乳腺癌分子分型研究進(jìn)展

陳桂秋,盧一艷,王麗萍,牛春波,張秀茹*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 病理科,吉林 長春130033;2.北京航天中心醫(yī)院 病理科,北京100039)

長期以來,組織病理學(xué)診斷是腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和臨床治療的基礎(chǔ),但組織學(xué)類型、TNM分期都相同的腫瘤如采取相同的治療方案,患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后并不一致。事實(shí)上,惡性腫瘤(包括乳腺癌)是一類分子水平上高度異質(zhì)性的疾病,組織學(xué)形態(tài)相同的腫瘤,其分子遺傳學(xué)改變不盡一致,從而導(dǎo)致腫瘤治療反應(yīng)和預(yù)后的差別。傳統(tǒng)病理形態(tài)學(xué)診斷已不能適應(yīng)現(xiàn)代腫瘤診治的需要。最近以基因表達(dá)譜和分子生物學(xué)特征為基礎(chǔ)提出的乳腺癌分子生物學(xué)分型,能較好地反映腫瘤的生物學(xué)行為,是對(duì)傳統(tǒng)腫瘤分類的重要補(bǔ)充,具有重要的臨床指導(dǎo)意義[1]。

1 乳腺癌分子標(biāo)志及臨床意義

腫瘤分子標(biāo)志是指腫瘤組織和細(xì)胞產(chǎn)生的異常表達(dá)的生物活性物質(zhì),能反映腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移及發(fā)生發(fā)展等方面的惡性生物學(xué)行為。據(jù)目前的研究,乳腺癌分子標(biāo)志大致可分為如下幾類:(1)原癌基因和抑癌基因:Her-1、Her-2、cmyc、ras、p53、muc1;(2)增殖與凋亡相關(guān)標(biāo)志:Ki67、p27、bcl2、CyclinD1等;(3)與侵襲性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)的因子:VEGF、CD44、nm23等;(4)激素受體:ER、PR;5.特異性蛋白:Telomerase、Ps2等。Perou[2]等于2000年在小樣本(42例)的乳腺腫瘤標(biāo)本中,依據(jù)ER、PR、Her2基因譜表達(dá)情況對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類,提出了乳腺癌分子分型中的固有分型,成為目前乳腺癌分子分型的基礎(chǔ)。

1.1 激素受體

ER和PR是具有經(jīng)典意義的一類標(biāo)志。乳腺是性激素的靶器官,正常情況下組織存在雌激素和孕激素兩類受體。當(dāng)乳腺上皮癌變時(shí),ER和PR會(huì)全部或部分消失,如果乳腺腫瘤仍表達(dá)這兩類受體,表明該腫瘤受內(nèi)分泌調(diào)節(jié),可采用內(nèi)分泌治療,且性激素受體陽性的腫瘤療效和預(yù)后均普遍好于性激素受體陰性的腫瘤。2007年進(jìn)一步將ER、PR的表達(dá)作為乳腺癌治療選擇的首要指標(biāo),并列入乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估參數(shù)。

1.2 Her-2

C-erbB-2/neu基因編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜生長因子受體P185蛋白(即Her-2),參與調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖及分化。約20%-25%的乳腺癌細(xì)胞表面過度表達(dá)Her-2,它是乳腺癌重要的分子標(biāo)志之一[3],2007年StGallen指南[4]加入Her-2作為重要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo),認(rèn)為只要是乳腺癌患者的Her-2陽性,即有中-高度的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),曲妥珠單抗的抗Her-2治療可以減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),延長生存期。

2 乳腺癌的分子分型

Perou等用含有8102種人類基因及用其克隆的互補(bǔ)DNA(cDNA)芯片,以乳腺導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞(1uminal epithelial cel1)、基底細(xì)胞/肌上皮細(xì)胞(basal epithelial cel1)以及其他腫瘤細(xì)胞系作為對(duì)照,對(duì)65份乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)不同腫瘤之間基因表型存在較大差異,但有496種基因在乳腺癌表達(dá)基本一致,即所謂的“固有基因亞群(intrinsic gene subset)”。根據(jù)與對(duì)照乳腺組織基因表型的比較,將乳腺癌分為四個(gè)亞型:管腔型、正常乳腺樣型、HER-2高表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型。乳腺癌ER(+)組基因表達(dá)與乳腺的腔上皮細(xì)胞相似,稱為ER(+)的luminal-like型(管腔型)。其余三種亞型基因表達(dá)ER(-):基因表達(dá)與乳腺基底細(xì)胞相似的稱為basal-like型(基底細(xì)胞樣型);高表達(dá)Her-2及其相關(guān)基因的稱為Her-2(+)型(HER-2高表達(dá)型);基因表達(dá)與乳腺纖維腺瘤及正常乳腺組織相似的稱為normal breast-like型(正常乳腺樣型)。稍后的研究表明,ER(+)的 lumina1-1ike型還可分為A、B兩個(gè)亞型[2,5,6]。各亞型的基因變化很多,甚至包括一些未知基因,且具有不同的病程進(jìn)展、治療反應(yīng)和預(yù)后。

2.1 基因表達(dá)

luminal A型[ER(+)或PR(+)且HER-2(-)]:該型高表達(dá)ER、雌激素調(diào)節(jié)蛋白LIV-1,轉(zhuǎn)錄因子中的肝細(xì)胞核因子3(HNF3A),X-box結(jié)合蛋白1(XBP1),GATA-結(jié)合蛋白3(GATA3),FOXA1和TTF3[7],ESR1,SCUBE2[8]等,這類腫瘤的TP53突變率很低(13%)且與Her-2-基因的表達(dá)有高度的一致性。此型預(yù)后最好,多見于絕經(jīng)后女性,對(duì)化療不敏感而適合內(nèi)分泌治療;

luminal B型[ER(+)或PR(+)且HER-2(+)]:中等程度表達(dá)腔上皮特殊基因,包括上面提到的ER族,它與luminalA型的較大區(qū)別在于高表達(dá)一些特異的基因如GGH、LAPT-MB4、NSEP1和CCNE1,但是它們的協(xié)調(diào)功能尚不明確,另外還表達(dá)SQLE[8]、ERBB2和GRB7[9]。此型和Her-2(+)型相似,但其浸潤性卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Her-2型,腫瘤體積較小且激素受體水平較高;

Her-2過表達(dá)型[ER(-)、PR(-)且HER-2(+)]:高表達(dá)位于 17q22.24的 ERBB2擴(kuò)增子區(qū)的幾個(gè)基因,包括ERBB2、GRB7和 TRAP100的基因,還表達(dá) PPARBP[9]。 此型TP53的突變率很高,腫瘤分化較差,通常是組織學(xué)III級(jí)別。此型對(duì)靶向治療敏感,但預(yù)后較差。

basal-like型[ER(-),PR(-)且HER-2(-)]:主要特點(diǎn)是高表達(dá)KRT5和KRT17、膜聯(lián)蛋白8、CX3CL1和TRIM29、c-KIT、FOXC1和P-Cadherin、層粘連蛋白(1aminin)及脂肪酸結(jié)合蛋白的基因[10]以及CK5/6、CK1等,這類亞型完全不表達(dá) luminal/ER基因族。此型最多見于青年女性及BRA1攜帶者,大部分有TP53突變及 BRCA1突變?；颊叩腅R、PR、Her-2表達(dá)均陰性,即所謂“三陰型乳腺癌”.有作者認(rèn)為基底細(xì)胞樣型乳腺癌和三陰型乳腺癌是完全相同的乳腺癌亞型,其實(shí)二者存在相同之處。從概念上講基底細(xì)胞樣型乳腺癌是依據(jù)基因表達(dá)譜鑒定出來的一種乳腺癌亞型,三陰型乳腺癌則是用免疫組化染色方法鑒別出來的是不同范疇的兩種腫瘤[11]。二者臨床預(yù)后較差,對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感。[ER(-),HER-2(-)],同時(shí)基底上皮分子標(biāo)志物,如CK5/6、CK14、CK117及EGFR陰性表達(dá)。

Normal-like型:高表達(dá)脂肪組織及非上皮細(xì)胞的基因,并強(qiáng)表達(dá)基底上皮基因,低表達(dá)腔上皮基因,包括PIK3R1、AKR1C1、FABP4、PPA R、FACL2 等。此型對(duì)化療最不敏感,但預(yù)后較好。

2.2 與臨床病理學(xué)、預(yù)后、治療的關(guān)系 乳腺癌的分子分型為乳腺癌患者臨床特點(diǎn)、預(yù)后及治療等提供了依據(jù),也是目前臨床研究的方向與重點(diǎn)。

2.2.1 同臨床病理學(xué)特點(diǎn)關(guān)系

盡管乳腺癌的分子分型是基于歐美乳腺癌人群展開的,但KunYu等人通過基因研究發(fā)現(xiàn),分子亞型的相似性存在于亞洲人群和高加索人群,證實(shí)了這樣的分型方法同樣適用于中國人[12],目前關(guān)于中國乳腺癌患者分子分型的研究較少,袁中玉等[13]在1 280例乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)basal-like型、Her-2型和 luminal型乳腺癌分別占20.9%、23.2%和 55.9%。Basal-like型乳腺癌年輕患者所占比例較大,＜35歲者占13.4%;有乳腺癌家族史者所占比例較高,為7.1%。HER-2型乳腺癌確診時(shí)腫塊較大者所占比例較多,＞5 cm者占15.5%;淋巴結(jié)陽性者較多,占54.2%;病理分期較晚,Ⅲ期者達(dá)34.3%。luminal型乳腺癌患者年齡偏大,≥35歲者占91.7%;確診時(shí)病理分期較早,I期者占20.4%。陳莉穎等亦發(fā)現(xiàn)luminal A型所占比例最高;Her-2過表達(dá)型在50歲-59歲年齡段發(fā)病較多見;浸潤性導(dǎo)管癌是最常見的病理組織類型;Her-2過表達(dá)型和luminal B型多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況更常見:Her-2過表達(dá)型和 basal-1ike型腫瘤較 luminal A型更大[14]。亦有研究發(fā)現(xiàn)年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況和臨床分期等臨床病理學(xué)指標(biāo)在乳腺癌各分子亞型間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。我們認(rèn)為這種差異可能與研究對(duì)象、檢測的技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)、研究環(huán)境等因素有關(guān)。

2.2.2 同預(yù)后關(guān)系

Ihemelandu等[16]報(bào)道372例乳腺癌病例中位隨訪36個(gè)月的結(jié)果顯示,各分子亞型的局部復(fù)發(fā)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于luminal A型、Her-2過表達(dá)型和luminal B型,且basal-like型是預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。basal-like型、Her-2過表達(dá)型、luminal A型和 luminal B型的平均生存期分別為 63.3、64.4、73.4和 77.6個(gè)月,各亞型中basal-like型和Her-2過表達(dá)型預(yù)后最差,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義。Haffty等[17]回顧分析482例行保乳手術(shù)患者,中位隨訪7.9年,結(jié)果顯示basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯高于其他亞型,也是預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素,而局部復(fù)發(fā)和其他亞型相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。袁中玉等[13]中位隨訪1280例乳腺癌患者46個(gè)月時(shí),發(fā)現(xiàn) Basal-like型、Her-2型和luminal型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為25.0%、27.9%和11.7%,basal-like型和Her-2型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著高于luminal型患者,basal-like型與Her-2型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但basal-like型乳腺癌患者肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率(13.4%)較高。同時(shí)作者還發(fā)現(xiàn)basal-like型、Her-2型和luminal型乳腺癌患者的5年無病生存率分別為72.2%、68.2%和86.2%,5年總生存率分別為88.6%、83.8%和95.8%。連臻強(qiáng)[15]中位隨訪482例乳腺癌患者62個(gè)月的結(jié)果顯示,Her-2過表達(dá)型和basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均高于luminal A型,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而各分子亞型的局部復(fù)發(fā)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;運(yùn)用Kaplan-Meier法分析乳腺癌各分子亞型的無病生存(disease-free survival,DFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存(distant disease-free survival,DDFS)和總生存(overall survival,OS)曲線。結(jié)果顯示,luminal A型的DFS和DDFS均明顯優(yōu)于Her-2過表達(dá)型、basal-like型和luminal B型,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而HER-2過表達(dá)型和basal-like型的OS明顯低于luminal A型,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

眾多研究均認(rèn)為basal-like亞型是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素,無論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否,患者無病生存間期及總生存期均明顯縮短,成為除腫瘤大小外最重要的患者預(yù)后預(yù)測因子。

2.2.3 治療

luminal型屬于內(nèi)分泌治療敏感性腫瘤,雖然有部分臨床資料證實(shí)luminal B型由于存在Her-2陽性,較luminal A型對(duì)三苯氧胺的反應(yīng)性明顯下降,但改用阿那曲唑可以提高內(nèi)分泌治療的療效。

Her-2型患者,Her-2表達(dá)情況可以預(yù)測對(duì)化療的療效,高表達(dá)預(yù)示著對(duì)化療尤其是環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF)方案的抵抗,而對(duì)蒽環(huán)類為基礎(chǔ)藥物的化療方案敏感,且呈量效關(guān)系,DiGiovanna等[18]研究發(fā)現(xiàn)Her-2陽性腫瘤細(xì)胞對(duì)高劑量的6周期環(huán)磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶(CAF)方案化療更為敏感,作者認(rèn)為高劑量化療可克服Her-2表達(dá)所引起的耐藥,從而極大地提高化療反應(yīng)率。雖然Her-2型對(duì)化療較為敏感,但其預(yù)后較luminal差,而靶向治療藥物赫賽汀的出現(xiàn)極大地改善了Her-2型患者的預(yù)后。

basal-like型乳腺癌的高侵襲生物學(xué)機(jī)制仍不清楚,有報(bào)道[19]用基因芯片技術(shù)對(duì)82例乳腺癌進(jìn)行分子分型預(yù)測新輔助化療療效,結(jié)果表明basal-like亞型和Her2+/ER-亞型對(duì)含紫杉及蒽環(huán)類的新輔助化療方案的pCR率均為45%,明顯高于luminal亞型6%的pCR率。Carey等[20]用免疫組化法將乳腺癌分為四個(gè)亞型來預(yù)測阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的新輔助化療療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)basal-like亞型和Her2+/ER 亞型有更高的臨床有效率和pCR率。周波[21]等用相同方法預(yù)測紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類新輔助化療的療效獲得相似結(jié)果:分子分型中的luminal B亞型、basal-like亞型、Her2+/ER-亞型對(duì)新輔助化療方案敏感性優(yōu)于luminal A亞型。由于basal-like型乳腺癌激素受體和Her-2均為陰性,內(nèi)分泌治療和赫賽汀均對(duì)其無效,尋求治療此型患者的分子靶向藥物成為當(dāng)務(wù)之急,目前有報(bào)道應(yīng)根據(jù)具體基因表達(dá)譜的改變選擇相應(yīng)的靶向藥物如:caveolin-1過表達(dá)對(duì)新型紫杉醇ABI-007有較大的反應(yīng)性和安全性;BRCAl突變?nèi)橄侔┒鄬賐asal-like亞型,而 BRCAl突變的乳腺癌同樣對(duì)新輔助化療更敏感,特別是對(duì)含鉑類化療方案,而對(duì)于紫杉醇類不敏感。2006年美國圣安東尼奧乳腺癌年會(huì)(SABCS)Garber等[22]報(bào)告新輔助化療選擇順鉑(DDP)單藥4個(gè)療程治療28例Ⅱ、Ⅲ期basal-like型乳腺癌,結(jié)果顯示病理完全緩解率達(dá)22%(6/28)。

3 乳腺癌其他分子分型

由于基因表達(dá)譜測定的實(shí)驗(yàn)室和方法不同,在Perou固有分型的的基礎(chǔ)上產(chǎn)生了其他的分型:

3.1 70基因預(yù)后分型 為了尋找一個(gè)能夠準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo),荷蘭癌癥研究所利用DNA微陣列技術(shù),檢測了117例腋窩淋巴結(jié)陰性年輕乳腺癌患者的基因表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)一組基因(包括70個(gè)基因)的表達(dá)譜能夠準(zhǔn)確地判斷預(yù)后,表達(dá)預(yù)后差信號(hào)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)(OR)是表達(dá)預(yù)后好信號(hào)患者的28倍。將此分型與St.Gallen及美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)輔助治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示:該預(yù)后分型可以減少淋巴結(jié)陰性年輕乳腺癌患者接受不必要輔助治療的概率[23]。該分型對(duì)ER陽性和ER陰性、淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌有預(yù)測意義

3.2 21-基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)(RS)分型 可作為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的量化指標(biāo),Paik[24]等根據(jù)這16個(gè)癌癥相關(guān)基因和5個(gè)參考基因的表達(dá)水平計(jì)算出RS,并根據(jù)R S將美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組的B-14研究中的患者分為高、中或低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組。R S＜18為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(51%),RS為18-30為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(22%),而 RS≥31為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(27%)。高、中、低風(fēng)險(xiǎn)組10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別是30.5%、14.3%和6.8%。低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率顯著低于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(P＜0.001)。在預(yù)測預(yù)后方面,RS顯著優(yōu)于年齡和腫瘤大小作為獨(dú)立預(yù)后因素的作用(P＜0.001)。由此可見,RS可作為預(yù)測經(jīng)他莫昔芬治療后的淋巴結(jié)陰性、ER陽性乳腺癌患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的量化指標(biāo)。可用于對(duì)早期ER陽性乳腺癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。增殖或基因組分級(jí)也是ER陽性腫瘤的有效預(yù)測因子。3.3 傷口反應(yīng)分型 對(duì)照核心血清反應(yīng)基因(core serum response,CSR),在乳腺癌基因數(shù)據(jù)庫中檢測CSR表達(dá)譜,將患者分為血清激活基因和血清靜止基因兩組,發(fā)現(xiàn)CSR信號(hào)激活組較靜止組預(yù)后差,多因素分析顯示,該分型是一個(gè)獨(dú)立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后預(yù)測因子[25];

3.4 兩基因表達(dá)分型 Ma[26]等應(yīng)用TAM單藥治療乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)HXOB13和IL17BR兩基因表達(dá)的比值能預(yù)測TAM的療效;Goetz等[27]經(jīng)過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),在淋巴結(jié)陽性的患者中,HXOBl3/ILl7BR比值與預(yù)后無關(guān);而在淋巴結(jié)陰性的患者中,高HXOBl3/ILl7BR比值提示預(yù)后差。

此外還有肺轉(zhuǎn)移相關(guān)基因分型;缺氧反應(yīng)信號(hào)分型;癌基因信號(hào)通路分型;侵襲性基因信號(hào)分型。雖然乳腺癌具有不同的分子分型,但是大多數(shù)分子分型對(duì)預(yù)后具有相似的預(yù)測能力,提示在乳腺癌中可能存在一個(gè)通用的生物學(xué)分型。

4 乳腺癌分子分型存在的問題

乳腺癌的分子分型,對(duì)于指導(dǎo)我們預(yù)測乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方法提供了重要依據(jù),相信在不遠(yuǎn)的將來,將會(huì)成為我們?cè)\治乳腺癌的重要依據(jù)。不過由于目前的分子分型還不完善,分型的方法也不完全一致,有約10%的腫瘤尚不能分型。用基因芯片技術(shù)對(duì)乳腺癌的基因表達(dá)進(jìn)行分子分型,較傳統(tǒng)的分類能更好地反映腫瘤的生物學(xué)行為。但不同的基因芯片平臺(tái)對(duì)腫瘤的分型檢測結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)分歧,且由于其不適用于福爾馬林固定、石蠟包埋的標(biāo)本,且費(fèi)用昂貴、實(shí)際操作困難,只能局限于實(shí)驗(yàn)室,很難廣泛應(yīng)用于臨床,臨床上很多研究是通過免疫組化法替代基因芯片技術(shù)在蛋白質(zhì)水平上對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型進(jìn)行研究[28-30]。但腫瘤組織的異質(zhì)性可能使基因芯片技術(shù)的分子亞型和免疫組化法結(jié)果不完全一致[19,31]。因此用免疫組化法尚不能完全取代基因芯片技術(shù)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型。目前迫切需要找到一個(gè)實(shí)用、通用的、適合中國人群的乳腺癌分子分型,以便更好地指導(dǎo)臨床。

[1]曾益新,邵建永.腫瘤的分子分型與分子靶向治療[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù),2008,3(1):6.

[2]Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,et al.Molecular portraits of human breast tumours[J],Nature,2000,6797(406):747.

[3]Howard EM,Lau S K,Lyles RH,et al.Correlation and expression of p53,HER-2,vascular endothelial growth factor(VEGF),and E-cadherin in a high-risk breast cancer population[J].Int J Clin Oncol,2004,9(3):154.

[4]Goldhirsh A,Wood WC,Gelber RD,et al.Progress and prmise:hightlight of the international expert consensus on the primary therapy of early breast caner 2007[J].Am Oncol,2007,18(7):225.

[5]Sorlie T,Perou CM,TibshiraniR,et al.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(19):10869.

[6]Sorlie T,Tibshirani R,Parker J,et al.Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(14):8418.

[7]Hu Z,Fan C,Oh DS,et al.The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platfor ms[J].BMC Genomics,2006,27(7):96.

[8]Calza S,Hall P,Auer G,et al.Intrinsic molecular signature of breast cancer in a population-based cohort 412 patients[J].Breast Cancer Res,2006,8(4):R34.

[9]Whitfield ML,Sherlock G,Saldanha AJ,et al.Identification of genes periodically expressed in the human cell cycle and their expression in tumors[J].Mol Biol Cell,2002,13(6):1977.

[10]Guimaraes DP,Hainaut P.TP53:A key gene in human cancer[J].Biochimie,2002,84(1):83.

[11]楊光之,皋嵐湘,丁華野.基底細(xì)胞樣乳腺癌與免疫組化三陰型乳腺癌[J].診斷病理學(xué)雜志,2009,16(1)6.

[12]Yu K,Lee CH,Tan PH,et al.Conservation of breast cancer molecular subtypes and transcriptional patterns of tumor progression across distinct ethnic populations[J].Clinical Cancer Research,2004,(16)10:5508.

[13]袁中玉,王樹森,朱美琴,等.不同分子亞型乳腺癌的臨床特征和預(yù)后[J].中華腫瘤雜志,2008,30(6):456.

[14]陳莉穎,陳紅風(fēng),付 娜,等.218例不同分子亞型浸潤性乳腺癌患者的臨床特征[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2007,15(8):1094.

[15]連臻強(qiáng),何潔華,王 曦,等.乳腺癌不同分子亞型的臨床特點(diǎn)和生存分析[J].中華乳腺癌雜志,電子版,2009,3(2):139.

[16]Ihemelandu CU,Naab TJ,Mezghebe HM,et al.Basal cell-like(triplenegative)breast cancer,a predictorof distant metastasis inAfrican American women[J].Am J Surg,2008,195(2):153.

[17]Haffty B G,Yang Q,Reiss M,et al.Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol,2006,36(24):5652.

[18]DiGiovanna MP,Stem DF,Edgerton S,et e1.Influence of activation state of ErbB-2(HER-2)on response to adjuvant cyclophesphamide,doxorubicin,and fluoronracil for stageⅡ,node-positive breast cancer:study 854l from the Cancer and Leukemia Group B[J].J Clin Oncol,2008,26(14):2364.

[19]Rouzier R,Perou CM,Symmans WF,et al.Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy[J].Clin Cancer Res,2005,11(16):5678.

[20]Carey LA,Dees EC,Sawyer L,et al.The triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J].Clin Cancer Res,2007,13(8):2329.

[21]周 波,謝 菲,楊德啟.乳腺癌分子亞型預(yù)測新輔助化療療效的研究[J].中國腫瘤臨床,2009,36(4):199.

[22]Garber J,Richardson A,Harris LN,et al.Neo-adjuvant cisplatin(CDDP)in“triple-negative” breast cancer(BC)[J].Breast Cancer Res Treat,2006,100(1):202.

[23]Van de,Vijver MJ,He YD,et al.A expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer[J].Nature,2002,6871(415):530.

[24]Paik S,Shak S,Tang G,et al.A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated,node-negative breast cancer[J].N Engl J Med,2004,351(27):2817.

[25]Chang HY,Sneddon JB,Alizadeh AA,et al.Gene expression signature of fibroblast serum response predicts human cancer progression:similarities between tmnors and wounds[J].PLoS Biol,2004.2(2):E7.

[26]MaⅪ,Wang Z,Ryan PD,et al.A two-gene expression ratio predicts clillical outcome in breast cancer patienta treated with tamoxifen[J].Cancer Cell,2004.6(5):607.

[27]Goetz MP,Suman VJ,Ingle JN,et al.A two-gene expreeion ratio of homeobox 13 and intedeukin-17B receptor for prediction of recurrence and survival in women receiving adjuvant tamoxifen[J].Clin Cancer Res,2006,12(7):2080.

[28]王 迎,李業(yè)楠,鄒德慧,等.美羅華聯(lián)合化療治療侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床分析[J].中國腫瘤臨床,2008,35(8):421.

[29]Coiffier B,Haioun C,Ketterer N,et al.Rituximab(anti-CD20 monoclonal antibody)for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma:a multicenter phaseⅡstudy[J].Blood,1998,92(6):1927.

[30]Jermann M,Jost LM,Taverna Ch,et al.Rituximab-EPOCH,aneffective salvage therapy for relapsed,refractory or transformedB-cell lymphomas:results of a phaseⅡstudy[J].Ann Oncol,2004,15(3):511.

[31]Conforti R,Boulet T,Tomasic G,et al.Breast cancer molecularsubclassification and estrogen receptor expression to predict efficacyof adjuvant anthracyclines-based chemotherapy:abiomarker study from two randomized trials[J].Ann Oncol,2007,18(9):1477.