藥物代謝酶對藥物在體內(nèi)生物轉化的影響及臨床意義

康春蓉

藥物經(jīng)過適當?shù)慕o藥途徑進入機體后，伴隨著一系列的體內(nèi)過程而發(fā)揮治療作用。其中，藥物在肝臟的生物轉化是藥物代謝的主要途徑，主要靠肝臟微粒體藥物代謝酶(簡稱肝藥酶)來完成。因此，掌握肝藥酶對藥物作用的影響對臨床用藥具有重要的指導意義［1］。

1 藥物的生物轉化與藥物代謝酶

各種藥物和有機毒物對機體來說都是異物。它們和蛋白質、脂肪、糖類不同，進入機體后既不能轉變成制造細胞的原料，又不能徹底分解用作能源。生物體只能將這些異物排出體外，有時是直接的，但通常是經(jīng)過生化反應如氧化、還原、水解等［2］轉化成較易排泄的形式排出體外。這種轉化可使其藥理作用減弱甚至完全消失，故也稱為解毒作用。

藥物的解毒作用主要在肝臟進行，是由存在于肝臟的肝藥酶來完成的。肝藥酶存在于肝細胞滑面內(nèi)質網(wǎng)線粒體內(nèi)，是一個混合功能氧化酶系，在藥物代謝中起著重要的催化作用。此外，哺乳動物的肝微粒體內(nèi)尚含有水解酶、還原酶等有機異物的轉化酶類，因此微粒體是進行有機異物轉化的重要場所。

2 影響藥物代謝酶作用的因素

藥物代謝酶的活性除受種屬、性別、年齡、個體差異、營養(yǎng)狀態(tài)等影響外，還受體內(nèi)異物(藥物)的影響。

有的藥物可使藥酶的絕對量增加或使其活性增強，這種作用稱為酶促作用，其作用的結果是加速藥物的代謝，使藥物作用減弱或縮短藥物作用時間。有研究證明有200多種化合物可使藥酶活性增強。這些藥物大多是脂溶性化合物，能夠激活肝藥酶，加速藥物代謝，這些藥物稱為藥酶誘導劑［2］。長期使用藥酶誘導劑如巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、乙醇、利福平等，不僅能加速它們自身的代謝，還能加速許多同服的藥物和內(nèi)源性物質的代謝。如果酶誘導劑突然停用，對患者易產(chǎn)生有生命危險的毒性反應。

有的藥物可抑制藥酶的活性或減少藥酶的合成，這種作用稱為酶抑作用，其作用結果是延緩藥物的代謝，使藥物作用時間延長，甚至發(fā)生毒性作用。通常認為引起這種類型的藥物相互作用的主要機制為可逆的競爭性抑制酶活性。當抑制劑在酶的作用部位達到足夠濃度時就能產(chǎn)生可逆競爭性抑制作用，使用抑制劑在24 h內(nèi)其抑制作用達高峰，停用后其作用迅速消失。西米替丁、鈣拮抗劑、保泰松、苯黃唑同、磺胺類藥物、異煙肼、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氯霉素、氮唑類抗真菌藥物均為藥物代謝酶抑制劑。抑制藥物代謝的臨床意義取決于被影響藥物的治療指數(shù)的血藥濃度。例如長期使用苯妥英的血藥濃度是5 mg/L，此血藥濃度的增加會更有利于控制癥狀，而不會產(chǎn)生毒性。如果長期單用苯妥英時其血藥濃度是15 mg/L，當合用酶抑制劑時，血藥濃度的增加超出其治療范圍達60 mg/L時，則可能引起毒性反應。

3 臨床意義

臨床用藥應充分考慮藥物代謝與毒性和副作用［3-4］。當兩種以上藥物同時應用時，其中一種藥物可能成為另一種藥物代謝酶的誘導劑，使酶的活性升高或降低。如活性升高，則加速了藥物代謝，如酶的誘導劑巴比妥類與雙香豆素抗凝藥、苯妥英鈉、洋地黃毒苷、氫考、睪丸酮等配伍應用，可加速這些藥物的代謝使其作用減弱。有些藥物有自身的酶促作用，如苯巴比妥、安眠酮等，這樣隨著用藥時間的延長，藥酶的活性隨之增加，從而使藥物的用量逐漸加大，這就是產(chǎn)生耐受性的原因之一。可抑制肝藥酶活性的藥物如果合并應用時，能引起毒性反應或產(chǎn)生副作用。如氯霉素有酶抑作用，可抑制許多藥物如苯妥英鈉在肝內(nèi)轉化，兩藥合用時可使后者在血中濃度增高4～6倍，引起毒性反應。如對某結核患者采用雷米封、鏈霉素和乙胺丁醇聯(lián)合治療，因仍然持續(xù)高燒，又加用了利福平，6 d后患者出現(xiàn)黃疸及煩躁、譫妄等癥狀，又加用了苯巴比妥和水合氯醛，最后患者死亡。死后肝穿病檢發(fā)現(xiàn)肝細胞廣泛變性和壞死，這是因為該患者同時應用了三種藥酶誘導劑即利福平、苯巴比妥和水合氯醛，使雷米封加速代謝成對肝臟毒性較強的乙酰肼，再加上雷米封本身的肝臟毒性反應，因而造成肝臟中毒而死亡。

藥物配伍應用可出現(xiàn)酶的誘導作用，從而產(chǎn)生解毒與致毒的兩重性，因此臨床合并用藥時，應合理配伍，使其發(fā)揮協(xié)同作用，避免不良反應的發(fā)生。

［1］ 閆正青，柏柳枝.藥物不良反應發(fā)生的原因及對策.中國校醫(yī)，2009，23(3):337-338.

［2］ 劉彥卿，洪燕君，曾蘇.代謝性藥物-藥物相互作用的研究.浙江大學學報(醫(yī)學版)，2009，38(2):215-224.

［3］ 曾蘇.加強藥學領域中藥物代謝的研究.浙江大學學報(醫(yī)學版)，2008，37(2):109-112.

［4］ 柴翠云.藥物配伍禁忌研究.科學大眾，2009，6，155.