藥后局部短暫性燒灼、剌痛、癢感和結(jié)膜充血，長期用藥可使虹膜色素增加，睫毛增長，眼周皮膚色素沉著等［6］。綜合已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，前列腺素衍生物類滴眼液有如下優(yōu)點(diǎn):①降眼壓效果好，與噻嗎心安相比，其降壓作用更加顯著;②降眼壓作用持久，每天滴用一次，保證24 h降壓作用;③降眼壓作用穩(wěn)定，沒有“飄逸作用”，能長期使用，減少復(fù)診次數(shù);④毒副作用少，無明顯全身毒副作用，用藥安全性能高。在歐美發(fā)達(dá)國家，前列腺素衍生物已經(jīng)取代β-受體阻滯劑，成為治療高眼癥及原發(fā)性開角型青光眼的一線藥物［7-8］。但是在我國，因其價(jià)格因素，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)未能廣泛應(yīng)用于青光眼患者。

2 β-受體阻滯劑

上世紀(jì)70年代后期，β-受體阻滯藥開始應(yīng)用于臨床，由于其降壓效果確切，不影響瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能、局部副作用小、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)受到歡迎。目前常用的該類藥物眼液有:噻嗎洛爾(timolol)、貝特舒(betoptic)，貝他根(betagen)，美替洛爾(metipranolol)及美開郎(Mikelan)。其中噻嗎洛爾、貝他根和美開郎是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，貝特舒是唯一眼用選擇β腎上腺素受體阻滯藥。β-受體阻滯劑降眼壓機(jī)制在于通過阻斷腎上腺素和去甲腎上腺素與β受體的結(jié)合，使睫狀體中環(huán)磷酸腺苷水平降低，影響房水分泌，大約可抑制50%的房水生成［9］。β-受體阻滯劑通過抑制房水生成從而降低眼壓來治療青光眼和高眼壓癥。非選擇性β受體阻滯藥對β1和β2受體均產(chǎn)生阻滯作用，而選擇性β受體阻滯劑只選擇性阻滯β1受體，故選擇性β受體阻滯藥可引起心動過緩，血壓下降等心血管系統(tǒng)副作用，而無引起支氣管痙攣、哮喘及血管收縮等作用。新的β腎上腺素受體阻滯藥降壓效果較佳而且持續(xù)時(shí)間長。倍他洛爾的降壓效果常較其他幾種藥物稍弱，但由于其對β受體的選擇性，在全身循環(huán)中，局部應(yīng)用倍他洛爾β1腎上腺素受體占有程度少于非選擇性阻滯劑，β2受體的占有程度可忽略，這為心肺疾病患者提供了更為安全的應(yīng)用前景。實(shí)驗(yàn)研究已揭示局部滴用后藥物到達(dá)視網(wǎng)膜，顯示一種電壓依賴L-型鈣通道阻滯作用，這可能使倍他洛爾改善了視網(wǎng)膜血流灌注，可以推薦用于各種類型青光眼作為神經(jīng)保護(hù)劑。初步的研究證明，倍他洛爾在降低視野平均缺損和增加平均敏感度方面優(yōu)于噻嗎洛爾，差異有顯著性［10］。1979年Krieglstein首次報(bào)道相當(dāng)一部分青光眼患者長期應(yīng)用β-受體阻滯劑后出現(xiàn)作用減弱或消失，需要停藥一段時(shí)間后再使用才能重新起作用，這種現(xiàn)象稱為“長期飄逸”［11］。近年研究還發(fā)現(xiàn)，雖然該類藥物在日間降壓效果確切，但在夜間的降眼壓作用弱，其原因可能是人體在睡眠期間，交感神經(jīng)處于抑制狀態(tài)有關(guān)。所以為保障藥物的持續(xù)療效，定期隨診和必要調(diào)整很重要。綜合該類藥物的特點(diǎn)是:①降眼壓效果確切，尤其是白天降壓效果明顯。②局部副作用小，不影響瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能。③全身副作用主要有心率減慢，血壓降低，心傳導(dǎo)減慢，支氣管收縮等，心肺功能不全的人應(yīng)用受限［12］。④存在“長期飄逸”現(xiàn)象，需定期監(jiān)測病情，及時(shí)調(diào)整更換用藥。由于這類藥物價(jià)格低、易獲得等優(yōu)點(diǎn)，目前在我國大部分地區(qū)仍作為治療高眼癥及原發(fā)性開角型青光眼的一線藥物。

3 腎上腺素受體激動藥

α受體激動劑應(yīng)用于眼科臨床始發(fā)于60年代中期，傳統(tǒng)的腎上腺素受體激動藥，如:阿可樂定(apraclonidine)、腎上腺素、地匹福林等，它們可同時(shí)興奮α和β受體，雖可降低眼壓，降壓率20%～30%，但由于它的局部和全身副作用以及穩(wěn)定性極差等缺陷，阻礙其推廣應(yīng)用，在臨床上使用日趨減少。近年來，隨著突觸前受體研究的深入發(fā)展，為青光眼的藥物治療開辟了新途徑。一種新的α2受體激動劑溴莫尼定，具有良好的降眼壓作用，已在臨床上廣泛應(yīng)用［13］。有研究表明，阿法根(Alphagan)具有雙重降眼壓機(jī)制，短期降眼壓通過剌激α2受體減少房水生成有關(guān)，能減少35% ～40%的房水流量，長期作用主要與葡萄膜鞏膜通道引流增加有關(guān)［14］。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均發(fā)現(xiàn)，阿法根局部點(diǎn)用后，可分布至玻璃體腔，其濃度足以激活眼后段α2腎上腺素能受體。此外，有報(bào)道阿法根可上調(diào)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(Bfgf)等神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成，也可減少谷氨酸和天冬氨酸的堆積，從而保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，表明阿法根具有保護(hù)和恢復(fù)視神經(jīng)功能的作用。阿法根引起的全身和局部的副作用較輕，是目前副作用最少的局部抗青光眼藥物。局部副作用主要為局部過敏，角膜上皮脫落和淚液分泌減少。引起的全身副作用主要包括口干、疲勞、頭痛和嗜睡等。

4 擬副交感神經(jīng)藥(縮瞳劑)

縮瞳藥物是一組最老而有效的青光眼降壓藥，自1875年毛果蕓香堿問世以來，已有一百多年的歷史。毛果蕓香堿為最經(jīng)典的，至今仍廣泛應(yīng)用的縮瞳劑。毛果蕓香堿直接興奮虹膜括約肌，縮小瞳孔和增加虹膜張力，解除周邊虹膜對小梁網(wǎng)的堵塞，使房角重新開放，主要用于治療原發(fā)閉角型青光眼。毛果蕓香堿也可通過睫狀肌收縮，牽引鞏膜突和小梁網(wǎng)，減小房水外流阻力而用于治療開角型青光眼［15］。毛果蕓香堿的局部副作用有眉弓疼痛，視物發(fā)暗，近視加深等，高度近視眼伴視網(wǎng)膜退變者可能引起視網(wǎng)膜脫離。若用高濃度制劑頻繁滴眼，還可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、頭痛、出汗等全身中毒癥狀。由于縮瞳作用，影響瞳孔調(diào)節(jié)功能，患者使用縮瞳劑常常產(chǎn)生不適，不受患者喜歡。一直以來，人們嘗試找出更好的縮瞳藥物取代毛果蕓香堿，但未能如愿。

5 碳酸酐酶抑制劑

碳酸酐酶抑制劑(Carbonic anhydrase inhibitors，Cals)在臨床上用于治療青光眼，至今已有50多年的歷史，其作用機(jī)制是通過抑制CAⅠ，CAⅡ，CAⅣ這3種同工酶減少眼房水生成，從而降低眼內(nèi)壓。其中CAⅡ在眼部的活性較高，存在于人體的睫狀體和視網(wǎng)膜中，是形成房水的關(guān)鍵性同工酶。CAⅣ存在于人眼脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔面，在房水生成分泌中起重要作用。目前，用于臨床的磺胺類CA抑制劑主要有6種:乙酰唑胺，醋甲唑胺，雙氯非那胺，依索唑胺，多佐胺和布林唑胺。前4種是治療青光眼的第一代口服CA抑制劑，但全身性毒副作用大。后2種是20世紀(jì)90年代開發(fā)的第二代局部用CA抑制劑，是強(qiáng)效的局部治療青光眼藥，但由于其臨床用藥為鹽酸鹽，pH值為5.5，對眼睛有刺激，且一次給藥后降眼壓作用只能維持2～3 h，這就要求1 d給藥多次。鑒于目前臨床所用抗青光眼藥物的不足，近幾年抗青光眼藥主要是針對增加水溶性、減輕眼部刺激、延長作用時(shí)間幾方面進(jìn)行研究。目前，磺胺類CA抑制劑作為抗青光眼藥物的設(shè)計(jì)方法主要有2種:①在磺胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入不同的環(huán)，這種方法可獲得大量的化合物，但通過篩選具有活性的化合物卻很少，因此其真正的價(jià)值在于通過該法能得到一些結(jié)構(gòu)全新的CA抑制劑。其中多佐胺和布林唑胺就是通過該法獲得。②對已具有CA抑制活性的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，引入水溶性基團(tuán)，該法能有效調(diào)節(jié)這些化合物的理化性質(zhì)，增強(qiáng)活性。雖然該法獲得的化合物不能被立即用于臨床，卻可獲得許多比多佐胺和布林唑胺更為有效的抗青光眼化合物。鑒于以上2種方法各自的特點(diǎn)，在實(shí)際合成中常常是2種方法聯(lián)合使用。近幾年為獲得比第二代抗青光眼藥更有效的抑制劑，合成了許多水溶性的CA抑制劑，不僅溶解性好、眼部刺激小，而且作用時(shí)間久，不良反應(yīng)小。除此之外，在磺胺類化合物中引入硼原子、金屬離子和一些特殊的結(jié)構(gòu)也能增強(qiáng)其活性，延長作用時(shí)間。布林唑胺是青光眼聯(lián)合用藥的最佳搭檔［16］。

6 關(guān)于聯(lián)合用藥

抗青光眼聯(lián)合用藥，是指在一種藥物不能控制眼壓的情況下，加用另一種或幾種降眼壓藥物。約1/3的青光眼患者需要聯(lián)合用藥［17］。青光眼患者局部用藥類型及種類與患者的眼壓、耐受力、全身狀態(tài)等密切相關(guān)，雖然采用單一藥物治療青光眼，開始時(shí)大約有25% ～50%的患者可達(dá)到目標(biāo)眼壓，但時(shí)間一長，部分眼壓控制并不滿意，大多數(shù)患者都需要進(jìn)一步的聯(lián)合用藥治療。青光眼患者的聯(lián)合用藥可以分非固定聯(lián)合及固定聯(lián)合。不管采用哪一種聯(lián)合，都是以一種藥物為核心藥物，另一種為輔助降壓藥物聯(lián)合使用。根據(jù)歐洲青光眼協(xié)會制定的新指南，5類降眼壓藥物都可以聯(lián)合使用，其中最常用的組合是β-受體阻滯藥與前列腺素衍生物或碳酸酐酶抑制劑的聯(lián)合，據(jù)英國全科醫(yī)生研究數(shù)據(jù)庫(UKGRPD)的分析，在多種固定聯(lián)合的藥物中，曲伏前列素-噻嗎洛爾組合具有治療持續(xù)性更長［18］。在使用聯(lián)合用藥時(shí)，同一類藥物不建議聯(lián)合使用，盡量考慮促進(jìn)房水流出與減少房水生成的藥物聯(lián)合使用，同時(shí)要考慮控制晝夜眼壓藥物的聯(lián)用。2種以上的藥物聯(lián)合使用，目的是為了進(jìn)一步降低眼壓，但可能同時(shí)也累加了藥物的副作用，因此，選擇聯(lián)合用藥時(shí)除了考慮有效降低眼壓外，也應(yīng)從全身安全性和局部刺激性兩方面加以考慮。近年來隨著青光眼藥物的發(fā)展，固定聯(lián)合制劑逐漸問世，即把2種或2種以上的藥物放在一個(gè)滴眼瓶里，稱復(fù)合制劑［19］。固定復(fù)合制劑有下面幾方面優(yōu)點(diǎn):第一，患者具有良好的用藥依從性［20-21］。第二，減少多次用藥造成洗脫效應(yīng)。第三，減少眼部長期用藥的不良反應(yīng)。相信隨著更有效，作用時(shí)間更長，副作用更小的新型抗青光眼藥物的開發(fā)和應(yīng)用，藥物治療將成為處理青光眼的主要方法。此外，同時(shí)使用多種眼液也必然會給患者帶來更多的不方便，這也是影響患者用藥依從性的主要原因之一，使用合劑可方便患者用藥并增加其依從性。

綜上所述，采用最少的藥物、最低的濃度、最少的用藥次數(shù)，以期達(dá)到最佳降眼壓效果是青光眼藥物治療的原則，聯(lián)合用藥應(yīng)該在有臨床證據(jù)表明單一藥物治療不能滿意控制眼壓時(shí)才予以考慮。

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