替莫唑胺治療34例高級別膠質(zhì)瘤的臨床療效觀察

朱正權(quán) 劉亮 夏海成 孫哲

腦膠質(zhì)瘤為顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，約占神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%到60%。其中高級別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ級，Ⅳ級膠質(zhì)瘤)的治療方法目前主要以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔助放化療的綜合治療。常規(guī)術(shù)后化療方案對高級別膠質(zhì)瘤的有效率低，復(fù)發(fā)程度高，復(fù)發(fā)時間短，副作用大，決定了高級別膠質(zhì)瘤化療的局限性。替莫唑胺(TMZ)的問世改變了腦膠質(zhì)瘤藥物化療的總體水平，被喻為“腦膠質(zhì)瘤藥物化療的里程碑”［1，2］，本文通過34例高級別膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者術(shù)后應(yīng)用 TMZ化療并隨訪二年以上結(jié)果，觀察TMZ對顱內(nèi)腫瘤的作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①手術(shù)后病理檢查明確診斷為高級別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ級，Ⅳ級)。②患者自愿接受替莫唑胺治療方案、能夠配合隨訪并簽署知情同意書。③實(shí)驗(yàn)室檢查血紅蛋白(Hb)≥100 g/L，白細(xì)胞(WBC)計數(shù)≥4×109/L，血小板PLT)計數(shù)≥100×109/L;肝腎功能無嚴(yán)重?fù)p害(異常值＞正常值上限1.50倍)。④排除手術(shù)后經(jīng)過其他化療方案化療或者曾接受立體定向神經(jīng)外科放射治療者和妊娠或哺乳期婦女，以及對替莫唑胺或達(dá)卡巴嗪(dacar-bazine)過敏者。

1.2 一般資料 本次隨訪研究患者均為新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)后使用TMZ化療的高級別膠質(zhì)瘤患者，本組患者共計34例，均為術(shù)后一周到兩周病情穩(wěn)定開始替莫唑胺化療，包括男18例，女16例，年齡21～63歲，平均43.65歲。其中，WHOⅢ級22例，Ⅳ級12例。手術(shù)全切10例，次全切除22例，部分切除2例。術(shù)后一周KPS評分位于70～100分，平均87.65分。平均化療3.76個療程，復(fù)查無明顯肝腎功能障礙，無骨髓抑制或感染狀態(tài)，無顱內(nèi)壓增高及意識障礙。

1.3 給藥劑量及途徑 分別按照體表面積第一個療程150 mg/m2體表面積，第二個療程以后按照200 mg/m2，每天睡前口服替莫唑胺5 d，化療時輔助給予格拉司瓊6 mg肌內(nèi)注射預(yù)防嘔吐治療，保證每次化療足量，28 d為1個療程。常規(guī)于化療前后監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能電解質(zhì)，每兩個療程常規(guī)隨訪復(fù)查頭部MRI。

1.4 隨訪 電話隨訪為主，配合隨訪表信件隨訪和門診隨訪.當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的化療副作用或者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展即為本方案治療終點(diǎn)。本組病例術(shù)后使用TMZ單藥化療隨訪5～20個月，平均12個月，患者死亡作為隨訪結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤無進(jìn)展生存時間 無進(jìn)展生存(progressionfreesurvival，PFS)定義為從用藥治療開始后，患者病情沒有進(jìn)展且存活。本組病例經(jīng)過術(shù)后使用TMZ單藥化療2～6個療程，平均3.76個療程，腫瘤無進(jìn)展生存時間為2～35個月，平均無進(jìn)展生存時間為(10.08±6.4)個月。中位無進(jìn)展生存時間為個8月。6個月腫瘤無進(jìn)展生存率為73.54%，9個月腫瘤無進(jìn)展生存率為50.00%，1年腫瘤無進(jìn)展生存率為35.29%。

2.2 生存時間 本組病例經(jīng)過術(shù)后使用TMZ單藥化療后生存時間為4～35個月，平均(12.06±6.25)個月，中位生存時間為10個月，9個月生存率為76.47%，1年生存率為38.24%。本組34例患者中，6例患者隨訪期間腫瘤未復(fù)發(fā)，其中3例髓母細(xì)胞瘤，3例間變性星型細(xì)胞瘤。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤作為腦內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，其臨床治療辦法首選手術(shù)切除。但是由于惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞在腦灰質(zhì)中可繞神經(jīng)細(xì)胞侵襲生長成小團(tuán)或沿血管周圍的空隙繞血管向外侵潤，在腦白質(zhì)中腫瘤細(xì)胞常沿神經(jīng)束與神經(jīng)纖維平行生長，導(dǎo)致手術(shù)一般不能達(dá)到全切。另外一方面，腫瘤周圍的水腫組織可能是由于腫瘤細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞毒性物質(zhì)破壞血腦屏障所致。故一般除了額葉等功能啞區(qū)外，即使腫瘤肉眼全切，腫瘤細(xì)胞還存在于所謂的正常腦組織尤其是瘤周水腫帶中。如果術(shù)后殘余的腫瘤細(xì)胞數(shù)為≤109時，影像學(xué)一般表現(xiàn)為陰性，可能被判定為完全治愈;但若無后續(xù)治療，殘余的細(xì)胞仍會分裂增殖，恢復(fù)到危及生命的1011個細(xì)胞數(shù)只需要50余天時間［3，4］。膠質(zhì)瘤本身對放射線敏感性較低，而膠質(zhì)瘤手術(shù)能達(dá)到全切的比率不高，特別是在大腦功能區(qū)以及丘腦、腦干等手術(shù)風(fēng)險較大的區(qū)域。故目前膠質(zhì)瘤術(shù)后化療仍作為膠質(zhì)瘤術(shù)后的非常重要的補(bǔ)充治療手段，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間。以往其他的經(jīng)典的化療方案如順鉑、卡氮芥等單藥或者聯(lián)合化療治療膠質(zhì)瘤方案因其血腦屏障通透率不高，耐藥率高，化療副作用明顯等特點(diǎn)，目前已經(jīng)逐漸被替莫唑胺(TMZ)所替代［5］。

TMZ是咪唑四嗪類衍生物，為一種新型的口服二代烷化劑，化療的醫(yī)從性較好，同時具有很好的口服生物利用度，能很好的通過血腦屏障，一些研究數(shù)據(jù)表明其腦脊液/血漿藥物濃度比接近30% ～40%［6］，可以很好的達(dá)到有效血藥濃度。目前認(rèn)為DNA甲基化和錯配修復(fù)失敗是TMZ細(xì)胞毒性的主要機(jī)制，作用于細(xì)胞分裂周期，阻滯腫瘤細(xì)胞的DNA分裂使腫瘤細(xì)胞停滯于G2-M期達(dá)到抗腫瘤的作用。單純的手術(shù)治療高級別膠質(zhì)瘤患者的平均生存期僅僅為(4.1±3.6)個月。本組病例術(shù)后使用TMZ化療的患者的平均腫瘤無進(jìn)展生存時間為(10.08±6.4)個月，平均生存時間(12.06±6.25)個月，與國內(nèi)其他研究結(jié)果差距不明顯。

隨訪中發(fā)現(xiàn)，部分患者在使用TMZ期間腫瘤得以控制，但化療結(jié)束腫瘤即復(fù)發(fā)，大多數(shù)患者腫瘤的生長迅速并很快導(dǎo)致患者死亡。本組病例中，26.47%的患者在使用TMZ化療結(jié)束，腫瘤復(fù)發(fā)后2個月內(nèi)死亡，故在TMZ化療結(jié)束以后或者化療期間同時使用其他類的化療藥物的聯(lián)合化療越來越被重視，然而聯(lián)合用藥受到藥物的作用機(jī)制和毒副作用的限制，目前存在對高級別膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療的優(yōu)化方案還需要多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

［1］Seiter K.Treatment of brain tumors.N Engl J Med，2005，352:2350-2353.

［2］DeAngelis LM.Chemotherapy for brain tumors:a new beginning.N Engl J Med，2005，352:1036-1038.

［3］Asthagiri AR，Pouratian N，Sherman J，et al.Advances in brain tumor surgery.Neurol Clin，2007，25(4):975.

［4］Lukas RV，Boire A，Nicholas MK.Emerging therapies for malignant glioma . Expert Rev Anticancer Ther， 2007， 7(12 Suppl):S29.

［5］應(yīng)用替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床研究，王增光，楊衛(wèi)東，楊樹源等，天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，14(2):148-151.

［6］Stupp Mason WP，Van Dent MJ，et al.Radiotherapy plusconcomitant and adjuvanf temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med，2005，352(10):987-996.